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IRESSA®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Géfitinib

Excipients

Noyau des comprimés

Lactose monohydraté (163,5 mg par comprimé pelliculé)

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Povidone K 29/32 (E1201)

Laurylsulfate de sodium (E487)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Macrogol 300 (E1521)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

1 comprimé pelliculé contient 2,02 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 250 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

IRESSA est indiqué chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 250 mg une fois par jour. La prise peut se faire indépendamment des repas.

Si une dose d'IRESSA a été oubliée, elle doit être prise dès que le patient remarque son erreur. Si la prochaine prise est prévue dans moins de 12 heures, le patient ne doit pas rattraper la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une double dose (deux doses à la fois) pour compenser une prise oubliée.

Si aucune amélioration de la maladie n'est observée en l'espace de 2 mois, le traitement doit être interrompu.

Le comprimé peut également être pris sous la forme d'une suspension dans un demi-verre d'eau plate. Ne pas utiliser d'autre liquide. Pour préparer la suspension, on place le comprimé intact dans l'eau et on le laisse se désintégrer en remuant sans l'écraser (cela prend environ 10 minutes). Lorsque la suspension est prête, il faut la boire sans attendre, puis verser à nouveau la même quantité d'eau dans le verre et boire cette eau contenant le reste de la dose.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Si des effets indésirables comme une diarrhée ou des réactions cutanées apparaissent de manière intense ou s'ils sont mal tolérés, une brève interruption du traitement (jusqu'à 14 jours, voir «Effets indésirables») permet souvent de les atténuer. Ensuite, il est recommandé de reprendre le traitement avec la dose normale (250 mg/jour).

Instructions posologiques particulières

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge, du poids corporel, du sexe, de l'origine ethnique ou de la fonction rénale. Les patients présentant des taux accrus de transaminases à cause de métastases hépatiques n'ont pas besoin d'un ajustement de la posologie. Dans de tels cas, l'utilisation d'IRESSA exige une prudence particulière.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé lors d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans le cas d'une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation d'IRESSA n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

IRESSA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

IRESSA ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à un excipient de la composition.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Le traitement par IRESSA ne devrait être réalisé que par des oncologues expérimentés dans le traitement du cancer du poumon.

Avant d'utiliser IRESSA, il est important de rechercher la mutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral. Si un échantillon de la tumeur n'est pas analysable, de l'ADN tumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma) peut être utilisé. La détermination du statut mutationnel par la recherche directe dans le tissu tumoral (p.ex. par biopsie de la tumeur) doit être privilégiée, car celle-ci présente une sensibilité plus élevée que la recherche par l'ADNct.

Dans tous les cas, seuls des tests robustes, fiables et sensibles, ayant démontré leur habilité à déterminer le statut mutationnel de l'EGFR au sein de la tumeur ou de l'ADNct, doivent être utilisés pour éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs.

La sécurité et l'efficacité d'IRESSA chez les patients atteints d'un CBNPC métastatique, dont les tumeurs présentent des mutations autres que des mutations par délétion dans l'exon 19 ou par substitution dans l'exon 21 (L858R), n'ont pas été démontrées.

Des cas de pneumopathies interstitielles (interstitial lung disease, ILD) survenant de façon aiguë, dont certains à issue fatale, ont été observés sous IRESSA. Si des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux ou une fièvre s'aggravent, l'administration d'IRESSA doit être arrêtée et la cause des symptômes doit être diagnostiquée. Dans le cas d'un diagnostic d'ILD, l'administration d'IRESSA ne pourra plus être reprise.

Dans une étude japonaise cas-témoin (voir «Effets indésirables»), les facteurs de risque de survenue d'une pneumopathie interstitielle (ILD) et de mortalité accrue ont été identifiés: tabagisme, score de performance faible (PS ≥2), indices d'une réduction de la masse pulmonaire (≤50%), diagnostic récent de CBNPC (<6 mois), ILD préexistante, âge (≥55 ans) et co-morbidité cardiaque.

Des taux accrus de transaminases ont été observés, occasionnellement en lien avec une hépatite. On a rapporté des cas isolés de défaillance hépatique, dont certains avec une issue fatale. Il est recommandé de faire périodiquement des tests de la fonction hépatique. En présence de modifications sérieuses, on envisagera un arrêt d'administration du médicament.

