Aromasin®
Pfizer AG
Composition
Principes actifs
Exemestanum (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione).
Excipients
Mannitolum, hypromellosum, polysorbatum 80, crospovidonum, silica colloidalis hydrica, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, saccharum 30.19 mg, simeticonum, macrogolum 6000, magnesii subcarbonas levis, titanii dioxidum, polyalcohol vinylicus, cetaceum syntheticum, talcum, cera carnauba, methylis parahydroxybenzoas (E 218) 0.003 mg, lacca, ferrum oxydatum (nigrum, rubrum, flavum).
Teneur en sodium: 0.1 mg par comprimé enrobé.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimé enrobé.
Comprimé enrobé à 25 mg: 1 comprimé enrobé contient 25 mg d'exémestane. Comprimé enrobé rond, biconvexe et de couleur blanche, avec l'inscription «7663» sur un côté.
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement adjuvant des femmes ménopausées avec cancer du sein invasif au stade précoce, qui présentent des récepteurs positifs aux estrogènes ou à la progestérone ou dont l'état des récepteurs est inconnu, après au minimum 2 ans de traitement initial adjuvant par le tamoxifène.
Traitement du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par des antiestrogènes.
Aromasin est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le cancer du sein avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
La posologie recommandée d'Aromasin est de 1 comprimé enrobé à 25 mg 1 fois par jour.
Durée du traitement
Le traitement par Aromasin sera poursuivi chez les patientes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce jusqu'à la fin d'un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu'à la réapparition d'une tumeur.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le traitement par Aromasin sera poursuivi jusqu'à la progression manifeste de la tumeur.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLCR] 10-30 ml/min, voir aussi «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal (CLCR <10 ml/min).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la patiente âgée.
Enfants et adolescents
L'exémestane n'est pas destiné à une utilisation en pédiatrie.
Mode d'administration
Les comprimés enrobés se prennent après un repas, chaque jour plus ou moins à la même heure.
Contre-indications
Aromasin est contre-indiqué chez
·la femme présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients;
·la femme présentant un équilibre hormonal de préménopause;
·la femme enceinte ou qui allaite.
Mises en garde et précautions
Avant le début du traitement, les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol doivent être déterminés chez les patientes dont le statut ménopausique semble douteux, afin de confirmer la ménopause.
L'exémestane ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant des estrogènes, car ceux-ci annuleraient l'effet pharmacologique de l'exémestane.
On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal (CLCR <10 ml/min).
L'exémestane provoque une baisse marquée des estrogènes. Une diminution de la densité osseuse peut donc être attendue. Chez les femmes atteintes d'ostéoporose ou chez celles à risque d'ostéoporose, la densité osseuse (DMO, densité minérale osseuse) sera mesurée par densitométrie osseuse au début d'un traitement adjuvant par exémestane ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, une prévention ou un traitement de l'ostéoporose seront initiés et surveillés attentivement.
La DMO doit être déterminée avant de substituer un inhibiteur de l'aromatase à un traitement par le tamoxifène. Si la DMO est normale, il est recommandé d'effectuer une prophylaxie de l'ostéoporose par un apport alimentaire de calcium et de vitamine D ou par des produits de substitution. Chez les patients atteints d'ostéopénie, la DMO doit en outre être contrôlée à des intervalles de 1 à 2 ans; chez les patients atteints d'ostéoporose, il faut instaurer un traitement additionnel par des biphosphonates.
Une détermination routinière du taux de 25-hydroxyvitamine D devrait être envisagée avant le début d'un traitement par un inhibiteur de l'aromatase, car les carences sévères sont très répandues chez les femmes présentant un cancer du sein au stade précoce (EBC, early breast cancer). Les femmes présentant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.
Un taux plus élevé d'infarctus du myocarde a été observé sous exémestane par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce. À l'heure actuelle, on ne peut pas exclure qu'il s'agisse d'un résultat dû au hasard.
