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Symbicort® Turbuhaler®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Budésonide et fumarate de formotérol dihydraté.

Excipients

Lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Symbicort Turbuhaler (poudre pour inhalation):

1 inhalation de Symbicort 100/6 contient: Budésonide 100 µg et fumarate de formotérol dihydraté 6 µg.

1 inhalation de Symbicort 200/6 contient: Budésonide 200 µg et fumarate de formotérol dihydraté 6 µg.

1 inhalation de Symbicort 400/12 contient: Budésonide 400 µg et fumarate de formotérol dihydraté 12 µg.

Indications/Possibilités d’emploi

Patients atteints d'affections obstructives des voies respiratoires telles que l'asthme bronchique et chez lesquels un traitement combiné avec un corticostéroïde inhalé et bronchodilatateur est indiqué, si les glucocorticoïdes inhalés, utilisés seuls, ne suffisent pas.

Traitement symptomatique à long terme de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) lorsque l'association d'un bronchodilatateur à longue durée d'action et d'un corticostéroïde inhalé est indiquée, conformément aux directives pneumologiques actuelles:

·patients chez lesquels la réponse à une corticothérapie inhalée, associée à un traitement bronchodilatateur, est confirmée par spirométrie: augmentation du VEMS post-bronchodilatateur supérieure à 12% et 200 ml au bout de 6 semaines à 3 mois;

·patients souffrant d'une BPCO sévère (VEMS <50%) et d'exacerbations répétées, nécessitant le recours aux stéroïdes systémiques et/ou antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Informations générales

On informera le patient de la nécessité d'employer régulièrement Symbicort, c'est-à-dire aussi lors des phases asymptomatiques, afin d'assurer un bénéfice thérapeutique optimal.

La posologie de Symbicort doit être régulièrement contrôlée par le médecin et adaptée de manière individuelle selon le degré de sévérité de la maladie (voir les recommandations actuelles par ex. GINA, www.ginasthma.com). La dose initiale sera choisie de telle sorte qu'elle assure un contrôle efficace des symptômes. Après avoir atteint l'effet clinique désiré, la dose doit être réduite par titration jusqu'à la dose d'entretien la plus basse possible permettant encore un contrôle optimal de l'asthme. Il est alors possible d'envisager le passage à un traitement à base de corticostéroïde inhalé seulement.

Lors de l'interruption du traitement par Symbicort, il est recommandé de réduire progressivement la posologie.

Lors d'asthme sévère et de BPCO sévère, des contrôles réguliers sont nécessaires, étant donné que des situations menaçant le pronostic vital sont susceptibles d'apparaître. On observe chez les patients atteints d'asthme sévère une symptomatologie permanente, des exacerbations fréquentes, des valeurs du débit expiratoire de pointe (peak-flow) inférieures à 60% de la valeur normale avec une variabilité du peak-flow de plus de 30%, ces symptômes ne se normalisant pas malgré l'administration d'un bronchodilatateur. Chez ces patients, une corticothérapie inhalée à hautes doses ou par voie orale est indiquée. Une détérioration subite des symptômes nécessite une augmentation de la dose de corticostéroïdes devant se faire sous contrôle médical.

A une telle situation ne doit toutefois pas répondre l'administration plus fréquente d'une association. Si la situation s'avère instable, on évaluera le recours à des monosubstances. Symbicort est destiné exclusivement à l'administration par inhalation orale.

Puisque les principes actifs de Symbicort se déposent directement dans les poumons, il est essentiel d'utiliser le Turbuhaler correctement. On veillera à un apprentissage correct de l'emploi du Turbuhaler par les patients (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Posologie usuelle

Asthme

On distingue 2 possibilités de traitement de l'asthme par Symbicort Turbuhaler:

·Traitement d'entretien et à la demande par Symbicort («Symbicort Maintenance and Reliever Therapy»): les patients utilisent Symbicort Turbuhaler pour leur traitement d'entretien (une ou deux applications par jour) et procèdent à des inhalations supplémentaires, si nécessaire, pour un soulagement rapide des symptômes et un meilleur contrôle de l'asthme.

·Traitement d'entretien régulier: les patients utilisent une dose d'entretien quotidienne de Symbicort Turbuhaler et, si nécessaire, un bronchodilatateur d'action rapide pour un soulagement des symptômes.

Traitement d'entretien et à la demande («Symbicort Maintenance and Reliever Therapy»)

Posologie recommandée:

Enfants dès 6 ans:

Symbicort 100/6:

La dose d'entretien habituelle est de 1 inhalation le soir. Si nécessaire, cette dose peut être augmentée à 1 inhalation 2 x par jour. Si nécessaire, il est possible d'inhaler des doses supplémentaires, mais pas plus de 4 doses à la fois. De manière transitoire, la dose quotidienne maximale peut atteindre 8 inhalations.

Symbicort 200/6:

N'est pas recommandé pour le traitement d'entretien et à la demande («Symbicort Maintenance and Reliever Therapy») chez les enfants.

