AIPS - Recherche individuelle

Enbrel^®/Enbrel MyClic^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Etanerceptum.

Excipients

Enbrel poudre et solvant pour solution injectable

Poudre: mannitolum, saccharum, trometamolum, trometamoli hydrochloridum.

Solvant: aqua ad iniectabilia.

Solution injectable Enbrel en seringue préremplie et solution injectable Enbrel MyClic en stylo prérempli

Saccharum, natrii chloridum, arginini hydrochloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, aqua ad iniectabile.

Teneur en sodium d'une seringue préremplie à 25 mg: 1.55 mg.

Teneur en sodium d'une seringue préremplie ou d'un stylo prérempli à 50 mg: 2.97 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Enbrel poudre et solvant pour solution injectable

Poudre: 1 flacon contient 25 mg d’étanercept. La poudre est une masse blanche.

Solvant: 1 seringue préremplie contient 1 ml d’eau pour préparation injectable. Le solvant est limpide et incolore.

La solution injectable reconstituée contient 25 mg d’étanercept/ml. La solution injectable est limpide à discrètement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre ou brun pâle, et sans traînées, amas, flocons ou particules. 

Solution injectable Enbrel en seringue préremplie

1 seringue préremplie de solution injectable contient 25 mg d’étanercept/0.5 ml (soit 50 mg/ml) ou 50 mg d’étanercept/1 ml (soit 50 mg/ml). La solution injectable est limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. 

Solution injectable Enbrel MyClic en stylo prérempli

1 stylo prérempli de solution injectable contient 50 mg d’étanercept/1 ml. La solution injectable est limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Enbrel est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active (chez l'adulte) lorsqu'un traitement standard antérieur par antirhumatismaux de fond (DMARD) a été insuffisant. Enbrel peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients ne répondant pas suffisamment au méthotrexate seul.

Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate. Les examens radiologiques ont montré que chez ces patients, Enbrel ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie.

Arthrite juvénile idiopathique

Enbrel est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite étendue (extended) de l'enfant et de l'adolescent (à partir de 2 ans), en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au méthotrexate.

Traitement de l'arthrite psoriasique (arthritis psoriatica) de l'adolescent à partir de 12 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au méthotrexate.

Traitement de l'arthrite associée à une enthésite chez l'adolescent à partir de 12 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement conventionnel.

Enbrel n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans. Enbrel en association avec le méthotrexate a été étudié chez l'enfant, mais pas en association avec d'autres DMARD.

Arthrite psoriasique

Traitement de l'arthrite psoriasique active et évolutive chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par antirhumatismaux de fond a été insuffisante. Enbrel améliore la capacité fonctionnelle chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)

Enbrel est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante sévère et active, en l'absence de réponse au traitement conventionnel.

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte.

Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent

Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant et de l'adolescent à partir de 6 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance à un autre traitement systémique ou à une photothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Enbrel ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, d'arthrite juvénile idiopathique active polyarticulaire, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de psoriasis en plaques ou de psoriasis en plaques de l'enfant et de l'adolescent.

Enbrel MyClic, solution injectable en stylo prérempli est disponible au dosage de 50 mg. Enbrel, poudre et solvant pour solution injectable est disponible au dosage de 25 mg. Enbrel, solution injectable en seringue préremplie est disponible aux dosages de 25 mg et 50 mg.

Après une formation adéquate, les patients peuvent s’administrer eux-mêmes la dose prescrite d’Enbrel de 25 ou 50 mg avec Enbrel MyClic ou Enbrel solution injectable en seringue préremplie, à condition que le médecin le juge approprié et qu’une surveillance médicale soit assurée.

Des remarques détaillées concernant le mode d’emploi figurent dans chaque notice d’emballage sous «Remarques concernant l’administration d’une injection».

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Adultes

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel administrés 2x par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h.

Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg d'Enbrel 1x par semaine ont été démontrées (voir «Propriétés/Effets»).

Un traitement antérieur par méthotrexate, glucocorticoïdes, salicylés, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Enbrel. Aucune étude n'a été menée sur l'association d'Enbrel à d'autres traitements de fond (DMARD) que le méthotrexate, ni sur l'emploi de plus fortes doses d'Enbrel.

Arthrite psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel administrés 2x par semaine (avec un intervalle de 3 à 4 jours) ou de 50 mg administrés 1x par semaine.

Psoriasis en plaques

Dans le psoriasis en plaques, la dose recommandée d'Enbrel est de 50 mg par semaine (administrés en deux injections de 25 mg chacune, avec un intervalle de 3 à 4 jours, ou en injection unique de 50 mg) jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum pendant 24 semaines.

Toutefois, une administration de 50 mg 2x par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg 2x par semaine ou de 50 mg 1x par semaine.

Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour les patients adultes qui, selon l'évaluation du médecin, répondent bien à Enbrel, mais sont susceptibles de récidiver peu de temps après l'arrêt d'Enbrel (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée chez des patients ayant répondu au traitement initial, le même schéma de durée de traitement décrit doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrés 2x par semaine ou de 50 mg 1x par semaine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques, le dosage se base sur le poids corporel (PC). Les patients d'un PC inférieur à 62.5 kg doivent recevoir la dose appropriée calculée sur la base de la posologie en mg/kg de PC, qui doit être administrée sous la forme d'Enbrel poudre et solvant pour solution injectable. Les patients dont le PC est égal ou supérieur à 62.5 kg peuvent être traités avec la dose unique fixe d'Enbrel solution injectable en seringue préremplie ou solution injectable en stylo prérempli.

Arthrite juvénile idiopathique

0.4 mg/kg de PC (et au maximum 25 mg par injection) 2x par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h, ou 0.8 mg/kg de PC (et au maximum 50 mg par injection) 1x par semaine. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement après 4 mois.

Aucune étude clinique formelle n'a été menée chez les enfants âgés de 2-3 ans. Des données limitées de registre (les expériences dans ce groupe d'âge des 2-3 ans se basent sur 47 patients) suggèrent que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2-3 ans est comparable à celui des adultes et des enfants de plus de 4 ans à une dose de 0.8 mg/kg de PC 1x par semaine (voir «Propriétés/Effets»).

Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent (à partir de 6 ans)

0.8 mg/kg de PC (jusqu'à au maximum 50 mg par dose) 1x par semaine pendant une période allant jusqu'à 24 semaines. Après 12 semaines, le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse au traitement.

Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être appliqué. La dose doit être de 0.8 mg/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) 1x par semaine.

Un traitement antérieur par glucocorticoïdes, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Enbrel. Enbrel en association avec le méthotrexate a été étudié chez l'enfant présentant une AJI, mais pas en association avec d'autres DMARD. L'emploi de plus fortes doses d'Enbrel n'a pas été étudié.

