AIPS - Recherche individuelle

Tygacil^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Tigecyclinum.

Excipients

Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum et natrii hydroxidum (pour ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Pour administration intraveineuse.

1 flacon contient 50 mg de tigécycline. Poudre/poudre agglomérée de couleur orange.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg de tigécycline (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Teneur en sodium/flacon: traces.

Indications/Possibilités d’emploi

Tygacil est indiqué pour le traitement des infections suivantes, pour autant qu'elles soient provoquées par des agents infectieux sensibles à la tigécycline (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):

·Infections compliquées de la peau et des tissus mous (à l'exclusion des infections de pied diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).

·Infections intra-abdominales compliquées.

Des échantillons appropriés pour des investigations bactériologiques doivent être prélevés afin d'identifier les agents infectieux et de déterminer leur sensibilité au Tygacil. Un traitement par Tygacil en tant que monothérapie empirique peut être instauré avant que les résultats des investigations bactériologiques soient connus.

Afin de limiter le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l'efficacité de Tygacil et d'autres médicaments antibactériens, Tygacil ne doit être utilisé que pour le traitement d'infections dont on est sûr ou dont on suspecte fortement qu'ils sont causés par des agents infectieux sensibles à la tigécycline.

Si les cultures et les informations sur la sensibilité sont à disposition, il convient d'en tenir compte lors du choix ou de la modification d'une thérapie antibactérienne. En l'absence de ces données, on pourra tenir compte de l'épidémiologie locale et du spectre de sensibilité pour le choix empirique de la thérapie.

Il convient d'observer les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes à partir de 18 ans

La dose initiale recommandée est de 100 mg i.v. suivie d'une dose de 50 mg i.v toutes les 12 heures.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après une dose initiale de 100 mg. Le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tygacil n'ont pas été prouvées chez les enfants et les adolescents. Pour cette raison, l'utilisation est déconseillée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Schéma d'administration

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

La durée recommandée du traitement est de 5 à 14 jours.

Mode d'administration

Tygacil est administré par perfusion intraveineuse. La durée de perfusion doit se situer entre 30 et 60 minutes (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Tygacil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la tigécycline. Les patients présentant une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent également être hypersensibles à la tigécycline.

Mises en garde et précautions

Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalité globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalité globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous les informations concernant la pneumonie associée à un respirateur [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et «Effets indésirables»).

Une réaction anaphylactique/des réactions anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été rapportées lors de l'administration de la tigécycline (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, y compris quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison de comorbidités ou des médicaments concomitants, une possible corrélation avec la tigécycline doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets indésirables peuvent être une photosensibilité, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir «Effets indésirables»).

Des cas de pancréatite aiguë, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés occasionnellement lors du traitement par la tigécycline (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de pancréatite doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite. La plupart des cas rapportés sont apparus dans les 2 semaines après le début du traitement. Des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.

Il est recommandé de surveiller les paramètres de coagulation, y compris le fibrinogène sanguin, avant l'instauration du traitement par la tigécycline, puis régulièrement au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).

Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients atteints de maladies sous-jacentes sévères sont limitées.

Dans les études cliniques portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58.6%), suivie des abcès majeurs (24.9%). N'ont pas été inclus les patients atteints d'une maladie sous-jacente sévère, tels les immunodéprimés, les patients avec ulcère de décubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités telles que diabète (25.8%), maladie vasculaire périphérique (10.4%), toxicomanie intraveineuse (4.0%) et infection par le VIH (1.2%), était restreint. L'expérience est également limitée dans le traitement des patients présentant une bactériémie concomitante (3.4%). Par conséquent, une prudence particulière s'impose lors du traitement de ces patients. Les résultats d'une vaste étude menée chez des patients diabétiques atteints d'une infection du pied ont montré que la tigécycline était moins efficace que la préparation de comparaison. Par conséquent, la tigécycline est déconseillée pour le traitement de ces patients.

Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, les infections les plus fréquentes chez les patients traités par la tigécycline étaient les appendicites compliquées (50.3%), les infections moins fréquemment rapportées étaient les cholécystites compliquées (9.6%), les perforations intestinales (9.6%), les abcès intra-abdominaux (8.7%), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8.3%), les péritonites (6.2%) et les diverticulites compliquées (6.0%). Parmi ces patients, 77.8% présentaient une péritonite sur le plan clinique. Le nombre de patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.3%) ou des abcès intra-abdominaux multiples sur le plan clinique (11.4%) était limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est restreinte (5.6%). Par conséquent, une prudence particulière est de rigueur lors du traitement de ces patients par la tigécycline.