Adultes et adolescents dès 12 ans:

Symbicort 100/6, Symbicort 200/6: la dose d'entretien habituelle est de 1 à 2 inhalations 2 x par jour ou de 2 inhalations 1 x par jour le soir. Si nécessaire, il est possible d'inhaler des doses supplémentaires, mais pas plus de 6 doses à la fois. De manière transitoire, la dose quotidienne maximale peut atteindre 12 inhalations.

Informations générales:

Il faut informer les patients de toujours avoir sur eux leur médicament Symbicort. Un autre médicament d'urgence n'est pas nécessaire.

Une dose d'entretien de 400/12 µg permet un bon contrôle de la maladie chez la plupart des patients. Si des doses d'entretien plus élevées sont nécessaires pour bien contrôler l'asthme, le médecin doit réévaluer l'opportunité du traitement.

Le traitement doit être réévalué lorsqu'un patient a besoin de doses toujours plus élevées pour soulager ses symptômes et qu'une amélioration du contrôle de l'asthme n'est pas atteinte après 2 semaines. Une dose quotidienne supérieure à 8 inhalations chez les adultes et les adolescents et supérieure à 4 inhalations chez les enfants n'est généralement pas nécessaire. Exceptionnellement et de manière transitoire, les adultes et les adolescents peuvent utiliser jusqu'à maximum 12 inhalations par jour et les enfants jusqu'à maximum 8 inhalations par jour.

Traitement d'entretien régulier

Enfants dès 6 ans

Symbicort 100/6:

1-2 inhalations à 100/6 µg 2×/jour. La dose d'entretien maximale de 4 inhalations à 100/6 µg par jour ne devrait pas être dépassée.

Symbicort 200/6:

1 inhalation à 200/6 µg 2×/jour. La dose d'entretien maximale de 2 inhalations à 200/6 µg par jour ne devrait pas être dépassée.

Symbicort 400/12:

Symbicort 400/12 µg ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.

Adultes, patients âgés et adolescents dès 12 ans

Symbicort 100/6:

1-2 inhalations à 100/6 µg 2×/jour ou 2 inhalations à 100/6 µg 1×/jour le soir.

Symbicort 200/6:

1-2 inhalations à 200/6 µg 2×/jour ou 1-2 inhalations à 200/6 µg 1×/jour le soir.

En cas d'aggravation des symptômes asthmatiques, la dose chez l'adulte peut être augmentée jusqu'à un maximum de 4 inhalations à 200/6 µg 2×/jour de façon transitoire ou en tant que traitement d'entretien. Chez l'adolescent entre 12 et 17 ans, la dose peut être augmentée de façon transitoire (au maximum pendant 1 semaine) jusqu'à 4 inhalations à 200/6 µg 2×/jour.

Symbicort 400/12:

Adultes: 1 inhalation à 400/12 µg 2x/jour. Si les symptômes sont bien contrôlés avec deux inhalations, envisager une titration pour atteindre la dose minimale efficace = 1 inhalation par jour.

En cas d'aggravation des symptômes asthmatiques, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 2 inhalations à 400/12 µg 2x/jour de façon transitoire ou en tant que traitement d'entretien.

Adolescents entre 12 et 17 ans: 1 inhalation à 400/12 µg 2x/jour. En cas d'aggravation des symptômes, la dose peut être augmentée de façon transitoire (au maximum pendant 1 semaine) jusqu'à 2 inhalations à 400/12 µg 2x/jour.

En présence de symptômes asthmatiques nocturnes, il est possible d'administrer Symbicort Turbuhaler sous forme d'inhalation unique pendant la nuit. Le formotérol agit pendant un laps de temps d'environ 12 heures.

Un médicament d'urgence est nécessaire. Il faut informer les patients de toujours avoir sur eux un bronchodilatateur d'action rapide. Une utilisation accrue du médicament d'urgence indique une détérioration de la maladie sous-jacente et exige une réévaluation du traitement antiasthmatique.

BPCO

Adulte

Symbicort 200/6 µg: 2 inhalations 2×/jour.

Instructions posologiques particulières

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Symbicort chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique. L'élimination du budésonide et du formotérol s'effectuant exclusivement sous forme métabolisée, une exposition accrue est probable chez les patients souffrant d'une cirrhose hépatique sévère. Surveiller étroitement ces patients.

Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Passage au Symbicort Turbuhaler chez les patients déjà traités par des corticostéroïdes oraux: Voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux principes actifs budésonide, formotérol ou au lactose inhalé. Il est toutefois improbable que la quantité minime de lactose déclenche une intolérance chez les patients sensibles au lactose.

Tachyarythmie, bloc AV du 3e degré.

