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Vannair™ 100/6, 200/6

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Budésonide, fumarate de formotérol dihydraté.

Excipients

Povidone K25 (E1201), macrogol 1000 (E1521), apaflurane (HFA 227) ad aerosolum pro dosi corresp. 74,6 mg. Doses pro vase 120.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

1 inhalation de Vannair 100/6 contient: budesonidum 100 µg et formoteroli fumaras dihydricus 6 µg.

1 inhalation de Vannair 200/6 contient: budesonidum 200 µg et formoteroli fumaras dihydricus 6 µg.

Indications/Possibilités d’emploi

Asthme

Patients atteints d'affections obstructives des voies respiratoires telles que l'asthme bronchique et chez lesquels un traitement combiné avec un corticostéroïde inhalé et bronchodilatateur est indiqué, si les glucocorticoïdes inhalés faiblement dosés, utilisés seuls, ne suffisent pas.

BPCO

Vannair 200/6 est indiqué pour le traitement symptomatique chronique des patients souffrant d'une BPCO (broncho-pneumopathie chronique obstructive) sévère (VEMS <50%) avec des symptômes fréquents et des exacerbations par le passé.

Posologie/Mode d’emploi

Informations générales

Puisque les principes actifs de Vannair se déposent directement dans les poumons, il est essentiel d'utiliser l'aérosol-doseur correctement. On veillera à un apprentissage correct de l'emploi par les patients (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

On informera le patient de la nécessité d'employer régulièrement Vannair, c'est-à-dire aussi lors des phases asymptomatiques, afin d'assurer un bénéfice thérapeutique optimal.

Asthme

La posologie de Vannair doit être régulièrement contrôlée par le médecin et adaptée de manière individuelle selon le degré de sévérité de la maladie (voir les recommandation actuelles par ex. GINA, www.ginasthma.com). La dose initiale sera choisie de telle sorte qu'elle assure un contrôle efficace des symptômes. Après avoir atteint l'effet clinique désiré, la dose doit être réduite par titration jusqu'à la dose d'entretien la plus basse possible permettant encore un contrôle optimal de l'asthme. Il est alors possible d'envisager le passage à un traitement à base de corticostéroïde inhalé seulement.

Lors de l'interruption du traitement par Vannair, il est recommandé de réduire progressivement la posologie.

Lors d'asthme sévère des contrôles réguliers sont nécessaires, étant donné que des situations menaçant le pronostic vital sont susceptibles d'apparaître. On observe chez les patients atteints d'asthme sévère une symptomatologie permanente, des exacerbations fréquentes, des valeurs du débit expiratoire de pointe (peak-flow) inférieures à 60% de la valeur normale avec une variabilité du peak-flow de plus de 30%, ces symptômes ne se normalisant pas malgré l'administration d'un bronchodilatateur. Chez ces patients, une corticothérapie inhalée à hautes doses ou par voie orale est indiquée. Une détérioration subite des symptômes nécessite une augmentation de la dose de corticostéroïdes devant se faire sous contrôle médical.

A une telle situation ne doit toutefois pas répondre l'administration plus fréquente d'une association. Si la situation s'avère instable, on évaluera le recours à des monosubstances. Vannair est destiné exclusivement à l'administration par inhalation orale.

Posologie usuelle

Asthme

Les patients utilisent une dose d'entretien quotidienne de Vannair et, si nécessaire, un bronchodilatateur d'action rapide pour un soulagement des symptômes.

Enfants de 6 à 11 ans

Vannair 100/6: 2 inhalations 2x/jour. La dose maximale est 4 inhalations à 100/6 µg par jour.

Enfants de 12 à 17 ans

Vannair 100/6: 2 inhalations 1 à 2x/jour. En cas d'aggravation des symptômes, la dose peut être augmentée de façon transitoire (au maximum pendant 1 semaine) jusqu'à 4 inhalations 2x/jour.

Vannair 200/6: 2 inhalations 1 à 2x/jour. En cas d'aggravation des symptômes, la dose peut être augmentée de façon transitoire (au maximum pendant 1 semaine) jusqu'à 4 inhalations 2x/jour.

Adultes dès 18 ans

Vannair 100/6: 2 inhalations 1 à 2x/jour. En cas d'aggravation des symptômes, la dose peut être augmentée de façon transitoire ou en tant que traitement d'entretien jusqu'à 4 inhalations 2x/jour.

Vannair 200/6: 2 inhalations 1 à 2x/jour. En cas d'aggravation des symptômes, la dose peut être augmentée de façon transitoire ou en tant que traitement d'entretien jusqu'à 4 inhalations 2x/jour.

Une équivalence entre Symbicort Turbuhaler et Vannair aérosol-doseur a été statistiquement établie à des doses de 2 inhalations à 100/6 μg ou 200/6 μg deux fois par jour. Toutefois, cette équivalence n'a pas été mise en évidence à toutes les doses.