L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors du traitement de patients présentant une grave infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors du traitement de patients présentant un début de sepsis ou un choc septique (voir «Effets indésirables»).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la tigécycline n'ont pas été démontrées chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale. Dans une étude portant sur des patients atteints de pneumonie nosocomiale, les participants ont reçu, après randomisation, soit de la tigécycline (à raison de 100 mg pour la dose initiale, puis de 50 mg toutes les 12 heures), soit une préparation de comparaison. En outre, l'utilisation de traitements prédéterminés complémentaires était permise. Dans le sous-groupe de patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et ayant reçu de la tigécycline, le taux de guérison était plus bas (dans la population cliniquement évaluable: 47.9% contre 70.1%) et la mortalité était plus élevée (25/131 [19.1%] contre 15/122 [12.3%]) que dans le groupe ayant reçu la préparation de comparaison. Parmi les patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et présentant une bactériémie à l'instauration du traitement, la mortalité était plus élevée chez ceux traités par la tigécycline que chez ceux traités par la préparation de comparaison (9/18 [50.0%] contre 1/13 [7.7%]).

L'effet d'une cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été suffisamment étudié. L'excrétion biliaire représente approximativement 50% de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être surveillé lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Interactions»).

Par ailleurs, des cas isolés de thrombopénie (taux de thrombocytes <100'000/ml) ont été observés lors du traitement par la tigécycline sans signes cliniques d'une tendance hémorragique et sans chute associée du taux d'hémoglobine comme signes d'éventuelles hémorragies occultes. Aucune relation de cause à effet n'est établie à ce jour. Il est cependant recommandé de contrôler le nombre de thrombocytes lors d'un traitement par tigécycline.

L'utilisation de la tigécycline, comme pour d'autres antibiotiques, peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris d'origine fongique. En cas de surinfection, le traitement antibiotique doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être instaurée (voir «Effets indésirables»).

Des cas de colites pseudomembraneuses d'une sévérité légère à une sévérité mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée consécutive au traitement antibiotique. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (voir «Effets indésirables»).

Les données cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement par la tigécycline chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT avéré, chez les patients atteints d'hypokaliémie, chez les patients sous co-médication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.

L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT pouvant augmenter avec des concentrations accrues du médicament, il ne faut pas dépasser la posologie recommandée pour le Tygacil ni modifier la vitesse de perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin en cas d'apparition de palpitations ou d'évanouissements en cours de traitement.

Enfants et adolescents

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents.

Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tygacil est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de donnée sur l'innocuité et l'efficacité chez ces patients (voir «Effets indésirables»).

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'administration concomitante de Tygacil et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40% et 23%, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68% et 29%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est pas encore connu. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les paramètres de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»). La warfarine n'a pas d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec la tigécycline et des médicaments qui allongent l'intervalle QT (par ex. le cisapride, l'érythromycine, les antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques).

L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement concomitant de patients par la tigécycline et des antiarythmiques de classes IA (par ex. quinidine et procaïnamide) ou III (par ex. amiodarone, sotalol, ibutilid), des neuroleptiques (par ex. phénothiazine, sertindole, halopéridol), des antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antibactériens (érythromycine i.v., pentamidine, certains traitements contre le paludisme), certains antihistaminiques (mizolastine) et d'autres médicaments (vincamine i.v.). Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur pour CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 (voir «Pharmacocinétique»).

L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez des volontaires n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption de la digoxine (0.5 mg suivi de 0.25 mg par jour) ni sur sa clairance. La digoxine n'a exercé aucune influence sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.

Les études in vitro utilisant les cellules Caco-2 ont démontré que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine. Ceci suggère que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette conclusion in vitro est cohérente avec le fait que la tigécycline n'a pas d'effet sur la clairance de la digoxine, comme démontré dans l'étude d'interaction médicamenteuse in vivo décrite ci-dessus.

Selon une étude in vitro utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp, la tigécycline est un substrat de la P-gp. L'implication de la protéine de transport P-gp sur la biodisponibilité in vivo de la tigécycline est inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (par ex. kétoconazole ou ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (par ex. rifampicine) pourrait influencer la pharmacocinétique de la tigécycline.

Dans les études in vitro, aucun antagonisme n'a été observé entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.

L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces contraceptifs.