Mises en garde et précautions

Il faut informer les patients de toujours avoir sur eux leur médicament d'urgence pour pouvoir faire face à une crise asthmatique. En cas de détresse respiratoire s'aggravant rapidement et si des inhalations additionnelles ne conduisent pas rapidement à une amélioration suffisante, le patient doit consulter un médecin ou se rendre à l'hôpital le plus proche. Une utilisation accrue des bronchodilatateurs d'action rapide indique une détérioration de la maladie sous-jacente et exige une réévaluation du traitement. Une évaluation de la situation par le médecin doit être prise en considération si le traitement par Symbicort ne s'avère pas suffisamment efficace ou si le nombre d'inhalations nécessaires est supérieur au nombre maximal recommandé. Une détérioration rapide et progressive de l'asthme ou de la BPCO peut menacer le pronostic vital et le patient doit immédiatement être soigné par un médecin. Dans une telle situation, l'administration d'un corticostéroïde supplémentaire par inhalation ou par voie orale est éventuellement nécessaire. En présence d'une infection, une antibiothérapie est indiquée.

Une vaste étude américaine a été menée comparativement à un placebo pour évaluer la sécurité d'emploi du salmétérol, un autre agoniste bêta2, comparativement à un placebo, chez des patients prenant en plus le traitement habituel. Cette étude a montré que le taux de décès résultant de l'asthme était plus élevé chez les patients traités par le salmétérol que chez les patients sous placebo (13/13176 [0,10%] contre 3/13179 [0,02%]). Toutefois, il n'existe pas d'études concernant la fréquence des décès dus à l'asthme chez des patients traités par le formotérol, un des principe actif de Symbicort. Il est cependant possible que l'augmentation du risque de mortalité d'origine asthmatique, constatée sous traitement par le salmétérol, corresponde à un effet de classe des agonistes bêta2, y compris le formotérol.

Les patients doivent être instruits de toujours avoir sur eux une médication d'urgence.

Il ne faut pas instaurer un traitement par Symbicort pour traiter une exacerbation grave.

Bien se rincer la bouche à l'eau après chaque utilisation afin de réduire le risque de mycoses au niveau de la muqueuse bucco-pharyngée (muguet).

Symbicort Turbuhaler contient moins de 1 mg de lactose par inhalation. Cette quantité minime ne pose généralement pas de problème chez les patients présentant une intolérance au lactose.

La prudence est de rigueur chez les patients souffrant de cirrhose hépatique (voir «Instructions spéciales pour le dosage» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Comme pour d'autres traitements inhalés, il est possible que surviennent immédiatement après l'inhalation des bronchospasmes paradoxaux s'accompagnant de troubles respiratoires accrus et de sifflements respiratoires. Dans un tel cas, le traitement par Symbicort doit être interrompu et une alternative thérapeutique instaurée.

Budésonide

Les corticoïdes administrés en inhalation peuvent provoquer des effets indésirables systémiques, surtout en cas d'utilisation à forte dose. Cependant, la probabilité de survenue de tels effets indésirables est plus faible qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets indésirables systémiques possibles sont, en plus d'un syndrome de Cushing, une inhibition de la fonction corticosurrénalienne avec épisodes hypoglycémiques, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome. Il est donc important de prescrire le corticoïde inhalé à la dose minimale efficace qui permet de maintenir un contrôle satisfaisant.

Des études cliniques et des méta-analyses indiquent que le traitement de la BPCO par des corticostéroïdes inhalés peut accroître le risque de pneumonie. Comme les symptômes cliniques d'une pneumonie recoupent souvent ceux d'une exacerbation de la BPCO, le médecin doit faire preuve de vigilance.

Passage à Symbicort Turbuhaler chez les patients déjà traités par des corticostéroïdes oraux

Les patients passant d'un corticostéroïde systémique à un traitement inhalé par Symbicort Turbuhaler doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition d'une insuffisance surrénale.

Le risque d'une insuffisance surrénale peut également exister chez les patients ayant déjà nécessité par le passé des doses élevées de corticostéroïdes en urgence ou ayant été traités à long terme par des corticostéroïdes inhalés à la dose recommandée maximale.

Pour cette raison, la prudence est de rigueur lors du passage à Symbicort.

Une réduction de la dose orale ou parentérale de corticostéroïde est judicieuse en cas de traitement simultané par Symbicort dès que la situation du patient se sera stabilisée.

La réduction de la dose orale de corticostéroïde doit être progressive.

On administre généralement Symbicort à une posologie moyenne pendant une semaine en complément au traitement systémique en place. En tenant compte de la réponse du patient, la dose quotidienne orale ou parentérale de corticostéroïdes sera ensuite réduite chaque semaine de 5 mg de prednisolone (ou dose équivalente) ou, dans les cas sévères, de la moitié seulement (c'est-à-dire 2,5 mg). Dans certains cas, la réduction des doses orales doit être encore beaucoup plus lente.

Grâce à l'inhalation de Symbicort, il est souvent possible de renoncer complètement aux corticostéroïdes systémiques ou, dans les cas sévères, de poursuivre avec une dose plus faible de corticostéroïdes par voie orale.

Pendant la phase de réduction des corticostéroïdes systémiques peuvent apparaître des symptômes tels que p.ex. arthralgies et/ou myalgies, abattement ou humeur dépressive, malgré le maintien du contrôle de la maladie asthmatique ou même l'amélioration de la fonction pulmonaire.

Ces patients doivent continuer de recevoir Symbicort et le médecin surveillera l'apparition éventuelle d'une insuffisance surrénale.