Les comprimés enrobés d'Aromasin contiennent du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Les comprimés enrobés d'Aromasin contiennent du p-hydroxybenzoate de méthyle (E 218). Cette substance peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé enrobé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Des études in vitro ont montré que l'exémestane est métabolisé par le CYP3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome. Dans une étude d'interaction avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Aromasin n'a été observé. Dans une étude d'interaction avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), une diminution significative de l'AUC et de la Cmax de l'exémestane a été observée, sans influence sur l'effet de l'exémestane (baisse du taux d'estrogènes). C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Les préparations contenant des estrogènes peuvent annuler l'effet pharmacologique d'Aromasin.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique sur l'utilisation d'Aromasin pendant la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont démontré des effets nuisibles sur le fœtus (voir «Données précliniques»). Aromasin est destiné uniquement au traitement de la femme ménopausée. C'est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
Allaitement
On ignore si l'exémestane passe dans le lait maternel. Aromasin ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Un endormissement, une somnolence, une asthénie et des vertiges ont été rapportés en relation avec l'utilisation d'Aromasin. Les patientes doivent être averties que leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire un véhicule peuvent être altérées.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes présentant un cancer du sein au stade précoce étaient des bouffées de chaleur (21.8%), des douleurs articulaires (17.6%) et une fatigue (16.3%). Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: une élévation des valeurs hépatiques (0.7-34.6%), des bouffées de chaleur (15.8-31.1%), des nausées (14.2-26.2%) et de la fatigue (9.5-24.4%). Dans les études, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables était de 7.4% chez les patientes avec un cancer du sein au stade précoce et de 2.8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
La plupart des effets indésirables sont imputables à la privation en estrogènes (par ex. bouffées de chaleur).
Les effets indésirables sont indiqués par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Leucopénie.
Fréquents: Thrombopénie.
Fréquence inconnue: numération des lymphocytes diminuée.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: appétit augmenté, appétit diminué, hypercholestérolémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: dépressions (6.2-13.3%), insomnie (10.5-12.9%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (9.5-13.6%), sensation vertigineuse (8.4-11.5%).
Fréquents: syndrome du canal carpien, paresthésie.
Occasionnels: neuropathie périphérique.
Rares: somnolence.
Affections cardiaques
Occasionnels: infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur (15.8-31.1%).
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée (8.9-26.2%), douleurs abdominales (6.2-10.3%).
Fréquents: vomissement, constipation, diarrhée, dyspepsie.
Occasionnels: ulcères à l'estomac.
Affections hépatobiliaires
Rares: hépatite, y compris hépatite cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: sudation accrue (7.8-12%).
Fréquents: rash cutané, alopécie, urticaire*, prurit*.
Rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée*.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris arthralgie (4.8-17.6%) et, moins fréquemment, dorsalgies (4.6-10.5%), courbatures, ostéoarthrite, arthrite, myalgies et raideur articulaire).
Fréquents: fracture osseuse, ostéoporose.
Occasionnels: doigt à ressort*.
Rares: ténosynovite sténosante*.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: saignement vaginal.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (9.5-24.4%), douleurs (1.3-16.4%).
Fréquents: œdèmes périphériques, asthénie.
Investigations
Très fréquents: augmentation des transaminases (1.1-32.3%), hyperbilirubinémie (1.7-12.8%), phosphatase alcaline sanguine augmentée (0.7-34.6%).
*Effets indésirables observés après la mise sur le marché
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes présentant un cancer du sein avancé sous Aromasin, surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n'était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n'a été observée. Cet effet n'a pas été observé chez les patientes présentant un cancer du sein au stade précoce.
Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques était de 4.5% dans le bras exémestane et de 4.2% dans le bras tamoxifène. Aucune différence significative n'a été observée pour chacun des événements cardiovasculaires, y compris l'hypertension (9.9% contre 8.4%), l'infarctus du myocarde (0.6% contre 0.2%) et l'insuffisance cardiaque (1.1% contre 0.7%).
Dans l'étude IES, l'hypercholestérolémie était plus fréquente sous exémestane que sous tamoxifène (3.7% contre 2.1%).
