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Somavert®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Pegvisomantum.

Antagoniste recombinant du récepteur de l'hormone de croissance, produit dans des cellules d'Escherichia coli.

Excipients

Poudre: glycinum, mannitolum, dinatrii phosphas anhydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricum.

Teneur en sodium: 0.40 mg par flacon.

Solvant: aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable. Pour une administration par voie sous-cutanée.

Poudre à 10 mg: 1 flacon contient 10 mg de pegvisomant. La poudre est de couleur blanche à légèrement crème.

Poudre à 15 mg: 1 flacon contient 15 mg de pegvisomant. La poudre est de couleur blanche à légèrement crème.

Poudre à 20 mg: 1 flacon contient 20 mg de pegvisomant. La poudre est de couleur blanche à légèrement crème.

Solvant: 1 seringue préremplie contient 1 ml d'eau pour préparations injectables.

1 ml de solution injectable prête à l'emploi contient 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant, respectivement.

Indications/Possibilités d’emploi

Somavert est indiqué dans le traitement de l'acromégalie chez les patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et/ou à d'autres traitements médicaux ou chez qui aucun de ces traitements n'est adapté. L'objectif du traitement est la normalisation des concentrations sériques en IGF-1.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'acromégalie.

La fonction hépatique doit être évaluée avant l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant sera administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Par la suite, 10 mg de pegvisomant dilués dans 1 ml d'eau pour préparations injectables sera administré une fois par jour par voie sous-cutanée.

Les doses >20 mg doivent être administrées en deux injections ou plus à des endroits différents. La dose d'attaque de 80 mg doit être administrée en quatre injections unitaires de 20 mg.

Le site d'injection doit être changé chaque jour, afin de prévenir l'apparition d'une lipohypertrophie.

L'ajustement de la dose se basera sur les taux sériques de l'Insulin-like-Growth-Factor-1 (IGF-1). Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être mesurées toutes les 4 à 6 semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par paliers de 5 mg/jour afin de maintenir la concentration sérique d'IGF-1 dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient et d'obtenir une réponse thérapeutique optimale.

La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Somavert n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il existe des données limitées sur l'utilisation du pegvisomant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients présentant des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, un traitement par Somavert ne doit être instauré qu'après un bilan diagnostique préalable et sous surveillance régulière des valeurs hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité du pegvisomant n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être fournie.

Patients diabétiques

Une augmentation de la sensibilité à l'insuline est possible lors de l'initiation du traitement par le pegvisomant. Un risque accru d'hypoglycémie a été observé chez certains diabétiques traités par insuline ou par antidiabétiques oraux au cours du traitement par Somavert. En conséquence, une réduction des doses d'insuline ou d'antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au pegvisomant ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Surveillance de la fonction hépatique/Procédure en cas d'insuffisance hépatique

Avant le début du traitement par le pegvisomant, il convient de déterminer les valeurs hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], bilirubine totale [TBIL] et phosphatase alcaline [AP]. Selon les résultats, les recommandations suivantes s'appliquent à l'instauration et au suivi du traitement par Somavert:

·Si les valeurs hépatiques se situent dans la fourchette normale, les transaminases doivent être surveillées à des intervalles de 4 à 6 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement. Au cours des 6 mois suivants, les contrôles doivent être effectués à des intervalles de trois mois, puis tous les 6 mois au cours de l'année suivante. Un contrôle est également indiqué dans tous les cas lorsqu'un patient développe des symptômes cliniques qui pourraient indiquer une hépatite ou d'autres lésions hépatiques (par ex. fatigue, douleurs dans la région abdominale supérieure droite, nausées, vomissements, ictère, œdèmes d'origine inconnue, ascite, tendance ecchymotique). Si aucune modification des transaminases (ni aucun signe clinique de lésion hépatique) ne survient jusqu'à la fin de la deuxième année de traitement, les contrôles réguliers peuvent être abandonnés. Si les valeurs hépatiques du patient augmentent et/ou que le patient développe des signes cliniques d'un trouble hépatique pendant le traitement par le pegvisomant, il convient de suivre la procédure ci-dessous.

·Si les valeurs hépatiques sont augmentées avant le début du traitement, mais qu'aucune d'entre elles ne dépasse le triple de la limite supérieure de la normale (≤3x LSN), les valeurs hépatiques (y compris bilirubine et PA) doivent être surveillées à intervalles mensuels pendant au moins un an après le début du traitement et deux fois par an pendant l'année suivante.