Un médicament d'urgence est nécessaire. Il faut informer les patients de toujours avoir sur eux un bronchodilatateur d'action rapide. Une utilisation accrue du médicament d'urgence indique une détérioration de la maladie sous-jacente et exige une réévaluation du traitement antiasthmatique.

Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Vannair 200/6: 2 inhalations deux fois par jour. Dose maximale par jour: 4 inhalations.

Instructions posologiques particulières

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Vannair chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique. L'élimination du budésonide et du formotérol s'effectuant exclusivement sous forme métabolisée, une exposition accrue est probable chez les patients souffrant d'une maladie hépatique sévère. Surveiller étroitement ces patients.

Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Passage au Vannair aérosol-doseur chez les patients déjà traités par des corticostéroïdes oraux: Voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux principes actifs budésonide ou formotérol ou un des excipients.

Tachyarythmie, bloc AV du 3e degré.

Mises en garde et précautions

Il faut informer les patients de toujours avoir sur eux leur médicament d'urgence pour pouvoir faire face à une crise asthmatique. En cas de détresse respiratoire s'aggravant rapidement et si des inhalations additionnelles ne conduisent pas rapidement à une amélioration suffisante, le patient doit consulter un médecin ou se rendre à l'hôpital le plus proche. Une utilisation accrue des bronchodilatateurs d'action rapide indique une détérioration de la maladie sous-jacente et exige une réévaluation du traitement. Une évaluation de la situation par le médecin doit être prise en considération si le traitement par Vannair ne s'avère pas suffisamment efficace ou si le nombre d'inhalations nécessaires est supérieur au nombre maximal recommandé. Une détérioration rapide et progressive de l'asthme peut menacer le pronostic vital et le patient doit immédiatement être soigné par un médecin. Dans une telle situation, l'administration d'un corticostéroïde supplémentaire par inhalation ou par voie orale est éventuellement nécessaire. En présence d'une infection, une antibiothérapie est indiquée.

Une vaste étude américaine a été menée comparativement à un placebo pour évaluer la sécurité d'emploi du salmétérol, un autre agoniste bêta2, comparativement à un placebo, chez des patients prenant en plus le traitement habituel. Cette étude a montré que le taux de décès résultant de l'asthme était plus élevé chez les patients traités par le salmétérol que chez les patients sous placebo (13/13176 [0,10%] contre 3/13179 [0,02%]). Toutefois, il n'existe pas d'études concernant la fréquence des décès dus à l'asthme chez des patients traités par le formotérol, le principe actif de Vannair. Il est cependant possible que l'augmentation du risque de mortalité d'origine asthmatique, constatée sous traitement par le salmétérol, corresponde à un effet de classe des agonistes bêta2, y compris le formotérol.

Les patients doivent être instruits de toujours avoir sur eux une médication d'urgence.

Il ne faut pas instaurer un traitement par Vannair pour traiter une exacerbation grave.

Bien se rincer la bouche à l'eau après chaque utilisation afin de réduire le risque de mycoses au niveau de la muqueuse bucco-pharyngée (muguet).

La prudence est de rigueur chez les patients souffrant de cirrhose hépatique (voir «Instructions spéciales pour la posologie» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Comme pour d'autres traitements inhalés, il est possible que surviennent immédiatement après l'inhalation des bronchospasmes paradoxaux s'accompagnant de troubles respiratoires accrus et de sifflements respiratoires. Dans un tel cas, le traitement par Vannair doit être interrompu et une alternative thérapeutique instaurée.

Budésonide

Les corticoïdes administrés en inhalation peuvent provoquer des effets indésirables systémiques, surtout en cas d'utilisation à forte dose. Cependant, la probabilité de survenue de tels effets indésirables est plus faible qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets indésirables systémiques possibles sont, en plus d'un syndrome de Cushing, une inhibition de la fonction corticosurrénalienne avec épisodes hypoglycémiques, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome. Il est donc important de prescrire le corticoïde inhalé à la dose minimale efficace qui permet de maintenir un contrôle satisfaisant.

Des études cliniques et des méta-analyses indiquent que le traitement de la BPCO par des corticostéroïdes inhalés peut accroître le risque de pneumonie. Comme les symptômes cliniques d'une pneumonie recoupent souvent ceux d'une exacerbation de la BPCO, le médecin doit faire preuve de vigilance.

Passage à Vannair aérosol-doseur chez les patients déjà traités par des corticostéroïdes oraux:

Les patients passant d'un corticostéroïde systémique à un traitement inhalé par Vannair doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition d'une insuffisance surrénale.