Dose oubliée

Si une dose a été oubliée, les patients doivent être avertis qu'il convient de prendre la dose aussitôt qu'ils s'aperçoivent de leur oubli, sauf si la prise de la dose suivante est prévue le lendemain; dans ce cas, la dose oubliée doit être omise. Les patients doivent maintenir l'injection du médicament aux jours habituels. Si un patient ne s'en souvient que le jour de l'injection suivante prévue, il faut l'avertir de ne pas prendre de double dose.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Sepsis ou risque de sepsis.

Un traitement par Enbrel ne doit pas être initié chez les patients ayant des infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées.

Mises en garde et précautions

Infections

Avant, pendant et après un traitement par Enbrel, les patients doivent être examinés quant à l'apparition d'une infection, en tenant compte de la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept de 70 h environ (de 7 à 300 h).

Des infections graves, sepsis, tuberculoses et infections opportunistes (infections fongiques invasives, listériose et légionellose comprises), ont été rapportées avec l'étanercept (voir «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (protozoaires compris). Dans certains cas, en particulier lors d'infections fongiques et d'autres infections opportunistes, l'infection n'a pas été diagnostiquée, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès. Lors de la recherche d'infections chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Les patients qui développent une nouvelle infection pendant leur traitement par Enbrel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Le traitement par Enbrel sera interrompu si le patient développe une infection grave ou un sepsis. Il ne faut pas instaurer de traitement par Enbrel chez les patients présentant une infection active y compris une infection chronique ou localisée. Il ne faut utiliser Enbrel que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète avancé ou difficile à contrôler.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses extrapulmonaires ont été rapportés chez des patients traités par étanercept.

Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose, sur d'éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose et sur un traitement immunosuppresseur antérieur et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, c'est-à-dire un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test cutané à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en œuvre avant d'initier Enbrel. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, marasme/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients ayant des antécédents d'infections par le virus de l'hépatite B (VHB) qui ont reçu de manière concomitante un antagoniste du TNF, y compris l'étanercept. Les patients à risque d'infection par le VHB devront faire l'objet d'un dépistage d'infection préalable à VHB avant l'initiation d'un traitement par Enbrel. Des précautions devront être prises lors de l'administration d'Enbrel à des patients ayant des antécédents d'infections par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.

Aggravation d'hépatite C

Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant de l'étanercept.

Administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra

L'administration concomitante de l'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à l'étanercept en monothérapie. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l'association d'Enbrel et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser Enbrel avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous étanercept. Par ailleurs, quelques rares (<0.1%) apparitions d'une nouvelle insuffisance cardiaque congestive ont été signalées, y compris une insuffisance cardiaque congestive chez des patients sans antécédent connu de pathologie cardiovasculaire. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux vastes études cliniques ayant pour objectif d'étudier l'utilisation de l'étanercept dans le traitement de l'ICC ont été arrêtées de façon prématurée pour cause de manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'une de ces études montrent une tendance possible à l'aggravation de l'ICC chez les patients ayant été traités par l'étanercept.

Par ailleurs, une étude clinique avec l'infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF-α) en tant que traitement de l'insuffisance cardiaque a été arrêtée prématurément suite à une hausse de la mortalité constatée chez les patients traités par l'infliximab. Pour cette raison, il convient d'utiliser l'étanercept avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille de la seringue préremplie et du stylo prérempli contient du latex (caoutchouc naturel séché) pouvant causer des réactions d'hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque Enbrel est administré à des personnes présentant une sensibilité connue ou possible au latex.

Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l'administration d'étanercept. L'expérience montre que depuis l'introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, y compris œdème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.

En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.

Immunosuppression

Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur des processus inflammatoires et qu'il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée ni des taux d'immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n'ont été observés. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelles. Les patients fortement exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d'études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients témoins. Cependant, l'apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l'évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d'un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d'arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d'autre maladie maligne chez les patients traités par des antagonistes du TNF.

La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et maladies lymphoprolifératives

Tumeurs solides (excepté cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie

Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (étanercept inclus). Lors des phases contrôlées d'études cliniques avec l'étanercept, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4'509 patients sous étanercept, alors qu'aucun cas n'était décelé chez les 2'040 patients témoins (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d'études cliniques avec l'étanercept, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5'723 patients totalisant 11'201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu'au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie.

Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l'étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'exclure un risque de développement de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, Tumeurs malignes»).

Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres indications. Même en l'absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.

Cancer de la peau

Des cas de cancer de la peau mélanomateux et de cancer de la peau non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF, y compris l'étanercept.

Le taux d'incidence standardisé («standardized incidence ratio») des mélanomes observés dans le cadre des études conduites avec l'étanercept (rapport entre le nombre de cas observés et le nombre de cas attendus dans la population générale) était de 1.6 chez les patients présentant une PR (IC: 0.5-3.8), de 3.2 chez les patients présentant un psoriasis (IC: 0.67-9.43) et de 2.1 pour l'ensemble des patients (IC: 0.95-3.9).

Chez 3'306 patients rhumatologiques adultes (polyarthrite rhumatoïde (PR), arthrite psoriasique (Apso), spondylarthrite ankylosante (SA)) traités par étanercept lors des essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 2'669 années-patients sous traitement, le taux observé de NMSC était de 0.41 événement par 100 années-patients versus 0.37 événement par 100 années-patients chez les 1'521 patients du groupe témoin correspondant à 1'077 années-patients. Chez 1'245 patients psoriasiques adultes traités par étanercept dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 283 années-patients sous traitement, le taux de NMSC était de 3.54 événements par 100 années-patients versus 1.28 événement par 100 années-patients chez les 720 patients du groupe témoin correspondant à 156 années-patients.

Des cas de cancer à cellules de Merkel ont été rapportés au cours de la phase de post-marketing chez des patients traités par étanercept. Des contrôles réguliers de la peau sont donc recommandés sous Enbrel. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés avec placebo et comparateur actif mené sur l'étanercept, un plus grand nombre de cas de cancers de la peau non mélanomateux a été observé chez les patients recevant l'étanercept par rapport au groupe témoin, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccins

L’administration de vaccins vivants à des patients traités par Enbrel n’est pas recommandée.

Il est par ailleurs recommandé d’éviter l’administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Enbrel in utero, et ceci pendant les 16 semaines suivant la dernière dose d’Enbrel administrée à leur mère, hormis en l’absence de taux sérique d’Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d’administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Grossesse, Allaitement»).

Dans la mesure du possible, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur avant de commencer le traitement par Enbrel. Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d’une méningite aseptique, suivie d’une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus de la varicelle doivent interrompre provisoirement le traitement par Enbrel; dans ces cas, un traitement prophylactique par l’immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.

Formation d'auto-anticorps/maladies auto-immunes

L'étanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).

Chez certains patients, y compris les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome de type lupus ont aussi été rapportés.

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d'anémie aplasique, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par étanercept. C'est pourquoi une attention particulière doit être portée aux patients traités par Enbrel ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients traités par Enbrel et leurs parents/soignants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignements, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une dyscrasie sanguine est confirmée, le traitement par Enbrel doit être arrêté.