·Si une ou plusieurs valeurs hépatiques s'élèvent à >3x LSN avant le début du traitement, un traitement par pegvisomant ne doit être envisagé qu'après une analyse complète des causes du trouble de la fonction hépatique. En premier lieu, une lithiase biliaire/cholédocholithiase doit être exclue, en particulier chez les patients ayant reçu un prétraitement par des analogues de la somatostatine. L'utilisation de Somavert peut être envisagée en fonction des résultats de l'analyse. Dans ce cas, les valeurs hépatiques et les éventuels signes cliniques de lésions hépatiques doivent être surveillés très étroitement.

Si le patient développe une augmentation des valeurs hépatiques et/ou des signes cliniques d'un trouble de la fonction hépatique/d'une hépatite au cours du traitement par Somavert, il convient d'appliquer les recommandations suivantes:

·Augmentation des transaminases, mais limitée à ≤3x LSN: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle mensuel des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.

·Transaminases >3x LSN et <5x LSN sans augmentation simultanée de la bilirubine et sans signes cliniques de lésions hépatiques: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle hebdomadaire des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.
Un examen di
agnostique exhaustif doit être effectué afin d'exclure d'autres causes du trouble de la fonction hépatique.

·Transaminases ≥5x LSN ou ≥3x LSN accompagnées d'une augmentation simultanée de la bilirubine sérique (avec ou sans signes cliniques de lésions hépatiques): le traitement par Somavert doit être interrompu immédiatement. Il convient de procéder à un examen diagnostique exhaustif. À cet effet, les valeurs hépatiques en particulier doivent être étroitement surveillées pour permettre de détecter à quel moment elles reviennent dans la fourchette normale.
Indépendamment de la cause du trouble de la fonction hépatique, une reprise prudente du traitement par le pegvisomant sous surveillance étroite des valeurs hépatiques peut être envisagée après normalisation
des valeurs hépatiques.

·Signes d'hépatite ou d'une autre lésion hépatique (par ex. ictère, bilirubinurie, fatigue, nausées, vomissements, douleurs dans la région abdominale supérieure droite, ascite, œdèmes d'origine inconnue, tendance ecchymotique accrue): un examen diagnostique exhaustif de la fonction hépatique doit être effectué immédiatement. Si la présence d'une lésion hépatique est confirmée, le traitement par Somavert doit être interrompu.

Suivi de l'efficacité

Le pegvisomant est un antagoniste puissant de l'hormone de croissance (GH, growth hormone). De ce fait, l'administration du pegvisomant peut entraîner un tableau de déficit en GH, malgré la présence de taux sériques accrus d'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient en adaptant la dose du pegvisomant.

Utilisation chez les diabétiques

Dans une étude clinique conduite avec le pegvisomant chez des diabétiques traités par insuline ou par antidiabétiques oraux, un risque augmenté d'hypoglycémie dans cette population a été observé. En conséquence, chez les patients diabétiques acromégales, une réduction des doses d'insuline ou d'antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Tumeurs pituitaires

Comme la taille des tumeurs pituitaires sécrétant de la GH peut augmenter au cours de la maladie et ainsi entraîner des complications graves (par ex. perte du champ visuel), il est nécessaire de surveiller attentivement tous les patients. Dès l'apparition de signes d'une croissance de la tumeur, il est conseillé de changer de méthode thérapeutique. Le traitement par le pegvisomant ne réduit pas la taille de la tumeur.

Immunogénicité

Le développement d'anticorps isolés anti-hormone de croissance de faible concentration a été observé chez 16.9% des patients traités par Somavert. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue.

Fertilité

Chez les femmes, la fertilité peut éventuellement être améliorée par une réduction de la concentration d'IGF-1. Il doit donc être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives adéquates si nécessaire. L'administration de pegvisomant n'est pas recommandée pendant la grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).

Grossesse

Le contrôle de l'acromégalie peut s'améliorer pendant la grossesse. Si nécessaire, la posologie du pegvisomant doit être ajustée en fonction des taux d'IGF-1.

Autres mises en garde

L'utilisation du pegvisomant en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'acromégalie, c'est-à-dire en particulier avec des analogues de la somatostatine n'a pas été spécifiquement étudiée. Le traitement par des analogues de la somatostatine ne doit être poursuivi durant le traitement par Somavert qu'après une évaluation individuelle critique du rapport bénéfice-risque.