Les médicaments qui entraînent une augmentation significative durable du pH gastrique peuvent réduire la concentration plasmatique du géfitinib et par conséquent en diminuer l'efficacité (voir «Interactions»).

Il faut indiquer aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils constatent l'apparition de symptômes gastro-intestinaux sévères ou persistants, par exemple diarrhées, nausées, vomissements ou perte d'appétit. Le traitement de ces symptômes doit se faire en fonction de l'évolution clinique.

Les patients présentant des signes et symptômes d'une éventuelle kératite, tels qu'une inflammation oculaire aiguë ou s'aggravant, un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une vision trouble, une douleur oculaire et/ou des yeux rouges, doivent immédiatement consulter un ophtalmologue.

Le traitement par IRESSA doit être interrompu si le diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé. Si les symptômes ne s'améliorent pas ou réapparaissent à la reprise du traitement par IRESSA, un arrêt permanent du traitement doit être envisagé.

On ne dispose d'aucune donnée concernant le passage d'IRESSA dans le liquide céphalo-rachidien.

Des accidents vasculaires cérébraux ont été observés dans des études cliniques sur IRESSA.

On a rapporté des cas isolés de perforations gastro-intestinales chez des patients présentant des facteurs de risque tels que l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'AINS, la présence d'ulcères gastro-intestinaux, l'âge, le tabagisme ou la présence de métastases intestinales au site de perforation. Un lien de causalité avec l'utilisation d'IRESSA n'a cependant pas pu être démontré.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro ont montré que le géfitinib est essentiellement métabolisé par la voie du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Chez des volontaires sains, l'administration simultanée de rifampicine a provoqué une diminution des valeurs AUC moyennes du géfitinib de 83% par rapport aux valeurs du groupe sans rifampicine. Les inducteurs du CYP3A4 (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques, la rifampicine, le millepertuis) peuvent donc provoquer une hausse du métabolisme du géfitinib et une diminution de la concentration plasmatique et réduire par conséquent l'efficacité d'IRESSA. Un traitement simultané avec des inhibiteurs du CYP3A4 devrait être évité.

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration simultanée d'itraconazole a provoqué, chez des volontaires sains, une augmentation de 80% de l'AUC moyenne du géfitinib. D'autres inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. d'autres antifongiques azolés, des inhibiteurs de la protéase, l'érythromycine, la clarithromycine) peuvent également provoquer une augmentation de la toxicité d'IRESSA. Si un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4 est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé quant à de possibles effets toxiques.

Autres interactions

Des études in vitro ont démontré que le CYP2D6 est potentiellement inhibé par le géfitinib. Au cours d'une étude clinique, des patients ont reçu le géfitinib en même temps que le métoprolol, un substrat du CYP2D6, ce qui a entraîné une augmentation de 35% de l'exposition au métoprolol. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation en association avec des substrats du CYP2D6.

Chez des volontaires, l'administration concomitante de ranitidine a entraîné une diminution de 47% de l'AUC du géfitinib. Les médicaments qui entraînent une hausse passagère du pH gastrique (antiacides) ne doivent pas être utilisés 2 heures avant et 1 heure après la prise d'IRESSA.

Une hausse de la valeur INR (International Normalised Ratio) ou des événements hémorragiques ont été rapportés chez certains patients prenant la warfarine. On ne dispose d'aucune expérience avec la phenprocoumone ou l'acénocoumarol. Des contrôles étroits du temps de prothrombine ou de l'INR sont recommandés chez les patients traités par coumarines.

L'effet neutropéniant de la vinorelbine est accentué lors de l'administration concomitante d'IRESSA et de vinorelbine.

Grossesse, allaitement

On ne dispose d'aucune donnée sur l'emploi d'IRESSA chez des femmes enceintes et des mères qui allaitent leur enfant. L'expérimentation animale a montré une toxicité de reproduction. Ces études ont également montré que le géfitinib et certains métabolites passent dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»). Une inhibition du «Epidermal Growth Factor Receptor» (EGFR) provoque des troubles du développement embryonnaire.