Troubles neurologiques

Dans de rares cas, des affections démyélinisantes du SNC ont été rapportées chez les patients adultes traités par étanercept. Des neuropathies périphériques démyélinisantes ont en outre été rapportées (syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales et autres), de même que des myélites transverses et des névrites optiques (voir aussi «Effets indésirables»). La relation de cause à effet avec le traitement par étanercept demeure toutefois incertaine.

Il est de ce fait recommandé d'effectuer une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, y compris une évaluation neurologique, avant de prescrire Enbrel aux patients souffrant d'une maladie démyélinisante centrale ou périphérique préexistante ou de survenue récente ainsi qu'aux patients chez lesquels on considère que le risque de développer une maladie démyélinisante centrale ou périphérique est accru.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, l'étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé pour traiter l'hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser Enbrel avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par étanercept en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, l'étanercept ne s'est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept que chez les patients du groupe témoin. Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés consécutivement à l'initiation de l'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Administration concomitante d'inhibiteurs du TNF-α et de l'abatacept

L'administration concomitante de l'abatacept et de l'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, y compris des infections graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée.

Teneur en sodium

La solution injectable Enbrel en seringue préremplie et la solution injectable Enbrel MyClic en stylo prérempli contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 25 mg/0.5 ml ou de 50 mg/ml, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le méthotrexate n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. On ne peut pas exclure un effet d'Enbrel sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable. Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque l'étanercept était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.

Les interactions entre Enbrel et d'autres principes actifs n'ont pas fait l'objet d'études cliniques particulières.

Interactions avec la digoxine et la warfarine

On a constaté lors d'une étude de pharmacocinétique (PK) que l'administration concomitante d'étanercept et de digoxine réduisait l'exposition à ces deux substances de façon minimale. Lors d'une étude de PK avec des doses uniques de warfarine et d'étanercept, il a été démontré qu'il n'y avait aucune influence mutuelle de l'exposition à ces substances.

Interactions pharmacodynamiques

Administration concomitante d'Enbrel et de sulfasalazine

Des cas de leucopénie ont été rapportés lors du traitement associé d'étanercept et de sulfasalazine.

Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses usuelles de sulfasalazine et chez lesquels l'étanercept était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté en moyenne une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par étanercept ou sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Administration concomitante d'Enbrel et d'anakinra

Les patients adultes traités simultanément par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves par rapport aux patients traités soit par étanercept seul, soit par l'anakinra seul (données historiques).

De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités simultanément par l'étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par étanercept seul (voir «Mises en garde et précautions»). L'association de l'étanercept et de l'anakinra n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les effets de l'étanercept sur le déroulement de la grossesse ont été évalués dans deux études de cohorte observationnelles. Dans un registre de grossesse, on a comparé les taux de malformations congénitales graves observées chez les nourrissons nés vivants de mères souffrant d'affections rhumatoïdes ou de psoriasis et ayant reçu de l'étanercept au cours du premier trimestre (n=319) à celles observées chez les nourrissons de mères n'ayant pas reçu d'étanercept au cours de la grossesse (n=144). Le rapport de cotes global adapté pour les malformations congénitales graves s'élevait à 2.77 (IC 95% 1.04-7.35), et à 2.49 (IC 95% 0.92-6.68) si les dommages chromosomiques et connus d'origine génétique étaient exclus. Les résultats n'ont montré aucune hausse du taux pour les malformations légères et aucun profil pour les malformations graves ou légères. De plus, aucune hausse du taux de troubles de la croissance intra-utérins ou postnataux, ni de retard du développement postnatal n'a été observée. Dans une deuxième étude du registre englobant plusieurs pays, les risques de déroulement négatif de la grossesse chez les femmes ayant reçu de l'étanercept (n=522) ont été comparés à ceux de femmes ayant reçu des médicaments non biologiques (n=3508). Aucune augmentation du risque de malformation congénitale grave n'a été observée (rapport de cotes après ajustement selon le pays, l'affection de la mère, la parité, l'âge de la mère et le tabagisme en début de grossesse: 0.96 (IC 95% 0.58-1.60); rapport de cotes non ajusté: 1.22 (IC 95% 0.79-1.90). L'étude n'a pas non plus montré de risque accru de malformations légères, de naissances prématurées, de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie chez les enfants dont la mère avait reçu de l'étanercept pendant la grossesse.

Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice en général.

Pendant la grossesse, Enbrel ne doit être utilisé que dans les cas où cela est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut, dans la mesure du possible, éviter une grossesse pendant le traitement par Enbrel et pendant 3 semaines après la fin du traitement. Elles doivent donc envisager d'utiliser un moyen de contraception adapté.

L'étanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sang de nourrissons de patientes traitées par Enbrel pendant leur grossesse. Les nourrissons peuvent présenter une augmentation du risque infectieux. C'est pourquoi il est recommandé d'attendre 16 semaines après la dernière dose d'Enbrel administrée à la mère avant l'administration de vaccins vivants à des nourrissons ayant été exposés à Enbrel in utero, hormis en l'absence de taux sérique d'Enbrel détectable chez le nourrisson ou si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque théorique d'administration de vaccins vivants aux nourrissons (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

Chez les rates allaitantes, l'étanercept a été excrété dans le lait après administration sous-cutanée et a été détecté dans le sérum des jeunes animaux. Des informations limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'étanercept, comme de nombreux autres médicaments et immunoglobines, passe dans le lait maternel à de faibles concentrations. La pertinence clinique est inconnue. C'est pourquoi l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement ou le traitement doit être interrompu pendant la période d'allaitement.

Alors que l'exposition systémique chez le nourrisson allaité est probablement faible, l'étanercept étant largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, les données concernant l'exposition systémique chez le nourrisson allaité sont limitées. Par conséquent, l’administration de vaccins vivants (tels que le BCG) à des nourrissons allaités dont la mère reçoit de l’étanercept peut être envisagée au plus tôt 16 semaines après la fin de l’allaitement si le bénéfice du vaccin surpasse nettement le risque et si cela est médicalement justifié.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

L'étanercept a été étudié chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous étanercept et 152 patients sous placebo) et deux essais contrôlés contre traitement actif: un essai contrôlé contre traitement actif comparant l'étanercept au méthotrexate (415 patients sous étanercept et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant l'étanercept (223 patients), le méthotrexate (228 patients) et l'étanercept associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d'essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par étanercept et par le placebo; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d'abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe de l'étanercept (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, l'étanercept (16%), le méthotrexate (21%) et l'étanercept associé au méthotrexate (17%). De plus, l'étanercept a été étudié chez 240 patients atteints d'arthrite psoriasique dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo suivies d'une étude d'extension en ouvert.

508 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par étanercept dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle.

L'utilisation de l'étanercept a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 5 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1'492 patients atteints de psoriasis en plaques. Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques et traités dans les essais contrôlés versus placebo, la fréquence des événements indésirables graves était d'environ 1.4% des 1'341 patients traités par étanercept comparé à 1.4% des 766 patients traités par placebo.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «indéterminés»: la fréquence n'a pas pu être estimée précisément sur la base des études cliniques. * renvoie à «Description de certains effets indésirables» ci-dessous.