Une utilisation concomitante de tigécycline et d'inhibiteurs de la calcineurine, tels que le tacrolimus ou la ciclosporine, peut entraîner une augmentation des concentrations sériques résiduelles des inhibiteurs de la calcineurine. Pour cette raison, il convient de surveiller les concentrations sériques de l'inhibiteur de la calcineurine pendant le traitement par la tigécycline afin d'éviter une toxicité médicamenteuse.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Les études animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques» et «Mises en garde et précautions»). Le risque potentiel chez l'espèce humaine est inconnu.

Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires permanentes (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le fœtus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir «Mises en garde et précautions»).

Sauf nécessité absolue, Tygacil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si la tigécycline/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données chez l'animal ont montré que la tigécycline/ses métabolites passent dans le lait (voir «Données précliniques»). Comme ce risque potentiel ne peut pas être éliminé chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée.

Fertilité

Les effets de la tigécycline sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études menées chez l'animal avec la tigécycline n'ont pas montré d'effet nocif sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tygacil peut provoquer des vertiges (voir «Effets indésirables») pouvant affecter la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, 2'393 patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous, et des infections intra-abdominales compliquées ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase III et IV.

Dans les études cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées passagères (21%) et des vomissements (13%). Ils étaient en principe d'intensité légère à modérée et survenaient généralement au début du traitement (le 1^er ou le 2^e jour).

Les effets indésirables rapportés avec Tygacil au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000); «très rares» (<1/10'000); «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: sepsis/choc septique, abcès, infections.

Dans les études cliniques de phase III et IV portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous et les infections intra-abdominales compliquées, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7.1%) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (5.3%).

Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2.2%) et les médicaments de comparaison (1.1%).

Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de la tigécycline peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles dans la flore physiologique microbienne, y compris des champignons (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).

Occasionnels: augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).

Rares: hypofibrinogénémie.

Fréquence inconnue: thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges.

Affections vasculaires

Fréquents: phlébite.

Occasionnels: thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumonie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (21%), vomissements (13%), diarrhée (13%).

Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie.

Occasionnels: pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: colites pseudomembraneuses pouvant varier d'une sévérité légère à une forme mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie.

Chez les patients traités par Tygacil, les anomalies de l'ASAT et de l'ALAT sont survenues plus fréquemment après le traitement, alors que chez les patients du groupe témoin, ces modifications sont survenues plus fréquemment pendant le traitement.

Occasionnels: atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère.

Fréquence inconnue: insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, rash.

Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: céphalée, retard de cicatrisation, réactions au site d'injection.

Occasionnels: inflammations, douleurs, œdèmes et phlébite au site d'injection.

Dans les études cliniques de phase III et IV concernant les indications autorisées [traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) et des infections intra-abdominales compliquées (cIAI)], 2.4% (54/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1.7% (37/2206) des patients recevant les traitements de comparaison. Dans une analyse des données regroupées de l'ensemble des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3'788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence non ajustée du risque de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse des données regroupées de ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Effets indésirables des tétracyclines (effet de classe)

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines, dont la tigécycline, est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Par conséquent, les effets indésirables typiques des tétracyclines tels qu'une photosensibilité, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet catabolique accompagné d'une acidose, une azotémie, une augmentation de l'urée sanguine et une hyperphosphatémie peuvent également survenir sous tigécycline.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg pendant 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la survenue de nausées et de vomissements.

Traitement

Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage.

La tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01AA12

Mécanisme d'action

La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30 S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.

Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. À une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Mécanisme de résistance

La tigécycline échappe aux deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines: la protection du ribosome et l'efflux. Cependant, des études ont démontré une résistance à la tigécycline chez les Enterobacterales et d'autres organismes, déterminée par un mécanisme de pompes d'efflux ainsi que des mutations dans une protéine ribosomale.

Une résistance croisée entre la tigécycline et les isolats résistants à la minocycline parmi les Enterobacterales due aux pompes d'efflux multidrogues a été observée. Il n'existe pas de résistance croisée reposant sur l'action des antibiotiques entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.

La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes de la famille des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans ces souches est attribuée à une surexpression de la pompe à efflux non spécifique AcrAB. Une diminution de la sensibilité d'Acinetobacter baumannii a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux AdeABC.

Concentrations critiques (Breakpoints)

Les valeurs limites définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) et les zones d'inhibition sont les suivantes:

Tableau des valeurs limites pour l'interprétation des CMI et des diamètres des zones d'inhibition:

Valeurs limites EUCAST

L'efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes a été démontrée, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.

On dispose de quelques indications sur l'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques. Lors d'études cliniques, on a pu démontrer l'efficacité clinique de la tigécycline dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.