C'est pourquoi un traitement durant la grossesse est contre-indiqué.

Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'elles ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par IRESSA.

Il est recommandé aux mères qui allaitent leur enfant d'arrêter l'allaitement durant le traitement par IRESSA.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des cas d'asthénie ont été rapportés au cours du traitement par IRESSA. IRESSA a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20% des patients, sont une diarrhée, un exanthème, un prurit, une sécheresse cutanée et l'acné. Ces effets indésirables apparaissent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été constatés chez environ 10% des patients. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt du traitement chez 3% des patients. Une pneumonie interstitielle a été observée occasionnellement comme complication sévère.

Les catégories de fréquence des effets indésirables sont définies comme suit:

très fréquents (≥1/10)

fréquents (≥1/100 à <1/10)

occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

rares (≥1/10 000 à <1/1000)

très rares (<1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: hémorragie (tels qu'épistaxis et hématurie).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (19,7%) légère à modérée.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire, généralement d'intensité légère.

Occasionnels: érosion réversible de la cornée, parfois suite à une pousse aberrante des cils, kératite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumopathie interstitielle (ILD) (grades 3 et 4), d'évolution fatale dans certains cas.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (34,9%), généralement légère à modérée, rarement sévère; nausées (17,8%), généralement légères; vomissements (13,8%), généralement légers ou modérés; stomatites (11,0%), en majorité légères.

Fréquents: déshydratation suite à une diarrhée, nausées, vomissements ou anorexie; sécheresse buccale, généralement légère.

Occasionnels: pancréatite, perforations gastro-intestinales.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation des taux d'ALAT (11,4%).

Fréquents: augmentation des taux d'ASAT et/ou de la bilirubine totale.

Occasionnels: hépatite*.

*Très rares: cas isolés de défaillance hépatique; des cas de décès ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: réactions cutanées érythémateuses (57,9%), généralement sous forme d'un exanthème acnéiforme léger ou modéré, parfois accompagnées de prurit et de sécheresse cutanée, incluant des fissures.

Fréquents: affections unguéales, réactions allergiques, y compris angio-œdème et urticaire, alopécie.

Occasionnels: érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Rares: affections bulleuses, y compris rapports isolés de nécrolyse épidermique toxique, d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson, de vascularite cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: élévation de la créatinine, protéinurie, cystite.

Rares: cystite hémorragique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie (17,7%), généralement légère.

Fréquents: pyrexie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement particulier d'un éventuel surdosage. Au cours d'études cliniques de phase I, des patients ont été traités avec une dose journalière pouvant aller jusqu'à 1000 mg. À des doses plus élevées, certains effets indésirables (principalement la diarrhée et les éruptions cutanées) sont apparus plus souvent et à un degré de gravité plus élevé. Il est recommandé de procéder à un traitement symptomatique des effets indésirables apparus en relation avec un surdosage. Particulièrement en cas de diarrhée sévère, les patients doivent être traités et suivis attentivement.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE02

Mécanisme d'action

Le géfitinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosinkinase Inhibitor, EGFR-TKI). La tyrosine kinase de l'EGFR joue un rôle clé dans la transmission du signal qui régule les processus de prolifération, de survie cellulaire, d'adhésion de cellule à cellule, de migration et de différenciation cellulaire. Une mutation activatrice de l'EGFR peut constituer un facteur essentiel favorisant la croissance de la cellule tumorale.

Dans diverses lignées de cellules tumorales humaines implantées dans des souris nues, le géfitinib a inhibé la croissance tumorale, l'angiogenèse et la formation de métastases et a été associé à une inhibition de l'activité de la TK de l'EGFR.

Résistance

Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations sensibilisantes de la kinase de l'EGFR développent à un moment ou à un autre une résistance au traitement par IRESSA, avec un temps médian de un an jusqu'à progression de la maladie. Dans environ 60% des cas, la résistance est associée à l'apparition d'une mutation secondaire T790M pour laquelle un traitement par les ITK ciblant cette mutation peut être envisagé comme ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l'EGFR incluent: contournement du signal tel que les amplifications de gène HER2 et MET et mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules (CBPC) a aussi été rapporté dans 5 à 10% des cas.