Infections et infestations

Très fréquents: Infection (39.6%) (y compris infection des voies aériennes supérieures, bronchite, cystite, infection cutanée)*.

Occasionnels: Infection grave (y compris pneumonie, cellulite, arthrite bactérienne, sepsis et infection parasitaire)*.

Rares: Tuberculose, infection opportuniste (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques et virales et Legionella).

Indéterminés: Listeria, réactivation de l'hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnels: Cancer de la peau non mélanomateux*.

Rares: Mélanome malin*, leucémie, lymphome.

Indéterminés: Carcinome à cellules de Merkel* (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Rares: Pancytopénie*.

Très rares: Anémie aplasique*.

Indéterminés: Histiocytose hématophagique (syndrome d'activation des macrophages)*.

Quelques cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réaction allergique (voir «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d'auto-anticorps*.

Occasionnels: Vascularite (y compris vasculite positive pour un anticorps anticytoplasmique de neutrophile).

Rares: Réaction allergique/anaphylactique grave (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose.

Indéterminés: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminés: Hypoglycémie chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées (10.7%).

Rares: Convulsion; épisodes de démyélinisation du SNC (y compris sclérose en plaques ou tableau de démyélinisation localisée telle qu'une névrite optique ou une myélite transverse), maladies démyélinisantes périphériques (y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, polyneuropathie démyélinisante et neuropathie motrice multifocale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Occasionnels: Uvéite, sclérite.

Affections cardiaques

Occasionnels: Aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive.

Rares: Apparition nouvelle d'une insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: Pneumopathies interstitielles diffuses (y compris fibrose pulmonaire et pneumopathie inflammatoire).

Affections gastrointestinales

Occasionnels: Maladies intestinales inflammatoires.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Elévation des enzymes hépatiques.

Rares: Hépatite auto-immune.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash cutané, prurit.

Occasionnels: Urticaire, psoriasis (d'apparition nouvelle ou aggravation, y compris tous les sous-types), angio-œdème, rash psoriasiforme.

Rares: Vasculite cutanée (y compris vasculite d'hypersensibilité), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, réactions lichénoïdes.

Très rares: Nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rares: Syndrome de type lupus, lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux cutané.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Réactions au site d'injection (19.2%) (y compris saignement, hématome, érythème, prurit, douleur, gonflement)*.

Fréquents: Pyrexie*.

Description de certains effets indésirables

Réactions au site d'injection

L'incidence des réactions au site d'injection a été significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d'injection (érythème et/ou prurit, douleur ou gonflement) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes. Leur durée moyenne était de 4 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par étanercept n'a nécessité aucun traitement correcteur. La majorité des patients ayant reçu un traitement correcteur ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions résurgentes caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13.6% des patients traités par étanercept ont développé des réactions au site d'injection au cours des 12 premières semaines de traitement, comparé à 3.4% des patients traités par placebo.

Infections

Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par étanercept comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies aériennes supérieures («rhumes») et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l'incidence des infections des voies aériennes supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, ceci correspondait à 0.68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0.82 dans le groupe étanercept, en prenant en considération la durée d'observation plus longue avec l'étanercept. Dans les essais contrôlés contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves n'a été observée avec l'étanercept (1.3% pour le placebo, 0.9% pour l'étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6.3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient les pathologies suivantes: abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcères de la jambe, infections buccales, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, sepsis, arthrite septique, sinusite, infections cutanées, ulcères cutanés, infections des voies urinaires, vascularite et infections de plaies. Dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par l'étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par l'étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires entre les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association de l'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.

Au cours des essais contrôlés contre placebo dans l'arthrite psoriasique, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec l'étanercept et ceux traités avec le placebo. Aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients traités par étanercept au cours de ces essais.

Au cours des essais contrôlés contre placebo dans la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et le psoriasis en plaques, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec l'étanercept et ceux traités avec le placebo.

Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans l'arthrite psoriasique, un cas d'infection grave (pneumonie) a été rapporté.

Au cours des essais réalisés dans le psoriasis en plaques en double-aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois, des infections graves ont été rapportées chez les patients traités par étanercept, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite et abcès.

Des effets secondaires graves, dont sepsis et décès, ont aussi été rapportés depuis la commercialisation de l'étanercept. Certains sont apparus quelques semaines après le début du traitement par étanercept chez des patients présentant des maladies sous-jacentes (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d'infections actives ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»). Des données provenant d'un essai clinique réalisé dans le sepsis chez des patients tout-venant indiquent que l'étanercept peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de sepsis avéré.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec l'étanercept, y compris des infections fongiques invasives, à protozoaires, virales (y compris le zona), bactériennes (y compris Listeria et Legionella) et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0.09% chez les 15'402 sujets ayant reçu de l'étanercept. Le taux d'événements rapporté à l'exposition a été de 0.06 événement pour 100 années-patients.

Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées étaient dues à Candida, Pneumocystis, Aspergillus et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions»).

Réactivation de l'hépatite B: comme c'est le cas avec d'autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs à l'antigène de surface) et traités par des substances anti-TNF (y compris l'étanercept). Une relation directe de cause à effet avec l'étanercept n'a pas été constatée. Les patients avec suspicion d'infection au VHB doivent être évalués pour détecter d'éventuels signes d'infection par le VHB dans leurs antécédents avant de commencer un traitement anti-TNF. Les patients identifiés comme porteurs chroniques (p.ex. positifs à l'antigène de surface) devraient être surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par le VHB durant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin de la thérapie.

Tumeurs malignes

L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4'114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept dans des essais cliniques jusqu'à 6 ans, incluant 231 patients traités par étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient à peu près similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints d'arthrite psoriasique traités par étanercept sur une durée de 2 ans environ.

Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par étanercept. Dans un groupe de 2'711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par étanercept sur une durée maximale de 2.5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7'416 patients traités par étanercept au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Une jeune femme âgée de 18 ans, chez laquelle une arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue a été diagnostiquée, a commencé à recevoir le médicament expérimental (étanercept) et, à l’issue des 96 semaines de l’étude principale, a poursuivi la phase de traitement actif de l’étude d’extension ouverte en recevant sa première dose. Entre-temps, elle a reçu du méthotrexate en tant que traitement concomitant. Le diagnostic de lymphome hodgkinien a été confirmé par une biopsie. Aucun facteur de risque pertinent n’a révélé d’affection maligne et la volontaire n’avait pas d’antécédents familiaux d’affections malignes. Une biopsie de la moelle osseuse réalisée par la suite a permis de suspecter un lymphome hodgkinien. Le médicament expérimental a été définitivement arrêté chez la volontaire. L’investigateur a estimé que l’événement était lié au médicament expérimental et au méthotrexate.