Remarques concernant les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec le pegvisomant.

Chez les patients traités par insuline ou par antidiabétiques oraux, une réduction des doses de ces substances thérapeutiques peut s'avérer nécessaire en raison de l'influence du pegvisomant sur la sensibilité à l'insuline.

Les patients traités par opioïdes peuvent nécessiter une dose plus élevée de pegvisomant.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données recueillies chez l'humain concernant l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude contrôlée sur les femmes enceintes exposées. Les études réalisées avec le pegvisomant chez l'animal n'ont montré aucun effet de toxicité directe ou indirecte sur la grossesse, le développement embryonnaire et/ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).

L'administration de pegvisomant n'est pas recommandée durant la grossesse. Le médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Si la préparation est utilisée pendant la grossesse, le taux d'IGF-1 doit être étroitement surveillé, surtout au cours du premier trimestre. Le cas échéant, un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

On ignore si le pegvisomant passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il y a lieu de renoncer à l'allaitement lors de l'utilisation du pegvisomant.

Fertilité

Le bénéfice thérapeutique d'une réduction de la concentration d'IGF-1 pourrait potentiellement améliorer la fertilité des patientes. Si nécessaire, une méthode contraceptive adaptée doit être recommandée à la patiente. Il n'existe aucune étude réalisée chez l'animal concernant l'effet du pegvisomant sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que fatigue, envie de dormir et vertiges, qui peuvent réduire l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, ont été signalés lors de l'utilisation du pegvisomant. Le patient doit connaître sa réaction au médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dangereuses.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l'utilisation du pegvisomant au cours d'essais cliniques et/ou après la commercialisation sont cités ci-dessous en fonction de leur classification par systèmes organiques (MedDRA) et de leur fréquence. Seuls sont rapportés les effets indésirables pour lesquels il existe une suspicion justifiée de lien de cause à effet avec le traitement par le pegvisomant.

Les fréquences sont définies ainsi: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «Fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: grippe (14.4%).

Fréquents: sinusite.

Occasionnels: autres infections.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombopénie, leucopénie, leucocytose, diathèse hémorragique.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et angiœdème).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie, poids augmenté, hyperglycémie, faim.

Occasionnels: hypertriglycéridémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: rêves anormaux, troubles du sommeil.

Occasionnels: colère, apathie, confusion mentale, augmentation de la libido, attaques de panique, perte de la mémoire à court terme.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, paresthésies, tremblements, somnolence.

Occasionnels: hypoesthésies, dysgueusie, migraine, narcolepsie.

Affections oculaires

Occasionnels: asthénopie, douleur oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: maladie de Ménière.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée.

Fréquence inconnue: laryngospasme.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (12.7%).

Fréquents: distension abdominale, flatulence, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.

Occasionnels: bouche sèche, hémorroïdes, ptyalisme, affections dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: test hépatique anormal (par ex. augmentation des transaminases) (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hyperhidrose, prurit, rash.

Occasionnels: érythème, urticaire, œdème de la face, sécheresse cutanée, contusion, tendance ecchymotique accrue, sueurs nocturnes.

Fréquence inconnue: réactions cutanées généralisées (rash, érythème, prurit, urticaire).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: dorsalgie (11.1%).

Fréquents: arthralgies, myalgie, gonflement périphérique.

Occasionnels: arthrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: hématurie, protéinurie, polyurie, atteinte de la fonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réaction au site d'injection (y compris hypersensibilité au site d'injection), fatigue, œdèmes périphériques, douleur thoracique, hypertrophie au site d'injection (par ex. lipohypertrophie), douleur.

Occasionnels: asthénie, faiblesse, fièvre, hématome ou hémorragie au site d'injection, retard de cicatrisation.

La majorité des réactions au site d'injection, décrites comme des érythèmes et des plaies douloureuses localisés, ont connu une amélioration spontanée ou avec un traitement symptomatique local, malgré la poursuite du traitement par Somavert.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience sur un surdosage avec le pegvisomant est limitée. Le seul cas de surdosage aigu décrit un patient qui a reçu 80 mg/jour pendant 7 jours et qui a présenté un léger surcroît de fatigue et une bouche sèche. Dans la semaine suivant l'arrêt du traitement, les effets indésirables suivants ont été observés: insomnie, surcroît de fatigue, légers œdèmes du pied, tremblements fins et poids augmenté. Deux semaines après l'arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d'injection et de ponction veineuse ont été observées, qui ont été considérées comme potentiellement imputables au pegvisomant.