Le risque d'une insuffisance surrénale peut également exister chez les patients ayant déjà nécessité par le passé des doses élevées de corticostéroïdes en urgence ou ayant été traités à long terme par des corticostéroïdes inhalés à la dose recommandée maximale.

Pour cette raison, la prudence est de rigueur lors du passage à Vannair.

Une réduction de la dose orale ou parentérale de corticostéroïde est judicieuse en cas de traitement simultané par Vannair dès que la situation du patient se sera stabilisée.

La réduction de la dose orale de corticostéroïde doit être progressive.

On administre généralement Vannair à une posologie moyenne pendant une semaine en complément au traitement systémique en place. En tenant compte de la réponse du patient, la dose quotidienne orale ou parentérale de corticostéroïdes sera ensuite réduite chaque semaine de 5 mg de prednisolone (ou dose équivalente) ou, dans les cas sévères, de la moitié seulement (c'est-à-dire 2,5 mg). Dans certains cas, la réduction des doses orales doit être encore beaucoup plus lente.

Grâce à l'inhalation de Vannair, il est souvent possible de renoncer complètement aux corticostéroïdes systémiques ou, dans les cas sévères, de poursuivre avec une dose plus faible de corticostéroïdes par voie orale.

Pendant la phase de réduction des corticostéroïdes systémiques peuvent apparaître des symptômes tels que p.ex. arthralgies et/ou myalgies, abattement ou humeur dépressive, malgré le maintien du contrôle de la maladie asthmatique ou même l'amélioration de la fonction pulmonaire.

Ces patients doivent continuer de recevoir Vannair et le médecin surveillera l'apparition éventuelle d'une insuffisance surrénale.

Si l'on constate des symptômes d'une insuffisance surrénale tels que fatigue, céphalées, nausées ou vomissements, une augmentation transitoire de la dose de corticostéroïde systémique est nécessaire. On reprendra ensuite plus lentement la réduction posologique des corticostéroïdes systémiques. En cas de stress ou de crises d'asthme sévères, les patients se trouvant en phase de transition entre corticostéroïdes systémiques et inhalés ont besoin de doses plus élevées de corticostéroïdes systémiques.

Une insuffisance surrénale peut se manifester lors d'une intervention chirurgicale, d'une infection (en particulier gastro-entérite), d'un traumatisme ou dans des circonstances s'accompagnant de pertes électrolytiques importantes. Dans une telle situation, une corticothérapie systémique complémentaire est requise.

Lors du passage d'un traitement par corticostéroïde systémique à un traitement inhalé peuvent réapparaître des allergies, par ex. rhinite ou eczéma ayant disparu sous l'influence de la corticothérapie systémique. Les symptômes de ces allergies doivent être traités par des antihistaminiques et/ou par des préparations topiques.

A de rares occasions, une affection sous-jacente, associée à une éosinophilie (par ex. syndrome de Churg-Strauss ) risque d'apparaître à la suite d'une corticothérapie par inhalation. Ces cas ont habituellement été mis en rapport avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec sa réduction posologique. Une relation directe de cause à effet n'a pas pu être établie.

Une prudence particulière est de rigueur chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire et d'infections virales ou mycosiques.

Les enfants sous immunosuppresseurs sont davantage sujets aux maladies infectieuses que les enfants sains. La varicelle et la rougeole peuvent par ex. connaître une évolution sévère, parfois même fatale, chez les enfants sous corticostéroïdes. Une prudence particulière est de rigueur pour éviter une exposition aux virus en question chez ces enfants et chez les adultes non immunisés. En cas d'exposition, on envisagera un traitement par des immunoglobulines varicelle-zona ou un mélange d'immunoglobulines par voie intraveineuse. En présence de signes d'infection par la varicelle, un traitement antiviral doit être envisagé.

Le traitement antiasthmatique doit être poursuivi en cas d'infection virale des voies respiratoires supérieures. Chez les patients connaissant une détérioration rapide de leur asthme en cas infection virale des voies respiratoires, on devrait envisager une corticothérapie orale de courte durée.

L'effet à long terme des corticostéroïdes administrés par voie intranasale ou par inhalation n'est pas complètement élucidé chez l'enfant et l'adolescent. En règle générale, le médecin surveillera soigneusement l'évolution de la croissance chez l'enfant et l'adolescent traités à long terme par des glucocorticoïdes, et évaluera les bénéfices d'un traitement corticoïde contre les risques d'un retard de la croissance.

Des troubles visuels peuvent apparaître en lien avec une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou de tout autre trouble visuel, un examen ophtalmologique doit être effectué afin d'exclure les origines possibles, notamment cataracte, glaucome ou lésions rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CSC), rapportées lors de l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

La prise concomitante de Vannair avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»).