Divers cas de tumeurs malignes, en particulier des lymphomes, ont été rapportés après commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Pneumopathie interstitielle diffuse

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de la pneumopathie interstitielle diffuse était de 0.06% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours des études cliniques contrôlées qui autorisaient une administration concomitante d'étanercept et de méthotrexate, la fréquence (incidence cumulée) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de 0.47% (fréquence: occasionnel). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (incluant la pneumopathie inflammatoire et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Elévation des enzymes hépatiques

Dans les phases en double aveugle d'études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l'élévation des enzymes hépatiques en tant qu'événement indésirable était de 0.54% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: occasionnel). Dans les phases en double aveugle d'études cliniques contrôlées, dans lesquelles le traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l'élévation des enzymes hépatiques en tant qu'événement indésirable s'élevait à 4.18% (fréquence: fréquent).

Hépatite auto-immune

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l'étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence cumulée) de l'hépatite auto-immune était de 0.02% chez les patients ayant reçu de l'étanercept sans méthotrexate associé (fréquence: rare). Au cours d'études cliniques contrôlées dans lesquelles un traitement simultané par étanercept et méthotrexate était autorisé, la fréquence (incidence cumulée) de l'hépatite auto-immune s'élevait à 0.24% (fréquence: occasionnel).

Auto-anticorps

Des analyses sériques à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN positifs (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Il a aussi été constaté un pourcentage plus élevé de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif, par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire dans les deux groupes.

L'impact à long terme d'un traitement par étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Chez certains patients, notamment les patients atteints de PR positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des rashes se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome de type lupus ont aussi été rapportés.

Anticorps dirigés contre Enbrel

Des anticorps ont été détectés dans le sérum de quelques patients traités par étanercept. Ces anticorps ont tous été non neutralisants et ont généralement été transitoires. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des effets indésirables.

Chez les patients traités par des doses autorisées d'étanercept dans des études cliniques d'une durée jusqu'à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-étanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7.5% chez les patients ayant une arthrite psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis (9.7% chez les enfants et les adolescents) et de 4.8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre l'étanercept dans des essais à long terme (d'une durée jusqu'à 3.5 ans) a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept 2x par semaine pendant un laps de temps plus long, c'est-à-dire de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque contrôle a atteint environ 9% des patients.

Analyses de laboratoire

Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire spécifique n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.

Parmi les patients atteints de PR traités dans les essais cliniques contrôlés, des effets indésirables graves sont apparus chez 4% des 349 patients traités par étanercept, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans le premier essai contrôlé contre traitement actif, les effets indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par étanercept, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'événements indésirables graves après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, étanercept (16%), méthotrexate (15%) et étanercept associé au méthotrexate (17%).

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables était de 1% chez les 933 patients traités par étanercept, contre 1% chez les 414 patients sous placebo.

Administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra

Dans les études cliniques où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par étanercept et anakinra, un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à l'étanercept seul; 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm³). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d'autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.

Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelle (voir «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcères cutanés et œsophagite/gastrite, choc septique à streptocoques du groupe A, diabète de type I, infection du tissu mou et infection de plaie post-opératoire.

Sur 69 enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique, 43 (62%) ont présenté une infection sous étanercept au cours des 3 mois de l'étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques sur l'étanercept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Quelques effets indésirables ont été rapportés chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu de l'étanercept pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1.7 événement par année-patient), nausée (9%, 1.0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0.74 événement par année-patient) et vomissements (13%, 0.74 événement par année-patient).

Quatre cas de syndrome d'activation des macrophages ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l'arthrite juvénile idiopathique.

Au cours de la phase de post-marketing, certaines sources ont rapporté des cas de maladies chroniques inflammatoires intestinales (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par étanercept, y compris des cas avec rechallenge positif (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

La maladie de Crohn a été observée aussi bien dans les études cliniques chez les patients d'âge pédiatrique traités par étanercept (ayant tous des antécédents d'arthrite psoriasique) que chez les patients atteints d'AJI avec un psoriasis manifeste selon les sources de la phase post-marketing.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat, à la dose de 2'000 mg/kg en administration unique en s.c. ou à la dose de 1'000 mg/kg en administration unique en i.v. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg 2x par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg. Aucune dose limite toxique n'a été observée non plus durant les essais cliniques chez les patients atteints de PR. La posologie la plus élevée ayant été évaluée était une dose i.v. de 32 mg/m², suivie de doses s.c. de 16 mg/m² administrées 2x par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel en s.c. 2x par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets indésirables inattendus.

Traitement

Il n'existe aucun antidote connu d'Enbrel.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AB01

Mécanisme d'action

L'étanercept est une protéine humaine de fusion du récepteur p75 Fc du facteur nécrosant des tumeurs (TNF); il est produit par la méthode des recombinants d'ADN et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'étanercept est un dimère d'une protéine chimère qui a été obtenue génétiquement en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) au domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH₂ et CH₃, mais pas la région CH₁ de l'IgG1. L'étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire est d'environ 150 kilodaltons. L'activité de l'étanercept est déterminée en mesurant sa capacité à neutraliser l'inhibition de la croissance des cellules A375 médiée par le TNF-α. L'activité spécifique de l'étanercept est de 1.7×10⁶ unités/mg.

Pharmacodynamique

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints d'arthrite psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Dans le psoriasis en plaques, la migration des cellules de l'inflammation, entre autres les lymphocytes T, induit une concentration accrue du taux de TNF dans les lésions psoriasiques en comparaison avec les régions de la peau non touchées.

L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface, inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont ainsi des inhibiteurs compétitifs plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de liaison dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie sérique plus longue.

L'étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules de la cascade inflammatoire (par ex. cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité clinique

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert (V et VI) chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une étude chez l'adulte atteint d'arthrite psoriasique, de quatre études chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques et de quatre études en ouvert chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.

Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées chez 2'680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (PR).

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et deux études supplémentaires (V et VI).

L'étude I a évalué 234 patients, âgés de ≥18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, qui ne répondaient pas au moins à un, et au plus à quatre traitements de fond (DMARD, p.ex.: hydroxychloroquine, sels d'or injectables ou per os, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine). Ces patients avaient une polyarthrite rhumatoïde active définie par ≥12 articulations douloureuses, ≥10 articulations gonflées et l'un des critères suivants: VS ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl ou raideur matinale ≥45 min. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée 2x par semaine pendant 6 mois consécutifs.

Les résultats des études contrôlées ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d'évaluation était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 3 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d'articulations gonflées et du nombre d'articulations douloureuses, associée à ≥20% d'amélioration d'au moins trois des 5 critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%.

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p<0.01 étanercept vs placebo à tous les moments de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.

Parmi les patients recevant de l'étanercept, les améliorations cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général et l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entrainé la même amplitude de réponse que chez les patients recevant l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses durables ont été observées chez les patients recevant l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études d'extension en ouvert.