En cas de surdosage, l'administration de Somavert doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d'IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01AX01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le pegvisomant est un analogue de l'hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de la GH. Le pegvisomant est produit sur une souche d'Escherichia coli.

Le pegvisomant se lie aux récepteurs de la GH situés sur la surface cellulaire où il bloque la liaison de l'hormone de croissance et interfère ainsi avec la transduction intracellulaire des signaux de la GH. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de la GH, ce qui empêche la survenue d'interactions avec les récepteurs d'autres cytokines, y compris la prolactine.

L'inhibition de l'action de la GH par le pegvisomant entraîne une baisse des concentrations sériques d'IGF-1, ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par la GH telles que l'IGF-1 libre, la sous-unité acide-labile de l'IGF-1 (ALS) et la protéine de liaison IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3).

Efficacité clinique

L'efficacité du pegvisomant a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 12 semaines sur des patients acromégales (n=112). Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d'IGF-1 (p<0.0001), d'IGF-1 libre (p<0.05), d'IGFBP-3 (p<0.05) et d'ALS (p<0.05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l'instauration du traitement dans les groupes traités par pegvisomant. À la fin de cette étude (semaine 12), le taux sérique d'IGF-1 s'est normalisé chez 9.7% des patients sous placebo, chez 38.5% des patients traités par Somavert 10 mg/jour, chez 75% des patients traités par Somavert 15 mg/jour et chez 82% des patients traités par Somavert 20 mg/jour.

Des améliorations statistiquement significatives du score total des signes et symptômes (p<0.05) ont été observées pour tous les dosages par rapport au placebo.

Un groupe de 38 patients acromégales a été suivi pendant au moins 12 mois consécutifs (moyenne = 55 semaines) dans le cadre d'une étude ouverte, à long terme, avec titration de la dose et administration quotidienne de pegvisomant. Dans cette cohorte, la concentration moyenne d'IGF-1 a chuté de 917 ng/ml avant l'administration de pegvisomant à 299 ng/ml après son administration, et 92% des patients ont atteint une concentration d'IGF-1 normale (en adéquation avec l'âge).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée, l'absorption du pegvisomant est lente et prolongée; les pics sériques du pegvisomant ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l'injection. La biodisponibilité était de 57% en cas d'administration par voie sous-cutanée.

Après l'administration sous-cutanée de doses uniques de 10, 15 ou 20 mg de pegvisomant, la pharmacocinétique n'était pas linéaire. À l'état d'équilibre cependant, une pharmacocinétique proche de la linéarité a été observée dans les analyses cinétiques de population. Les données issues de 2 études à long terme menées sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent des concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± ET) d'environ 8'800 ± 6'300 ng/ml pour la dose de 10 mg, d'environ 13'200 ± 8'000 ng/ml pour la dose de 15 mg et d'environ 15'600 ± 10'300 ng/ml pour la dose de 20 mg.

Distribution

Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance corporelle totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour.

Métabolisme

Le métabolisme du pegvisomant n'a pas été étudié.

Élimination

La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance corporelle totale. L'élimination sérique du pegvisomant est lente. La demi-vie moyenne après administration unique ou répétée est estimée généralement entre 74 et 172 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains et chez les patients acromégales. Les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance corporelle totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus élevées.

Aucune donnée pharmacocinétique portant sur les patients pédiatriques ou gériatriques ainsi que sur les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'est disponible.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Les données précliniques issues d'études menées chez le rat et le singe concernant la toxicité en cas d'administration répétée n'ont révélé aucun danger particulier pour l'être humain. Cependant, en raison d'un effet pharmacologique marqué chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles des patients recevant une posologie thérapeutique n'ont pas été étudiées.

Une étude de 6 mois menée chez le rat ainsi que chez le singe a montré une diminution de la phosphatase alcaline, ce qui reflète l'effet pharmacologique du pegvisomant – l'inhibition de l'activation des ostéoblastes, induite par l'hormone de croissance/IGF-1. Dans une étude de 6 mois menée chez le rat, une faible augmentation des néphropathies spontanées, chroniques et progressives avec une protéinurie sont apparues chez les femelles. La pertinence pour l'être humain de ce résultat rénal, qui n'apparaît que chez le rat femelle, n'est pas élucidée. Les données cliniques disponibles ne montrent aucun indice susceptible d'exprimer un effet rénal défavorable chez les patients sous traitement de longue durée par le pegvisomant.