Les plages de contrôle de qualité pour les tests de sensibilité selon l'EUCAST sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Plages de contrôle de qualité acceptables pour les tests de sensibilité (EUCAST)

Corrélation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique

Des données limitées issues de l'expérimentation animale indiquent que l'ASC/CMI constitue le meilleur indicateur pharmacodynamique d'un résultat. Les études pharmacodynamiques chez l'homme montrent une corrélation entre l'ASC/CMI et l'efficacité clinique et microbiologique.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour chaque espèce. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Agents pathogènes

* Agents pathogènes dont l'activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

† Dans les études cliniques, l'activité a été démontrée pour Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine et les pneumocoques sensibles à la pénicilline, et parmi les streptocoques viridans pour le groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), parmi les Peptostreptococcus sp pour P. micros et parmi les Bacteroides sp pour B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus et B. vulgatus.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) chez les adultes.

Dans ces études, Tygacil (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec la vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / l'aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.

Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/un drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.

Le type d'infections le plus fréquent était l'infection des tissus mous (59%), suivie d'abcès majeurs (27.5%). N'ont pas été inclus les patients présentant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés ou ceux dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités, telles que diabète (20%), maladie vasculaire périphérique (7%), toxicomanie intraveineuse (2%) et infections par le VIH (1%), était restreint.

Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale des deux populations de patients cliniquement évaluables (CE) et de patients en intention de traiter (c-mITT), voir le tableau ci-dessous:

Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections compliquées de la peau et du tissu sous-cutané

^a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures

^b Vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures)/aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures)

Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (3%) ont également été inclus dans l'étude. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.

Infections intra-abdominales compliquées

Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (cIAI) chez les adultes.

Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).

L'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51.4%), suivie par les cholécystites (13.5%), les abcès intra-abdominaux (10.0%), les perforations intestinales (10.0%) et les perforations d'un ulcère gastrique ou duodénal (4.9%). Parmi ces patients, 76.1% avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients présentant de sévères pathologies sous-jacentes, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.5%) ou des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10.4%) étaient en nombre limité. Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (6.4%) ont également été inclus dans les études. Toutefois, l'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.

Au cours de ces études, Tygacil (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé à l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (m-mITT), voir le tableau ci-dessous:

Taux de succès cliniques après 5 à 14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections intra-abdominales compliquées

^a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures

^b Imipénème/cilastatine (500 mg toutes les 6 heures)

Études cliniques évaluant l'effet sur l'intervalle QT

L'effet sur l'intervalle QT de 50 mg i.v. de tigécycline, de 200 mg i.v. de tigécycline, d'un placebo i.v. ou de 400 mg de moxifloxacine en dose orale unique avec du NaCl 0.9% i.v. (contrôle actif) a été étudié au cours d'une étude croisée randomisée à 4 bras, contrôlée par dose unique d'agent actif et de placebo chez des volontaires sains.

Les doses uniques de 50 mg et 200 mg de tigécycline chez les volontaires sains n'ont provoqué aucun effet sur le QTc. Aucun lien n'a pu être établi entre les concentrations sériques de tigécycline et les modifications de l'intervalle QTc calculées simultanément. Les doses uniques de 400 mg de moxifloxacine ont démontré que l'étude était dotée d'une sensibilité suffisante pour identifier une élévation de l'intervalle QTc.

Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1'300 patients traités par la tigécycline, chez lesquels l'intervalle QT médian a été calculé et corrigé selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-à-vis de la valeur initiale était de +7.0 (QTcF) et de +4.5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9.0 et 5.5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1'300), avec des modifications de +5.0 et de +1.5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7.0 et 2.7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison. L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la situation initiale dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3.3% (QTcF) et 2.0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la situation initiale de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté, en comparaison de 1.8% (QTcF) et 1.7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement significative.

Pharmacocinétique

Absorption

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%.

Distribution

Les concentrations observées dans des études cliniques de 0.1 à 1.0 µg/ml montrent une liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques in vitro entre 71% et 89%.

Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de ¹⁴C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre était en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extra-vasculaire.

Il n'existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l'homme.

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé: dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la concentration maximale (C_max) sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre (steady state) était de 866±233 ng/ml quand la tigécycline était perfusée en 30 minutes et de 634±97 ng/ml lors de perfusions de 60 minutes. L'ASC_0-12h à l'état d'équilibre (steady state) était de 2349±850 ng h/ml.

Métabolisme

La tigécycline est en moyenne faiblement métabolisée (moins de 20%). Après administration de ¹⁴C-tigécycline à des volontaires sains, la tigécycline a été retrouvée principalement sous sa forme marquée au ¹⁴C dans l'urine et les fèces. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la tigécycline n'est pas un inhibiteur compétitif du métabolisme médicamenteux pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP450): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH.