L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate administré par voie orale dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate auparavant. Les patients devaient avoir >12 articulations sensibles à la pression, >10 articulations gonflées et soit une vitesse de sédimentation (VS) >28 mm/h, soit une concentration sérique de protéine C réactive >2.0 mg/dl, soit une raideur matinale >45 min. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée 2x par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7.5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai, puis maintenues jusqu'à 24 mois. Avec étanercept 25 mg, l'amélioration clinique et la réponse au traitement sous deux semaines ont été similaires à celles observées lors des essais précédents, et se sont maintenues jusqu'à 24 mois. Le temps de latence a été plus court avec la dose de 25 mg d'étanercept qu'avec le méthotrexate. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1.4 à 1.5. Le traitement par étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0.5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants: le «score d'érosion» et le «Score de Pincement Articulaire (SPA)». Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion, puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages articulaires que la dose de 25 mg. L'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour le STS et le score d'érosion dans l'étude de 24 mois. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

Evolution radiographique: comparaison d'Enbrel vs méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté inférieure à 3 ans

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, l'innocuité, et la progression radiographique chez des patients atteints de PR traités par étanercept seul (25 mg 2x par semaine), le méthotrexate seul (7.5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou l'étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un DMARD autre que le méthotrexate.

Les patients traités par étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS (Disease Activity Score) et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparé à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Résultats d'efficacité clinique à 12 mois: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

La progression radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir la progression radiographique (voir figure ci-dessous).

Progression radiographique: comparaison étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois)

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:

*: p<0.05 pour les comparaisons d’étanercept vs méthotrexate.

†: p<0.05 pour les comparaisons d’étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.

φ: p<0.05 pour les comparaisons d’étanercept + méthotrexate vs étanercept.

Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude, quelle qu'en soit la raison, étaient considérés comme ayant subi une progression, le pourcentage de patients sans progression (variation du STS ≤0.5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p<0.05). La différence entre l'étanercept seul et le méthotrexate seul a aussi été significative (p<0.05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans progression étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

L'innocuité et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept 1x par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept 2x par semaine. Les profils de sécurité et d'efficacité des deux schémas posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8^e semaine sur les signes et symptômes de la PR.

A la 16^e semaine cependant, les deux schémas posologiques n'étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l'administration plus fréquente de l'étanercept.

La biodisponibilité d'une injection unique de 50 mg d'étanercept s'est avérée semblable à celle de 2 injections simultanées de 25 mg.

L'étude V a évalué 89 patients présentant des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude I, en dehors du fait que les patients de l'étude V avaient reçu, en plus, du méthotrexate pendant au moins 6 mois à une dose stable (12.5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines, et avaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients ont reçu, en plus de leur dose stable de méthotrexate, une dose de 25 mg d'étanercept ou un placebo, par voie sous-cutanée, 2x par semaine pendant 6 mois.

L'étude VI enfin, a évalué 559 patients remplissant des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude I. Les patients ont été traités par Enbrel pendant une période allant jusqu'à 6 mois, selon un des quatre schémas thérapeutiques suivants: 10 mg 1x par semaine, 10 mg 2x par semaine, 25 mg 1x par semaine ou 25 mg 2x par semaine.

Les résultats des études contrôlées V et VI ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d'évaluation de l'étude V était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 6 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d'articulations douloureuses et du nombre d'articulations gonflées, associée à ≥20% d'amélioration d'au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) réaction de phase aiguë (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%. Dans l'étude VI, le critère principal était le pourcentage d'amélioration des articulations douloureuses et gonflées à 3 mois.

Dans les études V et VI, les réponses ont été supérieures chez les patients traités par étanercept, à 3 et à 6 mois.

Dans l'étude V, environ 15% des patients recevant de l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant de l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté sous 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.

Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ayant présenté différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, oligoarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans, présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active modérée à sévère et étaient réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisolone (<0.2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0.4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'étanercept administré en sous-cutané 2x par semaine. Dans la deuxième phase, les patients présentant une réponse clinique au 90^e jour ont été randomisés soit pour rester sous étanercept, soit pour recevoir le placebo pendant 4 mois et ont été surveillés pour détecter toute flambée de la maladie. La réponse a été mesurée en utilisant le score ACR Pedi 30 (score pédiatrique de l'American College of Rheumatology), à savoir une amélioration ≥30% d'au moins 3 des 6 critères-clés de l'ACJ et une aggravation ≥30% d'au plus 1 des 6 critères. Ces critères incluent le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, l'évaluation globale de la maladie par le médecin et le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (VS). Une flambée de la maladie était définie comme une aggravation ≥30% de 3 des 6 critères-clés de l'ACJ et une amélioration ≥30% d'au plus 1 des 6 critères, ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 patients sur 25 (24%) maintenus sous étanercept ont eu une flambée de la maladie, en comparaison à 20 patients sur 26 (77%) sous placebo (p=0.007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, le délai moyen d'apparition de la flambée a été supérieur ou égal à 116 jours pour les patients ayant reçu de l'étanercept et de 26 jours pour les patients sous placebo. Chaque item des critères de l'ACJ s'est aggravé dans le groupe placebo et est resté stable ou s'est même amélioré dans le groupe étanercept. Les données suggèrent la possibilité d'un taux plus élevé de flambée chez les patients présentant une VS plus accélérée à l'inclusion. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous étanercept ont continué à obtenir des améliorations entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo n'ont montré aucune amélioration.

Chez 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-dessus (âgés d'au moins 4 ans au moment de l'inclusion), le traitement par étanercept a été poursuivi sur une période allant jusqu'à 10 ans dans une étude à long terme ouverte destinée à examiner la sécurité. La fréquence des effets indésirables graves et des infections graves n'a pas augmenté avec l'utilisation à long terme.

La sécurité à long terme de l'étanercept en monothérapie (n=103), de l'étanercept en association avec le méthotrexate (n=294) ou du méthotrexate en monothérapie (n=197) a été évaluée dans une étude de registre réalisée pendant 3 ans chez 594 enfants âgés de 2 à 18 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique. 39 de ces enfants étaient âgés de 2 à 3 ans. Globalement, des infections ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l'étanercept que chez les patients traités par le méthotrexate seul (3.8% vs 2%) et les infections associées à l'utilisation d'étanercept ont été plus graves.

Dans une autre étude ouverte à un bras (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite étendue (extended oligoarthritis, EO) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’arthrite associée à une enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints d’arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont reçu une dose hebdomadaire de 0.8 mg/kg de PC d’étanercept (et au maximum 50 mg par injection) pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a rempli les critères ACR Pedi 30 et a montré des améliorations cliniques dans les critères secondaires d’évaluation tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale de la maladie par le médecin. Le profil de sécurité a été cohérent avec celui observé dans les autres études menées sur l’AJI.