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Étude ISEL

1692 patients ont été recrutés pour cette étude randomisée, contrôlée par placebo. Aucun avantage statistiquement significatif d'IRESSA n'a été observé par rapport au placebo pour la survie globale. Chez les patients souffrant d'un adénocarcinome, la survie a été de 6,3 mois sous IRESSA et de 5,4 mois sous placebo (Hazard Ratio [HR] 0,84; IC 0,68 à 1,03; p = 0,09). Une analyse par sous-groupe a constaté une prolongation statistiquement significative de la survie chez les patients d'origine asiatique et chez les patients non-fumeurs.

Étude INTEREST

Dans cette étude ouverte randomisée de phase III, 1466 patients souffrant d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, déjà traité antérieurement par chimiothérapie à base de platine, ont reçu du géfitinib (250 mg une fois par jour) ou du docétaxel (75 mg/m2).

Une non-infériorité d'IRESSA par rapport au docétaxel a été démontrée en termes de survie globale (HR 1,020; IC à 96% 0,905 à 1,150, durée médiane de 7,6 vs 8,0 mois). La survie sans progression était comparable dans les deux groupes de traitement (HR 1,04; IC à 95% 0,93 à 1,18; p = 0,466; durée médiane de 2,2 vs 2,7 mois).

Le taux de réponse objectif était comparable également (9,1% vs 7,6%; Odds Ratio [OR] 1,22; IC à 95% 0,82 à 1,84; p = 0,3257).

Étude IPASS

Cette étude asiatique ouverte, randomisée de phase III a comparé l'efficacité et la tolérance d'IRESSA par rapport à la chimiothérapie combinée dans le traitement de première ligne. 1217 patients non-fumeurs atteints d'un CBNP de type adénocarcinome à un stade avancé (grades IIIB et IV) et n'ayant jamais reçu de chimiothérapie auparavant ont été randomisés pour recevoir soit IRESSA 250 mg par jour, soit une association de carboplatine (AUC 5,0 à 6,0) + paclitaxel (200 mg/m2).

IRESSA s'est montré supérieur à cette double chimiothérapie en ce qui concerne la survie sans progression (progression-free survival, [PFS]) HR 0,741; IC à 95% 0,651 à 0,845; p <0,001). La PFS a été significativement plus longue sous IRESSA que sous carboplatine/paclitaxel chez les patients présentant une mutation de l'EGFR (n = 261; HR 0,48; IC à 95% 0,36 à 0,64; p <0,0001) et significativement plus longue sous carboplatine/paclitaxel que sous IRESSA chez les patients sans mutation de l'EGFR (n = 176; HR 2,85; IC à 95% 2,05 à 3,98; p <0,0001).

Chez les patients avec mutation de l'EGFR, les taux de réponse objective (objective response rates [ORR]) étaient plus élevés sous IRESSA (71,2%) que sous carboplatine/paclitaxel (47,3%) (OR 2,751; IC à 95% 1,646 à 4,596; p = 0,0001).

Aucune différence significative de la survie globale n'a été constatée entre les deux groupes de traitement (HR = 0,91; IC à 95% 0,76 à 1,10).

Étude IFUM

L'étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens (n=106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, ayant pour but de confirmer que l'activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basé sur l'évaluation de l'investigateur, était de 70% et la médiane de survie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l'étude IPASS.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale d'IRESSA, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du géfitinib sont normalement atteintes 3 à 7 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 59%. La prise journalière de 250 mg de géfitinib entraîne une accumulation égale au double à l'équilibre après 7 à 10 jours. L'absorption du géfitinib n'est pas modifiée de manière significative par la prise de nourriture. Chez les sujets présentant un pH intragastrique accru (pH ≥5) de façon persistante, la valeur de l'AUC du géfitinib était réduite de 47% (voir «Interactions»).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90%. Le géfitinib se lie à l'albumine sérique ainsi qu'à l'α1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution à l'équilibre est de 1400 litres environ. On ne dispose d'aucune donnée sur le passage dans le liquide céphalo-rachidien du géfitinib.

Métabolisme

Le géfitinib est largement métabolisé. Le CYP3A4 (oxydatif) et CYP2D6 (déméthylation) interviennent dans le métabolisme du géfitinib.