Formotérol

Comme pour tous les β2-stimulants, les patients souffrant des maladies suivantes requièrent un suivi particulier (voir «Contre-indications»):

·troubles cardiovasculaires sévères tels que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère,

·hyperthyroïdie,

·diabète sucrée,

·infarctus du myocarde,

·hypertension sévère,

·épilepsie,

·hypokaliémie non traitée.

Les patients présentant un allongement de l'intervalle QTC doivent faire l'objet d'un suivi étroit.

L'administration de doses élevées de β2-mimétiques peut provoquer une hypokaliémie par l'induction d'une redistribution du potassium extracellulaire vers l'espace intracellulaire par le biais de la stimulation de la Na+/K+-ATPase dans les cellules musculaires. Dans ces situations, le contrôle de la kaliémie est recommandé.

Les bêtabloquants (y compris sous forme de collyre), en particulier non sélectifs, peuvent atténuer l'effet du formotérol, voire même déployer un effet antagoniste (voir «Interactions»).

Interactions

Budésonide

Interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Le budésonide est métabolisé par le CYP3A4. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, médicaments qui contiennent du cobicistat) peut entraîner une augmentation de l'exposition aux corticostéroïdes et, de ce fait, un risque accru d'effets secondaires des corticostéroïdes systémiques. Le bénéfice d'une administration concomitante doit être soigneusement évalué par rapport au risque potentiel d'effets des corticostéroïdes systémiques et dans un tel cas, les patients doivent être surveillés afin de déceler les effets secondaires des corticostéroïdes systémiques.

Le jus de pamplemousse pouvant inhiber le CYP3A4 et la pertinence clinique de cette inhibition n'étant pas connue, la consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Vannair.

La cimétidine inhibe légèrement le métabolisme hépatique du budésonide. La prise simultanée de cimétidine est donc susceptible d'influencer légèrement la pharmacocinétique du budésonide. Cette interaction n'a toutefois pas d'implication clinique si l'on respecte les recommandations posologiques.

Formotérol

Des études d'interactions spécifiques n'ont pas été effectuées avec le formotérol.

Des médicaments tels que quinidine, disopyramide, procaïnamide, phénothiazines, antihistaminiques (terfénadine), IMAO et antidépresseurs tricycliques ont été mis en relation avec un allongement de l'intervalle QTC, ainsi qu'avec un risque accru d'arythmies ventriculaires (voir «Contre-indications»).

L'administration supplémentaire de substances sympathomimétiques peut renforcer les effets indésirables cardiovasculaires.

L'administration de formotérol à des patients sous IMAO (y compris des principes actifs à des propriétés similaires comme par ex. le furazolidone et le procarbazine) ou antidépresseurs tricycliques requiert de la prudence car l'effet des β2-stimulants sur le système cardiovasculaire peut être renforcé.

L'administration simultanée de lévodopa, de lévothyroxine, d'ocytocine et d'alcool peut influencer négativement la tolérance cardiaque envers les β2-sympathomimétiques.

Les bêtabloquants (y compris sous forme de collyre), en particulier non sélectifs, peuvent atténuer l'effet du formotérol, voire même déployer un effet antagoniste.

L'action des substances bêta-adrénergiques peut être renforcée lors de l'administration simultanée de formotérol.

L'administration simultanée de dérivés xanthiques, de minéralocorticoïdes ou de diurétiques peut renforcer l'éventuel effet hypokaliémiant des β2-stimulants (voir «Mises en garde et précautions»).

Une hypokaliémie peut accroître le risque d'arythmies chez les patients sous glucosides digitaliques.

Grossesse, allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune étude menée chez des femmes enceintes avec Vannair en aérosol-doseur ou avec une administration simultanée de budésonide et de formotérol.

Les données provenant d'une étude du développement embryo-foetal du rat avec la formulation en aérosol-doseur n'ont révélé aucun effet supplémentaire imputable à l'association de principes actifs ou aux excipients.

D'une part, des études animales ont montré des effets indésirables sur le développement fœtal pour le budésonide. D'autre part, les observations faites en clinique chez les femmes enceintes n'ont pas montré de risque accru de malformations. Des études de reproduction menées chez l'animal ont révélé des effets indésirables pour le fœtus lors d'une exposition à des doses systémiques de formotérol très hautes.

Il n'y a pas d'études concernant l'emploi chez les femmes enceintes traitées au formotérol.

Dans ces conditions, Vannair ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. En particulier pendant le premier trimestre et juste avant la naissance, Vannair ne doit être utilisé qu'en présence de raisons impératives.

Selon les nombreuses données scientifiques disponibles, le risque d'effets indésirables chez le fœtus lors d'exposition involontaire s'avère minime.