Parmi les 127 patients de l’étude principale, 109 ont participé à l’étude d’extension ouverte et ont été suivis pendant 8 ans supplémentaires, soit jusqu’à 10 ans au total. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77%) des patients avaient complété l’étude; 27 (25%) prenaient encore activement Enbrel, 7 (6%) avaient interrompu le traitement en raison d’une maladie faible/inactive; 5 (5%) avaient recommencé Enbrel après un arrêt antérieur du traitement; et 45 (41%) avaient arrêté Enbrel (mais étaient restés sous surveillance); 25/109 (23%) patients avaient définitivement arrêté l’étude (dont 1 patient en raison d’une réponse insuffisante et 1 patient en raison d’effets indésirables (maladie de Hodgkin)). Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude principale se sont généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité tout au long de la période de suivi. Les patients qui prenaient Enbrel ont pu participer à une phase d’arrêt optionnelle une fois pendant l’étude de prolongation, selon l’évaluation de la réponse clinique par l’investigateur. 30 patients ont participé à la phase d’arrêt. 17 (57%) patients ont présenté une poussée de la maladie (définie comme une aggravation de ≥30% dans au moins 3 des 6 composants ACR Pedi avec une amélioration de ≥30% dans l’un au maximum des 6 composants restants et au moins 2 articulations atteintes); le délai médian de survenue d’une poussée de la maladie après l’arrêt d’Enbrel était de 190 jours (EO 190 jours, arthrite associée à l’enthésite 533 jours, arthrite psoriasique 110 jours).

Une affection maligne, la maladie de Hodgkin, a été rapportée chez un patient EO-JIA âgé de 18 ans au cours de la première année de l’étude d’extension. Le nombre (taux d’événements rapporté à l’exposition pour 100 années-patients) d’événements indésirables graves, d’affections malignes et d’infections graves était respectivement de 40 (5.85 EP100PY), 1 et 14 (2.05 EP100PY).

Aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique dans le but d’évaluer l’influence de la poursuite d’un traitement par Enbrel chez les patients qui n’avaient pas répondu 3 mois après le début du traitement par étanercept. En outre, aucune étude n’a été menée chez les patients atteints d’AJI afin d’examiner les effets de la diminution de la dose recommandée d’étanercept après une utilisation à long terme.

Patients adultes atteints d'arthrite psoriasique

L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, chez 205 patients atteints d'arthrite psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'une arthrite psoriasique active (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) arthrite polyarticulaire (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthrite mutilante; (4) arthrite psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également un psoriasis en plaques avec une lésion caractéristique présentant un diamètre de ≥2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (86%), des traitements de fond (80%) et des corticostéroïdes (24%). Les patients également traités par méthotrexate (dose stable depuis ≥2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante ≤25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d'étanercept (basées sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo étaient administrées par voie s.c. 2x par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.

La réponse clinique a été exprimée en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70, et en pourcentages de patients avec une amélioration des critères de réponse de l'arthrite psoriasique (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

Réponses des patients atteints d'arthrite psoriasique dans l'essai contrôlé contre placebo

^a: 25 mg d'étanercept s.c. 2x par semaine.

^b: p<0.001, comparé au placebo.

^c: p<0.01, comparé au placebo.

Parmi les patients atteints d'arthrite psoriasique qui ont reçu de l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se sont maintenues pendant les 6 mois de traitement. L'étanercept a été significativement supérieur au placebo sur tous les paramètres de l'activité de la maladie (p<0.001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints d'arthrite psoriasique a été mesurée à plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était significativement amélioré à tous les moments d'évaluation chez les patients traités par étanercept par rapport au groupe placebo (p<0.001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le score total de Sharp (STS) modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous:

Différence moyenne annualisée du score total de Sharp comparé à l'inclusion

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par étanercept pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.

Dans la forme de l'arthrite psoriasique proche de la spondylarthrite ankylosante, les preuves d'efficacité de l'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints d'arthrite psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg d'étanercept 1x par semaine. Les preuves de l'efficacité de ce schéma posologique dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans quatre études randomisées, en double aveugle, comparant l'administration à 2x par semaine de 25 mg d'étanercept au placebo chez 401 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Parmi les 401 patients inclus au total, 203 étaient traités par étanercept. La plus vaste de ces études (n=277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active. Celle-ci était définie par des scores d'échelle visuelle analogique (VAS) ≥30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associés à des scores VAS ≥30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale par le patient; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale; moyenne des 10 questions de l'indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ou BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée 2x par semaine pendant 6 mois.

Le critère principal d'efficacité était une amélioration du critère de réponse ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ou évaluation de la spondylarthrite ankylosante) de 20% (ASAS 20). Comparativement au placebo, le traitement par étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement (voir tableau ci-après).

Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé contre placebo

De plus, des améliorations significatives ont été observées pour les autres mesures d'activité de la maladie chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Comparativement au placebo, l'étanercept a montré des améliorations significatives de tous les paramètres du critère ASAS (évaluation globale par le patient, douleurs nocturnes et dorsales globales, BASFI et inflammation), de la concentration de protéine C réactive et la vitesse de sédimentation, de l'évaluation globale par le médecin et de la mobilité du rachis (test de Schober, ampliation thoracique et mesure de la distance occiput-mur).

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu de l'étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues pendant les 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, effectuée en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, on a évalué la sécurité et l'efficacité de 50 mg d'étanercept (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administré 1x par semaine versus 25 mg d'étanercept administré 2x par semaine. Les profils de sécurité et d'efficacité des 2 schémas posologiques (50 mg 1x par semaine et 25 mg 2x par semaine) ont été similaires.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

La sécurité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle par placebo.

Les patients «en échec» dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <50 ou PGA [Patient Global Assessment] insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L'efficacité de l'étanercept versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement l'étanercept aux autres traitements systémiques. A la place, l'innocuité et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. 112 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n=57) ou un placebo (n=55) 2x par semaine pendant 24 semaines.

L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI ≥10 au moment du screening. L'étanercept a été administré à des doses de 25 mg 1x par semaine, 25 mg 2x par semaine ou 50 mg 2x par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois posologies d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par étanercept (25 mg 2x par semaine); les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou un placebo, 2x par semaine pendant 12 semaines par voie sous-cutanée; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept 2x par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 1 et 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou un placebo 1x par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept 1x par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l'étude 1, le groupe traité par étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p<0.0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient de l'étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines). Ces améliorations ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de la valeur obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg 2x par semaine et avaient leur dose d'étanercept abaissée à 25 mg 2x par semaine à la semaine 12, ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg 2x par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l'étude 4, le groupe traité par étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p<0.0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg 1x par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71%.

Dans les études en ouvert à long terme (jusqu'à 34 mois) au cours desquelles l'étanercept a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur l'expérience thérapeutique individuelle du patient.

Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

L'efficacité de l'étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 211 enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥3, une surface cutanée atteinte ≥10% (BSA) et un PASI ≥12). Les patients inclus avaient déjà reçu une photothérapie ou un traitement systémique ou avaient présenté une réponse insuffisante à un traitement topique.

Pendant 12 semaines, les patients ont reçu soit 0.8 mg d'étanercept/kg de PC 1x par semaine (jusqu'à 50 mg) soit un placebo. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs en ce qui concerne l'efficacité (p.ex. PASI 75) dans le groupe étanercept que dans le groupe placebo.