Élimination

Des études utilisant la ¹⁴C-tigécycline montrent que l'excrétion de la substance sous forme inchangée par voie biliaire est le mode primaire d'élimination de la tigécycline. Glucuronidation et voie rénale sont les voies d'élimination secondaires de la tigécycline sous forme inchangée. 59% de la dose administrée se retrouvent dans la bile et les fèces, 33% dans les urines.

La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13% de la clairance totale. L'élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25% et 55%, respectivement, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23% et 43% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmenté de 30% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Aucune modification majeure de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Polymorphismes génétiques

Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été observée en fonction de l'origine ethnique des sujets.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. On estime que la valeur de l'ASC est plus élevée de 20% chez la femme par rapport à l'homme.

Poids

La différence en termes de clairance, de clairance rapportée au poids et d'ASC n'était pas notable parmi les patients de poids différents, y compris les patients pesant ≥125 kg. L'ASC était 24% plus basse chez les patients pesant ≥125 kg. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant ≥140 kg.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une atrophie de la moelle osseuse ont été observées. Par ailleurs, des effets indésirables rénaux et digestifs ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l'ASC obtenue chez l'homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.

Chez le rat, une coloration des os, non réversible après deux semaines de traitement, a été observée.

Génotoxicité

Les études de génotoxicité à court terme se sont révélées négatives.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme permettant d'évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline n'a été effectuée sur des animaux.

Toxicité sur la reproduction

Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la tigécycline marquée au ¹⁴C traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus fœtaux, y compris les structures osseuses du fœtus.

La tigécycline administrée dans des quantités atteignant jusqu'à 4.7 fois la dose journalière chez l'être humain (sur la base de l'ASC) n'a affecté ni le comportement d'accouplement, ni la fertilité des rats. Chez les rates, aucun effet spécifique de la substance sur les ovaires ou le cycle œstral n'a été observé lors de l'administration de quantités atteignant 4.7 fois la dose journalière chez l'être humain (sur la base de l'ASC).

Chez le rat et le lapin, l'administration de tigécycline à des niveaux d'exposition (sur la base de l'ASC) correspondant à 4.7 fois et 1.1 fois la dose journalière chez l'homme a été associée à une légère diminution du poids fœtal et à une augmentation de l'incidence des petites anomalies du squelette (retards d'ossification), ainsi qu'à une augmentation de l'incidence d'avortements chez le lapin en cas de toxicité maternelle (avec effets sur le poids corporel et la prise alimentaire).

La tigécycline ne s'est pas avérée tératogène chez le rat ni le lapin.

Les résultats des études animales utilisant la tigécycline marquée au ¹⁴C montrent que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel chez les rates allaitantes. En raison de la biodisponibilité orale limitée de la tigécycline, l'exposition au lait maternel n'entraîne pas ou peu d'exposition systémique à la tigécycline chez la descendance après allaitement.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Dans les études animales, l'administration d'un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne (HTD).

Aucun signe de photosensibilisation n'a été observé chez le rat après l'administration de tigécycline.

Remarques particulières

Incompatibilités

Tygacil ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments pour lesquels on ne dispose pas de données sur la compatibilité.

Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés en même temps que Tygacil sur le même dispositif de perfusion:

amphotéricine B, complexe lipidique d'amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution et dilution dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement; la solution restante doit être jetée.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée avec 5.3 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), d'une solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) ou d'une solution injectable de Ringer lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon en mouvements circulaires jusqu'à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). (À noter: le flacon contient 6% de principe actif en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg du médicament). La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée.

Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.

Tygacil peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion successive de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tygacil avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de dextrose à 50 mg/ml (5%). L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune.

Ce médicament est à usage unique seulement; toute solution non utilisée doit être jetée.

Les solutions intraveineuses compatibles incluent solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) et solution pour injection de Ringer lactate.

Quand Tygacil est administré via un dispositif en Y, la compatibilité de Tygacil dilué dans du chlorure de sodium 0.9% pour injection est démontrée avec les médicaments et diluants suivants: amikacine, dobutamine, chlorhydrate de dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, chlorhydrate de lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (formulation contenant de l'édétate de sodium), chlorure de potassium, propofol, chlorhydrate de ranitidine, théophylline et tobramycine.

Numéro d’autorisation

57431 (Swissmedic).

Présentation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (flacons de 5 ml): 10. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2023.

LLD V018