Si l'on constate des symptômes d'une insuffisance surrénale tels que fatigue, céphalées, nausées ou vomissements, une augmentation transitoire de la dose de corticostéroïde systémique est nécessaire. On reprendra ensuite plus lentement la réduction posologique des corticostéroïdes systémiques. En cas de stress ou de crises d'asthme sévères, les patients se trouvant en phase de transition entre corticostéroïdes systémiques et inhalés ont besoin de doses plus élevées de corticostéroïdes systémiques.

Une insuffisance surrénale peut se manifester lors d'une intervention chirurgicale, d'une infection (en particulier gastro-entérite), d'un traumatisme ou dans des circonstances s'accompagnant de pertes électrolytiques importantes. Dans une telle situation, une corticothérapie systémique complémentaire est requise.

Lors du passage d'un traitement par corticostéroïde systémique à un traitement inhalé peuvent réapparaître des allergies (par ex. rhinite ou eczéma) ayant disparu sous l'influence de la corticothérapie systémique. Les symptômes de ces allergies doivent être traités par des antihistaminiques et/ou par des préparations topiques.

A de rares occasions, une affection sous-jacente, associée à une éosinophilie (syndrome de Churg-Strauss par ex.) risque d'apparaître à la suite d'une corticothérapie par inhalation. Ces cas ont habituellement été mis en rapport avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec sa réduction posologique. Une relation directe de cause à effet n'a pas pu être établie.

Une prudence particulière est de rigueur chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire et d'infections virales ou mycosiques.

Les enfants sous immunosuppresseurs sont davantage sujets aux maladies infectieuses que les enfants sains. La varicelle et la rougeole peuvent par ex. connaître une évolution sévère, parfois même fatale, chez les enfants sous corticostéroïdes. Une prudence particulière est de rigueur pour éviter une exposition aux virus en question chez ces enfants et chez les adultes non immunisés. En cas d'exposition, on envisagera un traitement par des immunoglobulines varicelle-zona ou un mélange d'immunoglobulines par voie intraveineuse. En présence de signes d'infection par la varicelle, un traitement antiviral doit être envisagé.

Le traitement antiasthmatique doit être poursuivi en cas d'infection virale des voies respiratoires supérieures. Chez les patients connaissant une détérioration rapide de leur asthme en cas infection virale des voies respiratoires, on devrait envisager une corticothérapie orale de courte durée.

L'effet à long terme des corticostéroïdes administrés par voie intranasale ou par inhalation n'est pas complètement élucidé chez l'enfant et l'adolescent. En règle générale, le médecin surveillera soigneusement l'évolution de la croissance chez l'enfant et l'adolescent traités à long terme par des glucocorticoïdes, et évaluera les bénéfices d'un traitement corticoïde contre les risques d'un retard de la croissance.

Des troubles visuels peuvent apparaître en lien avec une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou de tout autre trouble visuel, un examen ophtalmologique doit être effectué afin d’exclure les origines possibles, notamment cataracte, glaucome ou lésions rares telles qu’une choriorétinopathie séreuse centrale (CSC), rapportées lors de l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

La prise concomitante de Symbicort avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»).

Formotérol

Comme pour tous les β2-stimulants, les patients souffrant des maladies suivantes requièrent un suivi particulier (voir «Contre-indications»):

troubles cardiovasculaires sévères tels que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère,

hyperthyroïdie,

diabète sucrée,

infarctus du myocarde,

hypertension sévère,

épilepsie,

hypokaliémie non traitée.

Les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc doivent faire l'objet d'un suivi étroit.

L'administration de doses élevées de β2-mimétiques peut provoquer une hypokaliémie par l'induction d'une redistribution du potassium extracellulaire vers l'espace intracellulaire par le biais de la stimulation de la Na+/K+-ATPase dans les cellules musculaires.

Dans ces situations, le contrôle de la kaliémie est recommandé.

Les bêtabloquants (y compris sous forme de collyre), en particulier non sélectifs, peuvent atténuer l'effet du formotérol, voire même déployer un effet antagoniste (voir «Interactions»).

Interactions

Budésonide

Interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Le budésonide est métabolisé par le CYP3A4. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, médicaments qui contiennent du cobicistat) peut entraîner une augmentation de l'exposition aux corticostéroïdes et, de ce fait, un risque accru d'effets secondaires des corticostéroïdes systémiques. Le bénéfice d'une administration concomitante doit être soigneusement évalué par rapport au risque potentiel d'effets des corticostéroïdes systémiques et dans un tel cas, les patients doivent être surveillés afin de déceler les effets secondaires des corticostéroïdes systémiques.

Le jus de pamplemousse pouvant inhiber le CYP3A4 et la pertinence clinique de cette inhibition n'étant pas connue, la consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Symbicort.

La cimétidine inhibe légèrement le métabolisme hépatique du budésonide. La prise simultanée de cimétidine est donc susceptible d'influencer légèrement la pharmacocinétique du budésonide. Cette interaction n'a toutefois pas d'implication clinique si l'on respecte les recommandations posologiques.