Dans le plasma humain, 8 métabolites ont été identifiés, dont le principal est le O-desméthyl-géfitinib. Ce métabolite exerce une inhibition 14 fois moins puissante que le géfitinib et ne contribue donc pas à l'efficacité clinique du géfitinib.

Polymorphisme du CYP2D6

Les métaboliseurs lents n'ont pas produit de concentrations mesurables d'O-desméthyl-géfitinib. L'exposition moyenne au géfitinib a cependant été deux fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents que dans le groupe des métaboliseurs rapides.

Élimination

La demi-vie d'élimination est de 41 heures. La clairance plasmatique du géfitinib est de 500 ml/min environ. L'élimination se fait principalement dans les fèces, surtout sous forme de métabolites; moins de 4% du géfitinib et de ses métabolites sont éliminés par voie rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les données de patients atteints de cancer n'ont révélé aucune relation entre la concentration minimale attendue à l'équilibre et l'âge, le poids corporel, le sexe, l'origine ethnique ou la clairance de la créatinine.

Troubles de la fonction hépatique

Chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique (classification de Child Pugh), une augmentation de l'exposition au géfitinib a été constatée dans tous les groupes en comparaison avec les volontaires sains. L'exposition au géfitinib était multipliée par 3,1 chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. Chez des patients présentant des métastases hépatiques, l'exposition au géfitinib n'était pas augmentée.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Toxicité sur la reproduction

Le géfitinib n'a présenté aucun potentiel génotoxique.

Chez le rat, une diminution de la fertilité chez la femelle a été constatée à une dose de 20 mg/kg/jour. L'administration de la dose maximale (30 mg/kg/jour) durant l'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement embryo-fœtal des rats. Chez le lapin, une diminution du poids fœtal a été observée à une dose de 20 mg/kg/jour et au-delà. Chez aucune espèce, la substance n'a provoqué de malformation. Chez la rate, lors de l'administration au cours de la gestation et de la mise bas à la dose de 20 mg/kg/jour, le taux de survie de la portée a été diminué. (voir «Grossesse/Allaitement»).

Après l'administration orale de géfitinib marqué au 14C à des rates 14 jours après la mise bas, la radioactivité mesurée dans le lait était supérieure à celle mesurée dans le sang (voir «Grossesse/Allaitement»).

Dans les études de toxicité subchronique, les effets suivants ont été principalement observés: lésions cutanées, atrophies de la cornée, nécroses papillaires des reins. Ces effets sont dus à l'inhibition pharmacologique de l'EGFR.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Des données issues d'études in vitro ont montré que le géfitinib a été en mesure d'inhiber la repolarisation du potentiel d'action cardiaque (p.ex. intervalle QT). La pertinence clinique de ce résultat est incertaine. À ce jour, l'expérience clinique n'a pas permis de prouver l'existence d'un lien entre le géfitinib et la survenue d'arythmies.

Au cours d'une étude de phototoxicité in vitro avec des fibroblastes 3T3, le géfitinib a démontré un potentiel phototoxique.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité menée sur le rat pendant 2 ans a mis en évidence une augmentation faible mais statistiquement significative de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez le rat mâle comme chez le rat femelle, ainsi qu'une augmentation des hémangiosarcomes des ganglions lymphatiques mésentériques uniquement à la dose de 10 mg/kg/jour chez la femelle. Chez le rat, la dose de 10 mg/kg/jour correspond à une ASC 2 fois supérieure à l'exposition obtenue chez l'être humain avec la dose de 250 mg/jour chez le métaboliseur lent et 10 fois supérieure avec la même dose chez le métaboliseur rapide.

De même, une étude de carcinogénicité menée sur la souris pendant 2 ans a mis en évidence une légère augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires, chez la souris mâle uniquement à partir de doses de 50 mg/kg/jour, et chez les souris mâles et femelles aux doses plus élevées (125 et 90 mg/kg/jour). Un hémangiosarcome des ganglions lymphatiques n'a pas été observé chez la souris. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56154 (Swissmedic)

Présentation

Emballages à 30 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Janvier 2021