Par rapport au tamoxifène, les ulcères à l'estomac étaient plus fréquents dans le bras de traitement par l'exémestane (0.7% contre <0.1%) dans l'étude IES. La grande majorité des patientes présentant des ulcères à l'estomac sous exémestane recevaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens en traitement associé et/ou avaient des antécédents d'ulcères.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
On ne dispose d'aucune expérience relative aux surdosages. Dans le cas d'un surdosage, la patiente devra faire l'objet d'un contrôle étroit, et, le cas échéant, bénéficier d'un traitement symptomatique. Dans le cadre d'études cliniques, des doses uniques, pouvant aller jusqu'à 1'200 mg, correspondant à la prise simultanée de 48 comprimés, ont été administrées, sans qu'une toxicité importante ait été observée.
Propriétés/Effets
Code ATC
L02BG06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione), le principe actif d'Aromasin, est un inactivateur stéroïdien irréversible de l'aromatase et ressemble par sa structure au substrat naturel, l'androstènedione.
La privation en estrogènes représente un traitement hautement efficace et sélectif chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant. Chez les femmes ménopausées, la synthèse primaire des estrogènes a lieu dans les tissus périphériques. Les androgènes y sont transformés en estrogènes par l'enzyme aromatase.
L'action d'Aromasin repose sur une liaison irréversible au centre actif de l'aromatase, ce qui conduit à l'inactivation de l'aromatase. La preuve a été faite que les concentrations sériques d'estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative dès 5 mg d'Aromasin, jusqu'à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L'administration quotidienne de 25 mg a réduit l'activité totale de l'aromatase d'environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein.
Aromasin n'exerce aucun effet progestatif ou estrogénique. Une légère activité androgénique vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg). Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n'a été observée. Il n'est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes.
Une légère augmentation indépendante de la dose des taux sériques de LH et de FSH est vraisemblablement le résultat d'un rétrocontrôle par l'hypophyse, qui, chez les femmes ménopausées, est stimulée par la baisse des taux estrogéniques et sécrète des gonadotrophines.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce
Une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle (Intergroup Exemestane Study [IES]) a inclus 4'724 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2 à 3 ans par tamoxifène. Elles ont été traitées par Aromasin (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2 à 3 ans jusqu'à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie (disease free survival, DFS), caractérisée par un rapport des risques (hazard ratio) de 0.76 (IC à 95% 0.67-0.88); p=0.00015. En termes de survie globale (overall survival, OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès (hazard ratio 0.85 (IC à 95% 0.71-1.02); p=0.07). Après 87 mois, le hazard ratio était de 0.84 pour la DFS (IC à 95% 0.75-0.94); p=0.002 et, en termes d'OS, 373 décès contre 420 ont été observés (hazard ratio 0.89 (IC à 95% 0.77-1.02); p=0.08972). Après 119 mois, le hazard ratio pour la DFS était de 0.86 (IC à 95% 0.77-0.95); p=0.00393 et, en termes d'OS, 467 décès contre 510 ont été observés (hazard ratio 0.91 (IC à 95% 0.81-1.04); p=0.15737).
Les résultats d'une sous-étude portant sur les os ont montré une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par Aromasin. Dans l'étude principale, dont la durée médiane de suivi était de 119 mois pour l'ensemble des participants (0 à 163.94) et la durée médiane du traitement par l'exémestane était de 30 mois (0 à 40.41), une incidence des fractures osseuses a été rapportée chez 169 patients (7.3%) du groupe exémestane contre 122 patients (5.2%) du groupe tamoxifène (p=0.004).
Traitement du cancer du sein avancé
Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane) présentant une progression d'un cancer du sein métastasé après un traitement préliminaire par le tamoxifène (à titre d'adjuvant ou à un stade avancé de la maladie), l'exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l'acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l'exémestane était de 15.0% contre 12.4% pour l'acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p=0.039), du temps jusqu'à la progression (TTP = time to progression, 20.3 contre 16.6 semaines, p=0.037) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF = time to failure, 16.3 contre 15.7 semaines, p=0.042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, l'absorption de l'exémestane est rapide et s'élève à au moins 42%. Il existe un effet de premier passage. Lors d'une dose unique postprandiale de 25 mg, les pics plasmatiques moyens de 18 ng/ml sont atteints dans les 2 heures après l'administration. En cas de prise simultanée d'un repas riche en lipides, l'absorption s'intensifie et les concentrations plasmatiques peuvent augmenter de 40%.