Formotérol

Des études d'interactions spécifiques n'ont pas été effectuées avec le formotérol.

Des médicaments tels que quinidine, disopyramide, procaïnamide, phénothiazines, antihistaminiques (terfénadine), IMAO et antidépresseurs tricycliques ont été mis en relation avec un allongement de l'intervalle QTc, ainsi qu'avec un risque accru d'arythmies ventriculaires (voir «Contre-indications»).

L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires.

L'administration de formotérol à des patients sous IMAO (y compris des principes actifs à des propriétés similaires comme par ex. le furazolidone et le procarbazine) ou antidépresseurs tricycliques requiert de la prudence car l'effet des β2-stimulants sur le système cardiovasculaire peut être renforcé.

L'administration simultanée de lévodopa, de lévothyroxine, d'ocytocine et d'alcool peut influencer négativement la tolérance cardiaque envers les β2-sympathomimétiques.

Les bêtabloquants (y compris sous forme de collyre), en particulier non sélectifs, peuvent atténuer l'effet du formotérol, voire même déployer un effet antagoniste.

L'action des substances bêta-adrénergiques peut être renforcée lors de l'administration simultanée de formotérol.

L'administration simultanée de dérivés xanthiques, de minéralocorticoïdes ou de diurétiques peut renforcer l'éventuel effet hypokaliémiant des β2-stimulants (voir «Mises en garde et précautions»).

Une hypokaliémie peut accroître le risque d'arythmies chez les patients sous glucosides digitaliques.

Grossesse, allaitement

On ne dispose d'aucune étude menée chez des femmes enceintes avec Symbicort Turbuhaler ou avec une administration simultanée de budésonide et de formotérol. D'une part, des études animales ont montré des effets indésirables sur le développement foetal pour le budésonide. D'autre part, les observations faites en clinique chez les femmes enceintes n'ont pas montré de risque accru de malformations. Des études de reproduction menées chez l'animal ont révélé des effets indésirables pour le foetus lors d'une exposition à des doses systémiques de formotérol très hautes.

Il n'y a pas d'études concernant l'emploi chez les femmes enceintes traitées au formotérol.

Dans ces conditions, Symbicort ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. En particulier pendant le premier trimestre et juste avant la naissance, Symbicort ne doit être utilisé qu'en présence de raisons impératives.

Selon les nombreuses données scientifiques disponibles, le risque d'effets indésirables chez le foetus lors d'exposition involontaire s'avère minime.

Une étude pharmacologique a montré que le budésonide inhalé passe dans le lait maternel. Il n'a cependant pas été décelé de budésonide dans le sang de nourrissons allaités. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, on peut considérer que la concentration plasmatique chez l'enfant atteint moins de 0,17% de la concentration plasmatique maternelle. Par conséquent, des effets du budésonide ne sont pas à attendre chez un enfant allaité dont la mère utilise des doses thérapeutiques de Symbicort.

On ignore si le formotérol ou le budésonide passent dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc utiliser Symbicort que si ce traitement est absolument nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Symbicort contenant les deux principes actifs budésonide et formotérol, des effets indésirables de même type et de même intensité que ceux connus pour les deux substances administrées séparément peuvent apparaître. On ne dispose d'aucun indice laissant supposer d'autres effets indésirables dus à l'administration simultanée des deux principes actifs. Les effets indésirables les plus fréquents sont des tremblements et des palpitations, effets pharmacologiquement prévisibles dus aux β2-stimulants. Ces effets indésirables sont de nature bénigne et disparaissent quelques jours après l'instauration du traitement.

Les effets indésirables possibles pouvant survenir lors du traitement par budésonide ou formotérol sont présentés ci-après. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: mycoses de la muqueuse bucco-pharyngée (muguet), pneumonie (chez les patients atteints de BPCO).

Affections du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité immédiates et retardées, y compris exanthème, urticaire, prurit, eczéma de contact, éruption transitoire, angio-oedème et des réactions anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hypokaliémie.

Dans des cas isolés: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: agitation, inquiétude, nervosité, troubles du sommeil.

Très rare: dépression, troubles du comportement, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, tremblements.

Occasionnel: nausées, vertiges.

Très rare: goût amer après l'inhalation du budésonide.

Dans des cas isolés: modifications de la perception du goût.

Affections oculaires

Occasionnel: vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquent: palpitations.

Occasionnel: tachycardie.

Rare: arythmies, comme par ex. fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles.

Très rare: angor.

Dans des cas isolés: pression artérielle instable.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: irritations légères de la muqueuse de la gorge avec troubles de la déglutition, toux, enrouement.

Très rare: spasmes bronchiques paradoxaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: ecchymoses.

Troubles musculosquelettiques

Occasionnel: crampes musculaires, myalgie.

Un traitement par des substances β2-sympathomimétiques peut provoquer une hausse des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, de glycérine et de corps cétoniques.