Allaitement

Une étude pharmacologique a montré que le budésonide inhalé passe dans le lait maternel. Il n'a cependant pas été décelé de budésonide dans le sang de nourrissons allaités. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, on peut considérer que la concentration plasmatique chez l'enfant atteint moins de 0,17% de la concentration plasmatique maternelle. Par conséquent, des effets du budésonide ne sont pas à attendre chez un enfant allaité dont la mère utilise des doses thérapeutiques de Vannair.

On ignore si le formotérol ou le budésonide passent dans le lait maternel. Chez la ratte, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc utiliser Vannair que si ce traitement est absolument nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Vannair aérosol-doseur contenant les deux principes actifs budésonide et formotérol, des effets indésirables de même type et de même intensité que ceux connus pour les deux substances administrées séparément peuvent apparaître. On ne dispose d'aucun indice laissant supposer d'autres effets indésirables dus à l'administration simultanée des deux principes actifs. Les effets indésirables les plus fréquents sont des tremblements et des palpitations, effets pharmacologiquement prévisibles dus aux β2-stimulants. Ces effets indésirables sont de nature bénigne et disparaissent quelques jours après l'instauration du traitement.

La fréquence est indiquée comme suit:Fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares y compris les cas individuels (<1/10'000).

Les effets indésirables possibles pouvant survenir lors du traitement par budésonide ou formotérol sont les suivants:

Infections et infestations

Fréquent: mycoses de la muqueuse bucco-pharyngée (muguet), pneumonie (chez les patients atteints de BPCO).

Affections du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité immédiates et retardées, y compris exanthème, urticaire, prurit, eczéma de contact, éruption transitoire, angio-oedème et des réactions anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hypokaliémie.

Dans des cas isolés: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: agitation, inquiétude, nervosité, troubles du sommeil.

Très rare: dépression, troubles du comportement, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, tremblements.

Occasionnel: nausées, vertiges.

Très rare: goût amer après l'inhalation du budésonide.

Dans des cas isolés: modifications de la perception du goût.

Affections oculaires

Occasionnel: vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquent: palpitations.

Occasionnel: tachycardie.

Rare: arythmies, comme per ex. fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles.

Très rare: angor.

Dans des cas isolés: pression artérielle instable.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: irritations légères de la muqueuse de la gorge avec troubles de la déglutition, toux, enrouement.

Très rare: spasmes bronchiques paradoxaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: ecchymoses.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: crampes musculaires, myalgie.

Un traitement par des substances β2-sympathomimétiques peut provoquer une hausse des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, de glycérine et de corps cétoniques.

Probablement en relation avec la dose administrée, la durée du traitement, les corticothérapies précédentes et la sensibilité individuelle, il est possible que des signes ou symptômes d'une action glucocorticoïdienne systémique tels que insuffisance surrénale, diminution de la vitesse de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome apparaissent dans de rares cas.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Budésonide

L'inhalation de doses supérieures à celles recommandées peut conduire à une inhibition de courte durée ou prolongée de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Comme prévu, un surdosage aigu par la budésonide, même à des doses très élevées, n'entraîne aucun problème clinique. Les effets indésirables systémiques des corticoïdes peuvent se manifester lors d'un surdosage chronique par des doses très élevées.

Formotérol

Un surdosage de formotérol provoque les effets caractéristiques des β2-stimulants: tremblements, céphalées, nausées, vomissements, palpitations, tachycardie, ainsi que hypotension, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie. En cas de surdosage de formotérol, on recommande la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique de soutien. L'inhalation de 90 µg de formotérol en l'espace de trois heures à des patients souffrant d'un bronchospasme aigu n'a pas donné lieu à de problèmes cliniques.

Surdosage sévère

En cas de prise orale remontant à moins d'une heure et susceptible de conduire à une intoxication sévère, les mesures suivantes sont recommandées:

·lavage gastrique et administration de charbon (à répéter si nécessaire),

·surveillance et correction de l'équilibre électrolytique et acido-basique,

·administration de bêtabloquants cardiosélectifs en tenant compte des précautions relatives au déclenchement éventuel d'une crise d'asthme.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AK07

Vannair contient les principes actifs budésonide et formotérol, deux substances agissant à des niveaux différents et déployant une action additive en cas d'affections obstructives des voies respiratoires. L' aérosol-doseur contient une suspension pour inhalation. Une pression sur l'aérosol-doseur délivre une certaine quantité de suspension à vitesse élevée. Si le patient inspire en même temps, la substance parvient dans les voies respiratoires.

Mécanisme d'action

Les mécanismes d'action sont décrits en détail ci-dessous:

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticoïde déployant une action anti-inflammatoire locale. Le mécanisme d'action précis des glucocorticoïdes dans le traitement de l'asthme n'a pas encore été complètement élucidé.

L'efficacité spécifique du budésonide, mesurée à son affinité pour les récepteurs glucocorticoïdiens, est 15 fois supérieure à celle de la prednisolone.

