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Atacand^® plus

Composition

Principes actifs

Candésartan cilexétil, Hydrochlorothiazide

Excipients

Carboxyméthylcellulose calcique (E466)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Lactose monohydraté (76,3mg en comprimés de 8/12,5 mg, 68,0 mg en comprimés de 16/12,5 mg, 148,5 mg en comprimés de 32/12,5 mg et 136,0 mg en comprimés de 32/25 mg)

Stéarate de magnésium (E572)

Amidon de maïs

Polyethylenglycole (macrogol) 8000 (E1521)

De plus, elle est incluse dans les doses suivants:

16/12,5 mg: Oxyde de fer jaune et rouge (E172)

32/12,5 mg: Oxyde de fer jaune (E172)

32/25 mg: Oxyde de fer jaune et rouge (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé (avec sillon de sécabilité) d’Atacand plus 8/12,5 mg contient 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

1 comprimé (avec sillon de sécabilité) d’Atacand plus 16/12,5 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

1 comprimé (avec sillon de sécabilité) d’Atacand plus 32/12,5 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

1 comprimé (avec sillon de sécabilité) d’Atacand plus 32/25 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Indications/possibilités d’emploi

Atacand plus est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle, lorsqu’une monothérapie ne permet d’obtenir qu’un effet insuffisant.

Posologie/mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 1 comprimé d’Atacand plus 8/12,5 mg ou de 1 comprimé d’Atacand plus 16/12,5 mg une fois par jour. Atacand plus 32/12,5 mg ou 32/25 mg 1 fois par jour peut être utilisé chez les patients n’atteignant pas un contrôle optimal de la tension artérielle aux doses plus faibles. L’effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.

Atacand plus peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Un ajustement progressif de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-89 ml/min/1,73 m²).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale, on préférera les diurétiques de l’anse aux diurétiques thiazidiques.

L’association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un diurétique d’épargne potassique et d’Atacand est déconseillée et ne doit être envisagée qu’après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.

Atacand plus ne doit pas être administré aux patients souffrant de graves troubles de la fonction rénale (c’est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Un ajustement posologique par titration est recommandé chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique légère à modérée. Atacand plus ne devrait pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité d’Atacand plus n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent (0 à 18 ans).

Contre-indications

Atacand plus est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité aux principes actifs ou aux dérivés sulfamidés (l’hydrochlorothiazide est un dérivé sulfamidé) ou à l’un des excipients, ainsi que pendant la grossesse et l’allaitement.

L’usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d’œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou par un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.

Atacand plus ne doit pas non plus être pris en cas de troubles sévères de la fonction rénale (c’est-à-dire clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle), de troubles graves de la fonction hépatique, de cholestase et de goutte. Atacand plus ne doit pas non plus être pris en cas d’hypokaliémie résistante au traitement, d’hyponatrémie, d’hypercalcémie et d’anurie.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (p. ex. Atacand Plus) et de médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).

Si le traitement par un double blocage s’avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Patients ayant des sténoses des artères rénales

D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les inhibiteurs de l’ECA, peuvent augmenter l’urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut se produire chez les patients présentant une hypovolémie intravasculaire et/ou des pertes sodiques, comme cela arrive avec d’autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces troubles doivent donc être corrigés avant le début du traitement par Atacand plus.

Anesthésie et interventions chirurgicales

Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l’hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l’administration intraveineuse de liquide et/ou d’un vasopresseur.

Insuffisance rénale

Chez certains patients prédisposés, traités par Atacand plus ou d’autres substances inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des altérations de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).

Il est recommandé de surveiller périodiquement la kaliémie, la créatininémie et l’urémie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale traités par Atacand plus. Les diurétiques de l’anse sont à préférer aux diurétiques thiazidiques chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave.

Transplantation rénale

Les expériences cliniques disponibles sur l’utilisation d’Atacand plus chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.

Sténose des valvules aortique et mitrale ou cardiopathie hypertrophique obstructive

Comme pour l’utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Troubles de l’équilibre électrolytique

Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les thiazides, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent influencer l’équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlorémique).