Probablement en relation avec la dose administrée, la durée du traitement, les corticothérapies précédentes et la sensibilité individuelle, il est possible que des signes ou symptômes d'une action glucocorticoïdienne systémique tels que insuffisance surrénale, diminution de la vitesse de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome apparaissent dans de rares cas.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Budésonide

L'inhalation de doses supérieures à celles recommandées peut conduire à une inhibition de courte durée ou prolongée de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Comme prévu, un surdosage aigu par la budésonide, même à des doses très élevées, n'entraîne aucun problème clinique. Les effets indésirables systémiques des corticoïdes peuvent se manifester lors d'un surdosage chronique par des doses très élevées.

Formotérol

Un surdosage de formotérol provoque les effets caractéristiques des β2-stimulants: tremblements, céphalées, nausées, vomissements, palpitations, tachycardie, ainsi que hypotension, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie. En cas de surdosage de formotérol, on recommande la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique de soutien. L'inhalation de 90 µg de formotérol en l'espace de trois heures à des patients souffrant d'un bronchospasme aigu n'a pas donné lieu à de problèmes cliniques.

Surdosage sévère

En cas de prise orale remontant à moins d'une heure et susceptible de conduire à une intoxication sévère, les mesures suivantes sont recommandées:

·lavage gastrique et administration de charbon (à répéter si nécessaire),

·surveillance et correction de l'équilibre électrolytique et acido-basique,

·administration de bêtabloquants cardiosélectifs en tenant compte des précautions relatives au déclenchement éventuel d'une crise d'asthme.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AK07

Symbicort contient les principes actifs budésonide et formotérol, deux substances agissant à des niveaux différents et déployant une action additive en cas d'affections obstructives des voies respiratoires. Le Turbuhaler est un inhalateur à poudre multidoses permettant l'administration de la dose prévue dans les voies respiratoires par l'inspiration du patient (à travers l'embout buccal).

Mécanisme d'action

Les mécanismes d'action sont décrits en détail ci-dessous:

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde déployant une action anti-inflammatoire locale. Le mécanisme d'action précis des glucocorticoïdes dans le traitement de l'asthme n'a pas encore été complètement élucidé.

L'efficacité spécifique du budésonide, mesurée à son affinité pour les récepteurs glucocorticoïdiens, est 15 fois supérieure à celle de la prednisolone.

800 µg se sont avérés efficaces (baisse du cortisol jusqu'à 80% du taux normal); de plus, on a constaté chez quelques patients une baisse marquée du cortisol.

Une étude à long terme montre que les enfants et les adolescents traités par inhalation avec le budésonide aux doses peu à moyennement élevées arrivent à la taille prévue à l'âge adulte. Il faut toutefois compter avec une réduction passagère de la croissance d'environ 1 cm pendant la première année du traitement.

Formotérol

Le formotérol, qui se présente sous forme racémique, est un stimulant β2-adrénergique sélectif puissant exerçant un effet dilatateur sur la musculature lisse des bronches chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. Son action est rapide (1-3 minutes après l'inhalation) et reste significative 12 heures après une seule inhalation.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Asthme

Traitement d'entretien et à la demande par Symbicort («Symbicort Maintenance and Reliever Therapy»)

Dans le cadre d'études d'une durée de 6 à 12 mois ayant inclus des patients dès l'âge de 4 ans, l'utilisation à la demande de Symbicort Turbuhaler en complément à une dose d'entretien a été comparée à un traitement comprenant la même dose d'entretien de Symbicort ou une dose de budésonide 2 à 4 fois supérieure, ces deux variantes avec en plus de la terbutaline si nécessaire. Le contrôle de l'asthme s'est amélioré dès les premiers jours de traitement et l'amélioration atteinte a dépassé les améliorations observées sous les régimes thérapeutiques de comparaison. Les patients ont utilisé en moyenne une inhalation par jour de Symbicort à la demande et ils ont ainsi obtenu une réduction statistiquement et cliniquement significative du nombre d'exacerbations graves et une amélioration de la fonction pulmonaire et des symptômes. Ces améliorations ont été obtenues avec des doses inhalées ou avalées de corticostéroïdes inférieures à celles des traitements de comparaison. Aucun signe de baisse de l'activité antiasthmatique au cours du temps n'a été observé.

Une étude de courte durée menée chez des patients avec crise d'asthme aiguë n'a pas montré de différences en ce qui concerne une amélioration de la fonction pulmonaire au cours des trois premières heures entre le traitement par Symbicort Turbuhaler d'une part et le traitement par salbutamol pMDI (nébuliseur-doseur) + chambre d'inhalation d'autre part.

Traitement d'entretien régulier

Les essais cliniques ont montré que le formotérol associé au budésonide conduisait à une amélioration des symptômes asthmatiques et de la fonction pulmonaire, ainsi qu'à une réduction des exacerbations de la maladie. Une telle association ne masque ni le début ni l'ampleur des phases d'exacerbations.

Chez l'adulte, l'action de Symbicort Turbuhaler sur la fonction pulmonaire était semblable à celle de l'association des deux substances budésonide et formotérol administrées séparément par deux inhalateurs à poudre; chez l'adulte et chez l'enfant, l'action de Symbicort Turbuhaler était supérieure à celle du budésonide seul. Une diminution de l'effet antiasthmatique en fonction de la durée du traitement n'a pas été observée.