800 µg se sont avérés efficaces (baisse du cortisol jusqu'à 80% du taux normal); de plus, on a constaté chez quelques patients une baisse marquée du cortisol.

Une étude à long terme montre que les enfants et les adolescents traités par inhalation avec le budésonide aux doses peu à moyennement élevées arrivent à la taille prévue à l'âge adulte. Il faut toutefois compter avec une réduction passagère de la croissance d'environ 1 cm pendant la première année du traitement.

Formotérol

Le formotérol, qui se présente sous forme racémique, est un stimulant β2-adrénergique sélectif puissant exerçant un effet dilatateur sur la musculature lisse des bronches chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. Son action est rapide (1-3 minutes après l'inhalation) et reste significative 12 heures après une seule inhalation.

Pharmacodynamique

Voir «mécanisme d'action».

Efficacité clinique

L'équivalence thérapeutique de Vannair aérosol-doseur et de Symbicort Turbuhaler a été mise en évidence dans deux études d'efficacité et de sécurité à moyennes et fortes doses, menées chez des patients âgés de 6 à 79 ans. Cette équivalence clinique a été confortée par une étude à long terme qui a également démontré que le profil de sécurité et la tolérance de Vannair aérosol-doseur étaient comparables à ceux de Symbicort Turbuhaler.

Les essais cliniques ont montré que le formotérol associé au budésonide conduisait à une amélioration des symptômes asthmatiques et de la fonction pulmonaire, ainsi qu'à une réduction des exacerbations de l'asthme. Une telle association ne masque ni le début ni l'ampleur des phases d'exacerbations.

Chez l'adulte, l'action de Vannair aérosol-doseur sur la fonction pulmonaire était semblable à celle de l'association des deux substances budésonide et formotérol administrées séparément par deux inhalateurs à poudre; chez l'adulte et chez l'enfant, l'action de Vannair aérosol-doseur était supérieure à celle du budésonide seul. Un agoniste bêta2 a été ajouté à touts les traitements selon les besoins. Une diminution de l'effet antiasthmatique en fonction de la durée du traitement n'a pas été observée.

BPCO

L'efficacité et la sécurité de Vannair dans le traitement de patients souffrant d'une BPCO modérée à sévère (VEMS pré-bronchodilatation ≤50% de la valeur prédite) ont été examinées dans 2 études, dont l'une a duré 12 mois et l'autre 6 mois (études 001 et 002).

Études 001 et 002: les deux études ont examiné Vannair 200/6 versus placebo et versus formotérol 6 µg en dispositif Turbuhaler; l'étude 002 a également comparé Vannair 200/6 avec le budésonide 200 µg en aérosol doseur. Les médicaments étaient administrés à raison de 2 inhalations 2x par jour. 1964 et 1704 patients souffrant d'une BPCO essentiellement sévère ont été randomisés au total. Parmi ces patients, 494 et 277 ont été traités par Vannair 200/6. La population de ces études avait un âge moyen de 63 ans et présentait avant le début du traitement un VEMS initial moyen de 1,04 à 1,05 l, ou de 34% de la valeur prédite.

Étude 001

Dans l'étude 001, l'efficacité sur 12 mois a été évaluée à l'aide de la variable co-primaire d'efficacité, définie comme la variation du VEMS moyen mesuré avant et 1 h après l'administration par rapport aux valeurs initiales pendant la période de traitement.

·Pour le VEMS mesuré avant l'administration, Vannair 200/6 a permis une amélioration significative de 0,04 l (p = 0,008) versus formotérol et de 0,09 l (p <0,001) versus placebo.

·Pour le VEMS mesuré 1 h après l'administration, Vannair 200/6 a permis pendant toute la phase de traitement une amélioration significative de 0,03 l (p = 0,023) versus formotérol et de 0,18 l (p <0,001) versus placebo.

Des mesures sérielles du VEMS sur 12 h ont été effectuées chez un sous-groupe de patients (n = 491). À la fin du traitement, le début de la bronchodilatation (amélioration du VEMS de >15%) était observé en l'espace d'une durée médiane de 5 min chez les patients sous Vannair 200/6 (n = 121). L'amélioration maximale du VEMS était observée environ 2 h après l'administration et une amélioration cliniquement significative se maintenait sur une durée de 12 h.

Vannair a significativement réduit le nombre d'exacerbations sévères de 37% (p <0,001) versus placebo et de 25% (p = 0,004) versus formotérol (une exacerbation sévère était définie comme une aggravation de la BPCO exigeant une administration orale de corticostéroïdes et/ou une hospitalisation). En comparaison avec le placebo, Vannair a significativement prolongé le temps jusqu'à la première exacerbation de la BPCO. Cet effet était associé à une réduction de 26% (p = 0,009) du risque direct de subir une exacerbation sévère de la BPCO. Vannair a permis une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie des patients versus placebo (évaluation à l'aide du St. George's Respiratory Questionnaire; -2,39 unités; p = 0,006).