Sur la base des expériences acquises avec d’autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’aliskirène, de diurétiques d’épargne potassique, de médicaments contenant du potassium (en complément ou substitution des sels de potassium) ainsi que d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux sérique de potassium (p. ex. l’héparine, cotrimoxazole) peut augmenter les taux sériques de potassium.

L’hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante; il peut ainsi causer une hypokaliémie. Cet effet de l’hydrochlorothiazide semble avoir une moindre importance en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d’hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d’électrolytes et les patients prenant concomitamment des corticostéroïdes ou de l’hormone corticotrope (ACTH).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la dose des médicaments antidiabétiques, y compris de l’insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un thiazide. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec les doses d’hydrochlorothiazide contenues dans Atacand plus, seuls des effets minimes de ce type ont toutefois été observés.

Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d’hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénalienne, les traitements par thiazides doivent être suspendus.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l’urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.

Œdème angioneurotique

Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Atacand plus et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d’œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d’œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Atacand plus (voir «Contre-indications»).

Cancers de la peau non-mélanome

Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) sous forme de carcinome basocellulaire et de carcinome spinocellulaire (CBC et CSC) a été observé lors de l’exposition à des doses cumulatives croissantes d’hydrochlorothiazide (HCTZ). L’effet de photosensibilisation de l’HCTZ pourrait participer au développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et de la nécessité de vérifier régulièrement l’état de leur peau afin de détecter toute nouvelle lésion et de signaler toute lésion cutanée suspecte. Afin de réduire le risque de cancer de la peau, des mesures préventives seront conseillées aux patients, par exemple limiter l’exposition au soleil et aux rayons UV et appliquer une protection adéquate en cas d’exposition solaire. Les lésions cutanées suspectes doivent être immédiatement examinées, éventuellement à l’aide d’une analyse histologique de biopsies. L’utilisation d’HCTZ doit éventuellement être reconsidérée chez les patients avec antécédent de CPNM (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Épanchement choroïdien (choroidal effusion), myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Les médicaments contenant de l’hydrochlorothiazide peuvent déclencher une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien accompagné d’une perte du champ visuel, d’une myopie transitoire et d’un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une diminution de l’acuité visuelle survenant de manière aiguë ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de l’acuité visuelle. Le traitement de premier recours consiste en l’arrêt immédiat du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines peuvent constituer un facteur de risque de développement d’un glaucome à angle fermé.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Atacand plus doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Divers

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex. patients atteints d’une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d’affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on peut observer des manifestations telles qu’hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou, rarement, insuffisance rénale aiguë lors d’un traitement concomitant par d’autres médicaments actifs sur ce système.

Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique ou d’affections artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie comme l’asthme bronchique; elles sont cependant plus vraisemblables chez les patients avec de tels antécédents.

Il existe des rapports d’exacerbation ou d’activation d'un lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements par diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose en tant qu’excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Candésartan cilexétil

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n’inhibe pas les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.

Au vu des données recueillies in vitro, on peut escompter qu’in vivo il n’y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes suivantes du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l’hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p. ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l’énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification clinique n’a été constatée dans ces études.

Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l’acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l’interaction avec le candésartan cilexétil n’a pas fait l’objet d’études, il est recommandé d’être prudent lors d’une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable du moins au début du traitement, lors d’un arrêt du traitement et lors de changements de la dose.

Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des thiazides. La toxicité du lithium peut être plus importante après l’utilisation d’Atacand Plus, parce que les thiazides réduisent la clairance rénale de lithium. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant.

Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris Atacand, et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS non sélectifs. L’association d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu’à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L’association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Voir «Mises en garde et précautions».

La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l’alimentation.

L’effet hypotenseur d’Atacand plus peut être renforcé par la prise concomitante d’autres antihypertenseurs.

Hydrochlorothiazide

Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu’elles sont administrées concomitamment:

Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l’hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (substances orales et insuline): un ajustement posologique de la médication antidiabétique peut s’avérer nécessaire.

Autres antihypertenseurs: effet additif.

Glycosides digitaliques: une hypokaliémie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsqu’Atacand plus est administré concomitamment avec ce type de substances.

Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d’ions: l’absorption de l’hydrochlorothiazide diminue en cas d’utilisation de résines échangeuses d’ions. Des doses uniques de colestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent respectivement son absorption gastro-intestinale jusqu’à 85 et 43%.

Corticostéroïdes, ACTH: renforcement de carences électrolytiques, en particulier hypokaliémie.

L’hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l’administration concomitante de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (p. ex. diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l’acide salicylique).

Catécholamines (p. ex. adrénaline): une réduction de l’effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l’utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (p. ex. tubocurarine): un renforcement de l’effet des myorelaxants est possible.

Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’IECA ou d’hydrochlorothiazide. Bien que l’on n’ait pas observé de tels effets sous Atacand plus, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement concomitant par ces substances.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: chez certains patients, l’administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l’effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients prédisposés, on a observé dans quelques cas isolés une détérioration de la fonction rénale.

Allopurinol: élévation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Antinéoplasiques (p. ex. méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l’élimination rénale des antinéoplasiques.

Amantadine: augmentation du risque d’effets indésirables de l’amantadine.

Anticholinergiques (p. ex. atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Vitamine D: renforcement de l’augmentation de la calcémie.

Ciclosporine: augmentation du risque d’hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Sels de calcium: les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.

Diazoxide: renforcement de l’effet hyperglycémiant du diazoxide.

Interactions avec des médicaments/analyses de laboratoire

En raison de leur effet sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influencer les méthodes d’analyse de la fonction parathyroïdienne.

Il n’existe aucune interaction cliniquement significative entre l’hydrochlorothiazide et la prise concomitante de nourriture.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

L’utilisation d’Atacand plus est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Atacand plus doivent en être instruites avant d’envisager une grossesse, afin qu’elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Atacand plus et éventuellement initier un traitement alternatif.

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

L’expérience disponible sur l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et plus particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, est limitée. On ne dispose pas non plus de données suffisantes à partir d’expérimentations animales. L’hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire. En raison du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, il est possible qu’une utilisation pendant la grossesse affecte la circulation fœto-placentaire, ce qui peut entraîner notamment un ictère, des déséquilibres électrolytiques et une thrombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né.

Allaitement

On ignore si le candésartan passe dans le lait maternel humain. Chez la rate, le candésartan a été retrouvé dans le lait. L’hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Atacand plus est contre-indiqué pendant la période d’allaitement. Pour exclure le risque d’effets indésirables potentiels chez le nourrisson, il est recommandé de le sevrer si le traitement de la mère par Atacand plus est indispensable (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Les patients doivent être avertis que durant un traitement, des vertiges ou une fatigue peuvent fréquemment apparaître. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Des études cliniques contrôlées ont montré que l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu'à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu’à 25 mg) possède un profil d’effets secondaires comparable au placebo. La survenue d’effets indésirables n’a pas de rapport avec l’âge ou le sexe. La fréquence d’arrêts du traitement en raison d’effets indésirables a été presque identique avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).

Lors d’une analyse récapitulative des données d’études cliniques, les effets indésirables fréquents (≥1/100 à <1/10) suivants ont été observés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide avec une incidence supérieure de 1% au moins par rapport à celle sous placebo.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10‘000, <1/1000), très rares (<1/10‘000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges

Effets indésirables du candésartan cilexétil

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections du système nerveux

Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées

Très rares: vertiges

Affections vasculaires

Très rares: hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: toux

Affections gastro-intestinales

Très rares: nausées

Affections hépatobiliaires

Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques, hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales

Très rares: arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»)

Investigations

Très rares: élévation des taux de créatinine, d’urée et de potassium

Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.

Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie d'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus élevées):

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence indéterminée: cancer de la peau non-mélanome [CPNM] (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC])

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie (parfois avec purpura), dépression médullaire, anémie aplasique et anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypercalcémie)

Rares: détérioration d’un état métabolique diabétique

Cas isolés: alcalose hypochlorémique

Affections psychiatriques

Rares: troubles du sommeil, dépression, agitation

Affections du système nerveux

Fréquents: obnubilation, vertiges

Rares: paresthésies

Affections oculaires

Rares: troubles visuels

Très rares: myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé

Fréquence indéterminée: épanchement choroïdien (choroidal effusion)

Affections cardiaques

Occasionnels: hypotension orthostatique, qui peut être renforcée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs

Rares: troubles du rythme cardiaque, angéite nécrosante (vasculite)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: troubles respiratoires, y compris pneumonie et œdème pulmonaire

Très rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: anorexie, perte d’appétit, troubles gastro-intestinaux (y compris légères nausées, vomissements, troubles abdominaux), diarrhée, constipation

Rares: pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rares: ictère (ictère intra-hépatique cholestatique)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash, urticaire, photosensibilisation

Rares: nécrolyse épidermique toxique, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rares: spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: glycosurie

Rares: dysfonction rénale, néphrite interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: faiblesse

Rares: fièvre, céphalées

Investigations

Fréquents: augmentation du cholestérol et des triglycérides

Rares: augmentation du BUN et de la créatinine sérique

Examens de laboratoire

Des augmentations des taux de créatinine, d’urée, de potassium, d’acide urique, de glucose et d’ALAT (GPT) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d’hémoglobine et une augmentation du taux d’ASAT (GOT).

Description de certains effets indésirables

Cancers de la peau non-mélanome (CBC et CSC): Sur la base des données disponibles issues d’études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d’un CPNM (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les considérations pharmacologiques laissent présager qu’un surdosage de candésartan cilexétil devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu'à 672 mg ont parfaitement récupéré.

La principale manifestation d’un surdosage d’hydrochlorothiazide consiste en une perte hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes tels que vertiges, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.

Traitement

En présence d’une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p. ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas. Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09DA06

Mécanisme d’action/Pharmacodynamique

L’angiotensine II est l’hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l’hypertension et d’autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l’angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d’aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l’intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT₁).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Il est rapidement transformé par hydrolyse de l’ester en candésartan, le principe actif, pendant l’absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT₁, qui ne possède pas d’activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s’en dissocie que lentement.

L’effet antagoniste sur les récepteurs de l’angiotensine II (AT₁) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II. La concentration plasmatique d’aldostérone diminue.

Le candésartan n’inhibe pas l’ECA ni d’autres systèmes enzymatiques associés à l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. Comme il n’y a pas d’effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d’autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l’ECA montrent qu’on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.

Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.

L’hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s’élève. L’hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l’éjection cardiaque et la tension artérielle.

La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la tension artérielle au cours d’un traitement au long cours.

Cancers de la peau non-mélanome (CPNM): sur la base des données disponibles issues d’études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d’un CPNM. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de CBC et 8'629 cas de CSC ainsi que 1'430'883 ou 172'462 contrôles correspondants. Une exposition élevée à l’HCTZ (dose cumulée ≥ 50'000 mg) était associée à des quotients de probabilité (OR) ajustés de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CSC. Une relation dose cumulée-effet manifeste a été observée tant pour le CBC que pour le CSC. Une autre étude a indiqué une relation possible entre l’exposition à l’HCTZ et le cancer des lèvres (CSC): 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63'067 contrôles correspondants à l’aide d’une stratégie «Risk set sampling». Une relation dose cumulée-effet a été observée avec une élévation des OR ajustés de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) en cas de dose cumulée élevée (≥ 25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥ 100'000 mg) (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les deux principes actifs, le candésartan et l’hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.

En cas d’hypertension, Atacand plus exerce de façon dose-dépendante une baisse efficace et durable de la tension artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’élément en faveur d’une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d’un effet de rebond à l’arrêt du traitement.

Après administration d’une dose unique d’Atacand plus, l’effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Atacand plus provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d’une seule administration journalière.

Atacand plus à la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.

Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Atacand plus a montré une plus faible incidence d’effets secondaires. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements associant les inhibiteurs de l’ECA et hydrochlorothiazide.

Efficacité clinique

L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d’un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d’hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).

Le tableau ci-dessous résume les résultats de l’étude pour le critère d’efficacité primaire (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l’étude.

*Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d’hydrochlorothiazide 1x/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥ 160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥ 90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l’étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo une fois par jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.

Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1524 patients respectivement, l’association de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des principes actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mm Hg a été atteinte avec la dose de 32 mg/25 mg.

Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l’ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis des baisses supplémentaires de la tension artérielle. L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg respectivement.

Pharmacocinétique

L’administration concomitante de candésartan-cilexétil et d’hydrochlorothiazide n’a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux principes actifs.

Absorption

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité moyenne absolue du candésartan est d’environ 40% après une prise orale de candésartan cilexétil en solution. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan cilexétil en comprimé est d’environ 34%, avec une très faible variabilité. Le pic moyen de concentration sérique (C_max) est atteint 3 à 4 heures après la prise des comprimés. Dans l’intervalle thérapeutique, la concentration sérique de candésartan augmente de façon linéaire avec l’augmentation de la posologie. On n’a observé aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique du candésartan. L’alimentation n'influence pas significativement l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique du candésartan en fonction du temps.

Le candésartan se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d’environ 70%.

L’absorption concomitante de nourriture peut aussi bien augmenter que diminuer le taux d’absorption de l’hydrochlorothiazide (d’env. 15%).

La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d’importants œdèmes.

La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de près de 60%. Le volume de distribution atteint environ 0,8 l/kg.

Distribution

Voir aussi sous «Absorption».

Métabolisme

Candésartan cilexétil

Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire; il n’est éliminé qu’en faible proportion par métabolisation hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d’environ 9 heures. Il n’y a pas d’accumulation après administration répétée.

La demi-vie du candésartan (env. 9 heures) n’est pas modifiée par l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide. Il n’y a pas d’accumulation de candésartan après administration répétée de la préparation associée comparativement à une monothérapie. La clairance plasmatique totale du candésartan est d’env. 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'env. 0,19 ml/min/kg. L’élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, on retrouve environ 26% de la dose dans l’urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisée; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint env. 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.

La demi-vie de l’hydrochlorothiazide (env. 8 heures) ne subit aucune modification lorsqu’il est administré concomitamment au candésartan cilexétil. Comparativement à une monothérapie, il n’y a pas d’accumulation d’hydrochlorothiazide après administration répétée de la préparation associée.

Élimination

Voir aussi sous «Métabolisme».

Cinétique pour certains groupes de patients

Candésartan cilexétil

Patients âgés

Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la C_max présente une élévation de 50% et l’ASC une élévation de 80% par rapport à celles de patients jeunes. L’effet sur la tension artérielle et la survenue d’effets indésirables après administration d’Atacand plus est comparable chez les patients âgés et jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la C_max de candésartan de 50% et de l’ASC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n’a toutefois pas augmenté.

Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la C_max de 50% et de l’ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.

La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée.

Troubles de la fonction hépatique

Chez des patients présentant une perturbation légère à modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 6-9), on a observé en moyenne une augmentation de 64% de la C_max et une augmentation de 78% de l’ASC.

L’expérience acquise en matière d’utilisation d’Atacand plus chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l’hydrochlorothiazide augmente chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Données précliniques

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n’a été mise en évidence avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlorothazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules.

Toxicité

Dans des études de sécurité d’emploi précliniques, le candésartan administré à hautes doses à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l’urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l’action hypotensive qui entraîne une modification de l’irrigation sanguine rénale. L’adjonction de l’hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l’effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Toxicité sur la reproduction

Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l’intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n’ont pas été influencés de manière significative par l’adjonction d’hydrochlorothiazide (voir «Grossesse, Allaitement»).

Potentiel mutagène et cancérogène

À des concentrations/doses très élevées, le candésartan et l’hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l’hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d’activité mutagène ou clastogène dans les conditions cliniques.

Rien n’indique qu’un des deux principes actifs possède un potentiel cancérogène.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54875 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés (avec sillon de sécabilité) 8/12,5 mg: 28, 30 et 98 [B]

Comprimés (avec sillon de sécabilité) 16/12,5 mg: 28, 30 et 98 [B]

Comprimés (avec sillon de sécabilité) 32/12,5 mg: 28 et 98 [B]

Comprimés (avec sillon de sécabilité) 32/25 mg: 28 et 98 [B]

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Octobre 2023