Résultats à 12 semaines chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

Après la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu 0.8 mg d'étanercept/kg de PC (jusqu'à 50 mg) 1x par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les taux de réponse observés pendant la phase ouverte de l'étude ont été comparables à ceux observés pendant la phase en double aveugle.

Par rapport aux patients à nouveau randomisés dans le groupe étanercept, un nombre significativement plus élevé de patients à nouveau randomisés dans le groupe placebo ont présenté une rechute de la maladie (perte de la réponse au PASI 75) pendant la phase randomisée d'arrêt. En cas de traitement continu, les taux de réponse se sont maintenus pendant une période allant jusqu'à 48 semaines.

La sécurité et l'efficacité continues de l'étanercept 0.8 mg/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) 1x par semaine, observées au cours de l'étude de 48 semaines mentionnée ci-dessus, ont été évaluées au cours d'une étude d'extension ouverte allant jusqu'à 2 ans, qui incluait 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques. L'utilisation de l'étanercept sur une longue durée n'a révélé aucun nouvel aspect concernant la sécurité. Le rapport global bénéfice-risque est resté positif et comparable aux résultats de l'étude initiale de 48 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption

L'étanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 h après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état d'équilibre représentent environ 2x celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en s.c. de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1.65±0.66 µg/ml, l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps étant de 235±96.6 µg x h/ml. La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.

Distribution

La courbe de concentration d'étanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d'étanercept est de 7.6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 10.4 l.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR étaient une C_max de 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, une C_min de 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, et une aire sous la courbe (AUC) partielle de 297 mg x h/l vs 316 mg x h/l pour la dose de 50 mg d'étanercept 1x par semaine (n=21) vs 25 mg d'étanercept 2x par semaine (n=16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'étanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les AUC de l'étanercept à l'équilibre ont été de 466 µg x h/ml et de 474 µg x h/ml respectivement pour 50 mg d'étanercept 1x par semaine (n=154) et 25 mg d'étanercept 2x par semaine (n=148).

Métabolisme

Aucune donnée.

Elimination

L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 h. Sa clairance est d'environ 0.066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0.11 l/h).

La pharmacocinétique de l'étanercept est similaire chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques.

Cinétique pour certains groupes de patients

Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'étanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie. Il n'a pas été observé de différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Association avec le méthotrexate

Le méthotrexate n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. On ne peut pas exclure un effet de l'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable.

Patients âgés

L'impact du grand âge sur les concentrations sériques d'étanercept a été évaluéé dans le cadre d'une étude pharmacocinétique de population. La clairance et le volume de distribution estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Enfants et adolescents

Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai clinique sur l'étanercept dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, 69 patients âgés de 4 à 17 ans ont reçu 0.4 mg/kg d'étanercept 2x par semaine pendant 3 mois. Les concentrations sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes atteints de PR.

Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques

Des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0.8 mg d'étanercept/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) 1x par semaine pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. A l'état d'équilibre, les taux sériques résiduels moyens ont été compris entre 1.6 et 2.1 µg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques étaient comparables à celles observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (ayant reçu 0.4 mg d'étanercept/kg de PC 2x par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations ont également été comparables à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques ayant reçu 25 mg d'étanercept 2x par semaine.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les études de toxicologie sur l'étanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible.

L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2'000 mg/kg de PC en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1'000 mg/kg de PC en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg de PC 2x par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations sériques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg.

Génotoxicité

Sur la base des résultats d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, l'étanercept est considéré comme non mutagène.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité n'ont pas pu être réalisées avec l'étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Toxicité sur la reproduction

Les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales n'ont pas pu être réalisées avec l'étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Enbrel poudre et solvant pour solution injectable

Enbrel poudre doit être utilisé immédiatement après reconstitution. La solution préparée peut être administrée dans un délai de jusqu'à 6 h si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25 °C. La solution d'Enbrel qui n'a pas été utilisée dans les 6 h doit être éliminée avec précaution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Enbrel poudre et solvant pour solution injectable, solution injectable Enbrel en seringue préremplie et solution injectable Enbrel MyClic en stylo prérempli

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.

Enbrel poudre (avant reconstitution) ainsi que la solution injectable Enbrel en seringue préremplie et en stylo prérempli peuvent être conservées à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période maximale unique de 4 semaines. Enbrel poudre (avant reconstitution) ainsi que la solution injectable Enbrel en seringue préremplie et en stylo prérempli doivent être jetées et ne doivent plus être remises au réfrigérateur si elles n'ont pas été utilisées dans les quatre semaines suivant la sortie du réfrigérateur et conservées entre 15-25 °C.

Il faut recommander au patient/à la patiente de noter sur la boîte la date à laquelle Enbrel a été sorti du réfrigérateur et la date après laquelle Enbrel ne doit plus être utilisé. Un emplacement est prévu à cet effet sur la boîte.

Solution injectable Enbrel en seringue préremplie et en stylo prérempli

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Enbrel poudre et solvant pour solution injectable

Enbrel est reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables avant utilisation et administration de l'injection sous-cutanée. Il faut noter que le temps de dissolution d'Enbrel 25 mg peut durer jusqu'à 2 min. La solution doit être limpide à discrètement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre ou brun pâle, et sans traînées, amas, flocons ou particules visibles à l'œil nu. Si ce n'est pas le cas, il ne faut pas l'utiliser.

Solution injectable Enbrel en seringue préremplie

La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l'injection; c'est pourquoi il faut la sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 min avant. Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille pendant ce laps de temps.

La solution doit être limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. Si elle est colorée ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.

Solution injectable Enbrel MyClic en stylo prérempli

Avant de faire l'injection, le stylo prérempli MyClic à usage unique d'Enbrel doit atteindre la température ambiante, c'est pourquoi il faut le sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 min avant l'utilisation. Ne pas retirer le protège-aiguille pendant ce laps de temps. Contrôlez la solution à travers la fenêtre d'inspection; elle doit être limpide à opalescente, incolore à jaune ou brun pâle. Elle peut contenir des traces de particules amorphes translucides à blanches. Si elle est colorée ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

55365, 57711, 60025 (Swissmedic).

Présentation

Poudre et solvant pour solution injectable

Enbrel 25 mg: emballages de 4 flacons remplis de poudre, de 4 seringues préremplies de 1 ml de solvant, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons imbibés d'alcool. [B]

Solution injectable en seringue préremplie

Enbrel 25 mg/0.5 ml: emballages de 4 seringues préremplies et 4 tampons imbibés d'alcool. [B]

Enbrel 50 mg/1.0 ml: emballages de 2 seringues préremplies et 2 tampons imbibés d'alcool. [B]

Solution injectable en stylo prérempli

Enbrel MyClic 50 mg/1.0 ml: emballages de 2 stylos préremplis et 2 tampons imbibés d'alcool. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2023.

LLD V059