BPCO

Lors de 2 études menées pendant 12 mois auprès de patients ayant une BPCO, Symbicort Turbuhaler s'est avéré plus efficace que l'association placebo + budésonide sur le paramètre VEMS, et a permis une réduction significative de la fréquence des exacerbations en comparaison au placebo ou au formotérol. Toutefois, les critères d'inclusion ne limitaient pas l'ampleur de la broncholyse, ce qui permet de penser qu'un recoupement important avec l'asthme chronique est également possible dans la population examinée. La participation aussi bien du formotérol que du budésonide à l'effet de Symbicort Turbuhaler a pu être démontrée de cette manière. Symbicort Turbuhaler était également supérieur au placebo sur les symptômes et la qualité de vie.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables, qu'il s'agisse de l'inhalation des deux substances budésonide et formotérol séparément ou de l'inhalation de l'association fixe du Symbicort Turbuhaler. Rien n'indique l'existence d'une interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol.

Absorption

Après administration de l'association fixe, on a enregistré pour le budésonide une valeur de l'AUC légèrement supérieure, une vitesse d'absorption plus rapide et une concentration plasmatique maximale plus élevée. La concentration plasmatique maximale du formotérol a été légèrement plus basse après l'administration de l'association fixe.

Budésonide

Lors de l'inhalation du budésonide au moyen du Turbuhaler, 25-30% environ de la dose administrée parviennent dans les poumons.

Après l'inhalation d'une dose unique de 800 µg de budésonide, la concentration plasmatique maximale se monte à environ 4 nmol/l; elle est atteinte en l'espace de 30 minutes.

Après administration au moyen du Turbuhaler, la biodisponibilité systémique du budésonide se monte à 38% environ de la dose administrée.

La cinétique du budésonide est dose-dépendante pour l'intervalle posologique cliniquement significatif

Formotérol

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint environ 10 minutes après l'inhalation.

Des études ont révélé qu'environ 21-37% de la dose de formotérol administrée au moyen du Turbuhaler parviennent en moyenne dans les poumons. La biodisponibilité systémique totale après inhalation se monte à environ 46%.

Distribution

Budésonide

Le budésonide a un volume de distribution d'environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques se monte à 90% en moyenne.

Formotérol

Le formotérol a un volume de distribution d'environ 4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques se monte à 50% en moyenne.

Métabolisme

Aucune interaction métabolique ni d'autre influence réciproque ne sont attendues entre les deux substances budésonide et formotérol.

Budésonide

Le budésonide est soumis à un effet de premier passage hépatique important (90%); il est dégradé en des métabolites dotés d'une moindre action glucocorticoïdienne. Les métaboliques principaux du budésonide, le 6β-hydroxybudésonide et le 16α-hydroxyprednisolone, déploient un effet glucocorticoïdien qui représente moins de 1% de celui du budésonide. Le budésonide est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, un des sous-types du cytochrome P450.

Formotérol

Le formotérol est métabolisé par glucuronidation directe et par O-déméthylation. Les métabolites sont essentiellement des conjugués inactifs.

Élimination

Budésonide

Les métaboliques sont éliminés sous forme inchangée ou conjuguée essentiellement par voie rénale. On n'a détecté que des quantités peu importantes de budésonide inchangé dans les urines. Chez l'adulte sain, le budésonide connaît une clearance systémique importante (environ 1,2 l/min). La demi-vie d'élimination est en moyenne de 4 heures après administration i.v.

Formotérol

L'élimination s'effectue principalement sous forme métabolisée. 6-10% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale; environ 20% d'une dose administrée par voie intraveineuse sont éliminés sous forme inchangée par les urines. Le formotérol connaît une clearance systémique importante (environ 1,4 l/min). La demi-vie d'élimination terminale se monte en moyenne à 17 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Cinétique chez les enfants dès 6 ans

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée avec l'association fixe budésonide/formotérol chez les enfants. Il n'y a cependant aucune raison pour que la pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol soit différente chez l'enfant de celle observée chez l'adulte.

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Symbicort Turbuhaler chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique. L'élimination du budésonide et du formotérol s'effectuant exclusivement sous forme métabolisée, une exposition accrue est probable chez les patients souffrant d'une cirrhose hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Symbicort Turbuhaler chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale.

Données précliniques

La toxicité observée en expérimentation animale avec le budésonide et le formotérol administrés simultanément ou non, se résume à des effets issus d'une activité pharmacologique accrue.

Les études de reproduction animales ont montré que les corticoïdes comme le budésonide peuvent provoquer des malformations (fente palatine, malformation squelettique). Toutefois, ces résultats d'études restent apparemment sans pertinence pour l'homme à la posologie recommandée. Les études de reproduction animales avec le formotérol à des doses représentant une forte exposition systémique ont provoqué une légère diminution de la fertilité des rats mâles et des pertes lors de l'implantation, ainsi qu'un taux de survie postnatal et un poids à la naissance plus faibles, à une exposition systémique bien supérieure à celle obtenue lors d'une utilisation clinique. Ces résultats avec le budésonide et le formotérol restent apparemment sans pertinence pour l'utilisation chez l'être humain.