Étude 002

Dans l'étude 002, l'efficacité sur 6 mois a été évaluée à l'aide de la variable co-primaire d'efficacité, définie comme la variation du VEMS moyen mesuré avant et 1 h après l'administration par rapport aux valeurs initiales pendant la période de traitement.

·Pour le VEMS mesuré avant l'administration, Vannair 200/6 a permis une amélioration significative de 0,04 l (p =0,026) versus formotérol et de 0,08 l (p <0.001) versus placebo et budésonide.

·Pour le VEMS mesuré 1 h après l'administration, Vannair 200/6 a permis une amélioration significative de 0,04 l (p = 0,039) versus formotérol et de 0,17 l (p <0,001) versus placebo et budésonide.

La puissance de test de l'étude 002 n'était pas conçue pour démontrer un effet sur les exacerbations sévères de BPCO. Les valeurs estimées des différences entre les traitements, bien que n'atteignant pas le seuil de signification statistique, étaient cependant en accord avec l'étude 001. Ainsi, le nombre d'exacerbations a été réduit de 20% sous Vannair 200/6 versus placebo et formotérol.

Des mesures sérielles du VEMS sur 12 h ont été effectuées chez un sous-groupe de patients (n = 618). À la fin du traitement, le début de la bronchodilatation (amélioration du VEMS de >15%) était observé en l'espace d'une durée médiane de 5 min chez les patients sous Vannair 200/6 (n = 101). L'amélioration maximale du VEMS était observée environ 2 h après l'administration et une amélioration cliniquement significative se maintenait sur une durée de 12 h.

Vannair a permis une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie des patients versus placebo, versus budésonide et versus formotérol (évaluation à l'aide du St. George's Respiratory Questionnaire): placebo -3,12 unités (p = 0,003), budésonide -2,42 unités (p = 0,024), formotérol -2,56 unités (p = 0,017).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables, qu'il s'agisse de l'inhalation des deux substances budésonide et formotérol séparément ou de l'inhalation de l'association fixe du Vannair aérosol-doseur. Rien n'indique l'existence d'une interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol.

Absorption

Après administration de l'association fixe, on a enregistré pour le budésonide une valeur de l'AUC légèrement supérieure, une vitesse d'absorption plus rapide et une concentration plasmatique maximale plus élevée. La concentration plasmatique maximale du formotérol a été légèrement plus basse après l'administration de l'association fixe.

Budésonide

Lors de l'inhalation du budésonide au moyen du aérosol-doseur, 25-30% environ de la dose administrée parviennent dans les poumons.

Après l'inhalation d'une dose unique de 800 µg de budésonide, la concentration plasmatique maximale se monte à environ 4 nmol/l; elle est atteinte en l'espace de 30 minutes.

Après administration au moyen du aérosol-doseur, la biodisponibilité systémique du budésonide se monte à 38% environ de la dose administrée.

La cinétique du budésonide est dose-dépendante pour l'intervalle posologique cliniquement significatif.

Formotérol

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint environ 10 minutes après l'inhalation.

Des études ont révélé qu'environ 21-37% de la dose de formotérol administrée au moyen du aérosol-doseur parviennent en moyenne dans les poumons. La biodisponibilité systémique totale après inhalation se monte à environ 46%.

Distribution

Budésonide

Le budésonide a un volume de distribution d'environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques se monte à 90% en moyenne.

Formotérol

Le formotérol a un volume de distribution d'environ 4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques se monte à 50% en moyenne.

Métabolisme

Aucune interaction métabolique ni d'autre influence réciproque ne sont attendues entre les deux substances budésonide et formotérol.

Budésonide

Le budésonide est soumis à un effet de premier passage hépatique important (90%); il est dégradé en des métabolites dotés d'une moindre action glucocorticoïdienne. Les métaboliques principaux du budésonide, le 6β-hydroxybudésonide et le 16α-hydroxyprednisolone, déploient un effet glucocorticoïdien qui représente moins de 1% de celui du budésonide. Le budésonide est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, un des sous-types du cytochrome P450.

Formotérol

Le formotérol est métabolisé par glucuronidation directe et par O-déméthylation. Les métabolites sont essentiellement des conjugués inactifs.

Élimination

Budésonide

Les métaboliques sont éliminés sous forme inchangée ou conjuguée essentiellement par voie rénale. On n'a détecté que des quantités peu importantes de budésonide inchangé dans les urines. Chez l'adulte sain, le budésonide connaît une clearance systémique importante (environ 1,2 l/min). La demi-vie d'élimination est en moyenne de 4 heures après administration i.v.