Le schéma thérapeutique utilisé chez le singe avec une administration de pegvisomant 1 x par semaine ne correspond pas au schéma thérapeutique utilisé en clinique. Les valeurs de l'ASC (aire sous la courbe) obtenues ainsi dans l'intervalle des NOEL (no-observed-adverse-effect level ou dose sans effet toxique observable) étaient inférieures à l'exposition observée chez les patients recevant une posologie thérapeutique.

Génotoxicité

Le pegvisomant n'était pas mutagène dans le test de réversion de souches bactériennes, ni clastogène dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains. Dans les modèles animaux de différents carcinomes humains, le pegvisomant n'a pas montré de caractère promoteur.

Carcinogénicité

Des histiocytomes fibreux malins, associés à une fibrose et une inflammation histiocytaire, ont été observés lors d'une étude de carcinogénicité chez des rats de sexe masculin au site d'injection lors d'une exposition qui correspond au triple de l'exposition humaine (sur la base de la concentration plasmatique moyenne dans le cadre de deux études à long terme avec une dose journalière de 30 mg). La signification de cette réaction pour l'être humain est inconnue à ce jour. L'incidence accrue de tumeurs au niveau des sites d'injection s'explique très probablement par une irritation ainsi que par la sensibilité élevée du rat soumis à des injections sous-cutanées répétées.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude relative à la fertilité n'a été effectuée.

Excepté une étude du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal. Les effets du pegvisomant sur le développement embryonnaire précoce et le développement embryofœtal ont été évalués dans deux études distinctes menées chez des lapines gravides à des doses sous-cutanées de 1, 3 et 10 mg/kg/jour. Aucun indice d'effets tératogènes associés à l'administration de pegvisomant pendant l'organogenèse n'a été révélé. La posologie de 10 mg/kg/jour (correspondant à six fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme en fonction de la surface corporelle) a permis d'observer une augmentation de la perte post-implantation lorsque le pegvisomant était administré entre les jours 0 et 7 de la gestation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Une analogie structurelle marquée entre le pegvisomant et l'hormone de croissance humaine est à l'origine de réactions croisées avec les méthodes de dosage de la GH disponibles sur le marché. Comme les concentrations sériques thérapeutiques de pegvisomant chez les patients acromégales sont généralement 100 à 1'000 fois supérieures aux concentrations sériques de l'hormone de croissance naturelle, les valeurs de concentrations sériques de GH relevées lors de l'utilisation des méthodes de dosage de la GH disponibles sur le marché seront erronées. Par conséquent, la surveillance ou l'adaptation d'une dose de Somavert ne devra pas se baser sur les concentrations sériques de GH mesurées avec ces méthodes.

Comme les concentrations sériques de GH peuvent être augmentées lors d'un traitement par le pegvisomant, une adaptation posologique doit se baser uniquement sur les mesures des taux d'IGF-1, même si d'autres méthodes spécifiques pour le dosage de la GH sont disponibles.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Le produit doit être utilisé immédiatement après sa reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Flacons de poudre: Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Les boîtes contenant le(s) flacon(s) de poudre pour solution injectable Somavert peuvent être conservées une fois jusqu'à 30 jours à température ambiante ne dépassant pas 25 °C. La date limite d'utilisation doit être notée sur la boîte (jusqu'à 30 jours à compter de la date de retrait du réfrigérateur). Les flacons doivent être protégés de la lumière et ne doivent pas être remis au réfrigérateur. Les flacons doivent être éliminés si elles n'ont pas été utilisés dans un délai de 30 jours à compter du stockage à température ambiante ou avant la date de péremption indiquée sur la boîte, selon celui des deux qui se produit en premier.

Seringues préremplies de solvant: Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C ou conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.

À utiliser immédiatement après reconstitution. À usage unique.

Remarques concernant la manipulation

Reconstituer avec 1 ml d'eau pour préparations injectables.

Ajouter le solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas agiter, car cela peut dénaturer la substance active.

Le produit doit être jeté si la solution après sa reconstitution est trouble ou contient des particules en suspension.

Destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

57144 (Swissmedic).

Présentation

Somavert 10 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues préremplies de solvant. [A]

Somavert 15 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues préremplies de solvant. [A]

Somavert 20 mg: 1 flacon de poudre et 1 seringue préremplie de solvant. [A]

Somavert 20 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues préremplies de solvant. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.

LLD V021