Remarques particulières

Symbicort Turbuhaler contient du lactose monohydraté qui peut renfermer des résidus de protéines lactiques.

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Non pertinent.

Remarque à l'attention des fumeurs

L'efficacité de Symbicort peut être soutenue en renonçant au tabac. Ceci vaut en particulier pour les patients souffrant déjà d'un emphysème.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Les Turbuhaler vides doivent être éliminés selon les règles, des résidus minimes de principes actifs restant dans l'appareil. Toujours bien refermer Symbicort Turbuhaler avec le capuchon protecteur.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Symbicort Turbuhaler est un inhalateur de poudre. Lors de l'inhalation (inspiration), le principe actif est transporté dans les poumons avec l'air inspiré.

Il est important d'expliquer le mode d'emploi aux patients et de veiller à ce:

·qu'ils lisent attentivement l'information destinée aux patients,

·qu'ils inspirent vigoureusement et profondément à travers l'embout buccal pour qu'une quantité suffisante de principe actif parvienne dans les poumons,

·qu'ils n'expirent jamais à travers l'embout buccal,

·qu'ils se rincent bien la bouche après chaque utilisation afin de réduire le risque de muguet,

·qu'ils replacent le capuchon protecteur après emploi.

Préparation de l'inhalateur Symbicort Turbuhaler avant la première utilisation

Avant la première utilisation, le Turbuhaler nécessite une préparation spéciale. Ce processus ne doit ensuite plus être répété, même si l'on n'utilise pas le Turbuhaler régulièrement:

1.Dévisser le capuchon protecteur. On doit entendre un déclic lors du dévissement.

2.Tenir le flacon d'inhalation verticalement, avec la molette de dosage vers le bas. Ne pas tenir l'appareil par l'embout buccal.

3.Tourner la molette de dosage rouge deux fois jusqu'à la butée, puis en sens inverse jusqu'à la position initiale. Vous devez entendre un «clic» lors de cette manipulation. Le sens initial de rotation n'a aucune importance. L'appareil est prêt pour l'inhalation.

Mode d'emploi du Turbuhaler

1.Dévisser le capuchon protecteur. On doit entendre un déclic lors du dévissement.

2.Tenir le flacon d'inhalation verticalement, avec la molette de dosage vers le bas. Ne pas tenir l'appareil par l'embout buccal.

3.Pour charger une dose, tourner la molette de dosage rouge jusqu'à la butée, puis en sens inverse jusqu'à la position initiale. Vous devez entendre un «clic» lors de cette manipulation. Le sens initial de rotation n'a aucune importance.

4.Expirer dans le vide, pas dans le Turbuhaler.

5.Refermer ensuite les lèvres sur l'embout buccal et le serrer légèrement entre les dents. Inspirer vigoureusement et profondément. Ne pas mâchouiller ni mordre l'embout buccal.

6.Retirer l'inhalateur de la bouche et retenir la respiration pendant quelques secondes. Expirer lentement. Ne pas expirer à travers l'embout buccal.

7.Bien replacer le capuchon protecteur.

8.Se rincer la bouche à l'eau après l'inhalation de la dose prescrite.

Si plus d'une inhalation est nécessaire, répéter les points 2/3/4/5/6 du mode d'emploi ci-dessus.

Remarques importantes

Ne jamais expirer à travers l'embout buccal et bien replacer le capuchon protecteur après chaque utilisation. Du fait que la dose à inhaler ne contient que très peu de principes actifs, il est possible que le patient ne sente rien ni ne perçoive de goût particulier lors de l'inhalation. Les enfants ne peuvent être traités par Symbicort Turbuhaler que sous la surveillance des adultes. Ne pas utiliser le Turbuhaler s'il est endommagé ou si l'embout buccal s'est détaché.

Entretien régulier de l'embout buccal

Essuyer l'extérieur de l'embout buccal une fois par semaine avec un linge sec. Ne jamais utiliser d'eau pour nettoyer l'embout buccal.

Quand Symbicort Turbuhaler est-il vide?

Le nombre de doses encore disponibles apparaît dans la «fenêtre» située sous l'embout buccal. Le Turbuhaler est vide lorsque le chiffre zéro sur fond rouge a atteint le milieu de la fenêtre.

Le bruit audible en secouant le Turbuhaler provient du dessiccateur et persiste même lorsque l'appareil ne contient plus aucune dose.

Numéro d’autorisation

55568 (Swissmedic).

Présentation

Symbicort 100/6 Turbuhaler contenant 60 doses unitaires: 1 (B)

Symbicort 100/6 Turbuhaler contenant 120 doses unitaires: 1 (B)

Symbicort 200/6 Turbuhaler contenant 60 doses unitaires: 1 (B)

Symbicort 200/6 Turbuhaler contenant 120 doses unitaires: 1 (B)

Symbicort 400/12 Turbuhaler contenant 60 doses unitaires: 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.