Distribution
L'exémestane possède un grand volume de distribution et est largement distribué dans les tissus périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 90% environ (liaison hydrophobe) et la fraction liée ne dépend pas de la concentration totale. La distribution d'exémestane et de ses métabolites dans les cellules sanguines est négligeable.
Métabolisme
La clairance hépatique de l'exémestane est élevée. La biotransformation a lieu par oxydation du groupe méthylène en position 6 de la structure de base des stéroïdes par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction du groupe 17-céto par les aldocétoréductases.
Par la suite, de nombreux métabolites secondaires se forment, chacun d'eux constituant une petite partie de la dose totale. L'activité des métabolites sur l'inhibition de l'activité de l'aromatase est soit nulle, soit plus faible que celle de la substance mère.
Élimination
Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d'exémestane chutent de façon pluri-exponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d'environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42.1%) et l'urine (42.2%). Après administration orale d'une dose unique d'exémestane radiomarqué, il est apparu que l'élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète au bout d'une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose. Après une prise quotidienne répétée de 25 mg, les concentrations plasmatiques de médicament sous forme inchangée étaient légèrement inférieures à celles suivant une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d'Aromasin, l'exposition systémique chez les patientes présentant une insuffisance hépatique était 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s'attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l'insuffisance rénale.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l'exposition systémique à l'exémestane après une dose unique d'Aromasin était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l'être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu'à 8 fois la dose recommandée.
Patients âgés
Aucune relation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des patientes n'a été observée.
Données précliniques
Génotoxicité
L'exémestane n'était pas génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. L'effet clastogène de l'exémestane sur les lymphocytes in vitro n'a pas été observé dans deux études in vivo.
Carcinogénicité
Aucune tumeur en relation avec le traitement n'a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez le rat femelle. L'étude a été interrompue chez le rat mâle à la semaine 92 à la suite de décès précoces liés à une néphropathie chronique. Une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez la souris des deux sexes à des doses moyennes et élevées (150 et 450 mg/kg/jour). Cette observation pourrait être en relation avec une induction des enzymes hépatiques microsomiales. Cet effet a été observé uniquement chez la souris et non dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires du rein a été observée chez la souris mâle à des doses élevées (450 mg/kg/jour). Cette modification est spécifique à l'espèce et au sexe et a été observée à une exposition 63 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Aucun des effets mentionnés n'a de pertinence clinique lors du traitement de patientes par l'exémestane.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de reproduction chez des rats et des lapins, l'exémestane était embryotoxique, fœtotoxique et abortif. Lors de l'utilisation d'exémestane chez des rats, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au 15e ou 20e jour de gestation, avec reprise pour les 21 jours d'allaitement, une augmentation du poids du placenta a été constatée à partir d'une dose de 4 mg/kg/jour. Des doses à partir de 20 mg/kg/jour ont également eu pour effet une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de fœtus vivants, une réduction du poids fœtal, un retard de l'ossification, un allongement de la durée de gestation ainsi qu'une mise bas anormale ou difficile. L'utilisation d'exémestane chez le lapin pendant l'organogenèse à une dose de 90 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids du placenta. À une dose de 270 mg/kg/jour et en présence d'une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une augmentation de la résorption et une réduction du poids fœtal ont également été constatés. L'utilisation d'exémestane chez des rates ou des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à une dose de 810 et 270 mg/kg/jour respectivement, n'a pas entraîné de malformations.
Remarques particulières
Incompatibilités
Aucune incompatibilité connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
55216 (Swissmedic).
Présentation
Comprimés enrobés à 25 mg: 30, 100 [B]
Titulaire de l’autorisation
Pfizer AG, Zürich.
Mise à jour de l’information
Janvier 2023.
LLD V023