Formotérol

L'élimination s'effectue principalement sous forme métabolisée. 6-10% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale; environ 20% d'une dose administrée par voie intraveineuse sont éliminés sous forme inchangée par les urines. Le formotérol connaît une clearance systémique importante (environ 1,4 l/min). La demi-vie d'élimination terminale se monte en moyenne à 17 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Cinétique chez les enfants dès 6 ans

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée avec l'association fixe budésonide/formotérol chez les enfants. Il n'y a cependant aucune raison pour que la pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol soit différente chez l'enfant de celle observée chez l'adulte.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Vannair aérosol-doseur chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique. L'élimination du budésonide et du formotérol s'effectuant exclusivement sous forme métabolisée, une exposition accrue est probable chez les patients souffrant d'une cirrhose hépatique sévère.

Données précliniques

La toxicité observée en expérimentation animale avec le budésonide et le formotérol administrés simultanément ou non, se résume à des effets issus d'une activité pharmacologique accrue.

Les études de reproduction animales ont montré que les corticoïdes comme le budésonide peuvent provoquer des malformations (fente palatine, malformation squelettique). Toutefois, ces résultats d'études restent apparemment sans pertinence pour l'homme à la posologie recommandée. Les études de reproduction animales avec le formotérol à des doses représentant une forte exposition systémique ont provoqué une légère diminution de la fertilité des rats mâles et des pertes lors de l'implantation, ainsi qu'un taux de survie postnatal et un poids à la naissance plus faibles, à une exposition systémique bien supérieure à celle obtenue lors d'une utilisation clinique. Ces résultats avec le budésonide et le formotérol restent apparemment sans pertinence pour l'utilisation chez l'être humain.

Vannair aérosol-doseur contient comme excipients la povidone K25 et le macrogol (polyéthylène glycol) 1000, et comme gaz propulseur l'apaflurane (HFA 227). La sécurité d'utilisation de l'apaflurane a été évaluée de manière approfondie dans le cadre d'une étude préclinique. La povidone est connue depuis plusieurs années pour son innocuité pour l'homme, ce qui confirme la thèse selon laquelle les povidones sont pour l'essentiel biologiquement inertes. Il est reconnu que les macrogols sont des excipients sûrs pour les médicaments et les produits alimentaires, comme pour les cosmétiques. En outre, des études de toxicité portant sur Vannair aérosol-doseur n'ont montré aucun signe de toxicité ou d'irritation locale ou systémique imputable aux excipients.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Non pertinent.

Remarque à l'attention des fumeurs

L'efficacité de Vannair peut être soutenue en renonçant au tabac. Ceci vaut en particulier pour les patients souffrant déjà d'un emphysème.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

3 mois à compter du retrait du film protecteur de l'aérosol-doseur.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Le récipient de Vannair aérosol-doseur est sous pression. Ne pas l'exposer à des températures dépassant 50°C et ne pas l'abîmer, l'ouvrir de force ou le brûler.

Remarques concernant la manipulation

Avant la première utilisation de l'aérosol-doseur, de même que si vous ne l'avez pas utilisé pendant plus d'une semaine ou s'il est tombé, agitez-le légèrement et vaporisez deux bouffées dans l'air.

Utilisation

1.Tenir l'aérosol-doseur entre le pouce et l'index et l'agiter légèrement.

2.Retirer le capuchon protecteur.

3.Expirer. Maintenir l'embout buccal dans la bouche et l'entourer des lèvres. Le récipient est orienté vers le haut.

4.Inspirer lentement et profondément par la bouche tout en appuyant fortement sur le récipient. Continuer à inspirer.

5.Retenir la respiration aussi longtemps que possible sans que cela soit désagréable. Ensuite, retirer l'aérosol-doseur de la bouche et cesser d'appuyer sur le récipient.

6.Agiter encore une fois le récipient et répéter les points 3 à 5.

7.Replacer le capuchon protecteur.

Pour le nettoyage, retirer le capuchon protectuer et essuyer la face interne et externe de l'embout buccal avec un chiffon sec. Ne pas mettre l'aérosol-doseur dans l'eau. Nettoyer au moins une fois par semaine.

Afin de réduire le risque de muguet, le patient doit se rincer bien la bouche à l'eau après chaque utilisation.

Le compteur figurant sur le dessus de l'aérosol-doseur indique le nombre de doses restantes. Il convient de remplacer l'aérosol-doseur lorsque la flèche est sur le «0», même si celui-ci ne semble pas encore vide, car la quantité de principe actif libérée est alors trop faible.

Numéro d’autorisation

57327 (Swissmedic).

Présentation

Vannair 100/6 aérosol-doseur contenant 120 doses unitaires: 1 (B)

Vannair 200/6 aérosol-doseur contenant 120 doses unitaires: 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

cembre 2020.