Information for healthcare professionals Print


Sutent®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Sunitinibum ut sunitinibi malas.

Excipients

Gélule à 12.5 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum rubrum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.

Teneur en sodium: 0.47 mg par gélule.

Gélule à 25 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum nigrum, ferrum oxidatum rubrum, ferrum oxidatum flavum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.

Teneur en sodium: 0.36 mg par gélule.

Gélule à 50 mg: Mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferrum oxidatum nigrum, ferrum oxidatum rubrum, ferrum oxidatum flavum, gelatina, lacca, propylenglycolum, natrii hydroxidum.

Teneur en sodium: 0.71 mg par gélule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule.

Gélule à 12.5 mg: 1 gélule contient 12.5 mg de sunitinib (sous forme de malate de sunitinib). Gélule de couleur orange foncé, portant l'inscription «Pfizer/STN12.5mg» en blanc.

Gélule à 25 mg: 1 gélule contient 25 mg de sunitinib (sous forme de malate de sunitinib). Gélule de couleur caramel et orange foncé, portant l'inscription «Pfizer/STN25mg» en blanc.

Gélule à 50 mg: 1 gélule contient 50 mg de sunitinib (sous forme de malate de sunitinib). Gélule de couleur caramel, portant l'inscription «Pfizer/STN50mg» en blanc.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients atteints de carcinome rénal avancé et/ou métastatique (RCC).

Traitement de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST) en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib.

Traitement de patients atteints de carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique (pancreatic NET).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des tumeurs.

GIST et RCC

La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines (schéma 4/2).

Pancreatic NET

La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuous daily dosing).

En fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, la dose devra être modifiée par paliers de 12.5 mg ou une interruption du traitement devra être envisagée. En cas de GIST et de RCC, la dose peut être augmentée jusqu'à 75 mg ou réduite jusqu'à 25 mg. En cas de pancreatic NET, la dose maximale s'élève à 50 mg par jour.

La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).

Sutent peut être pris avec ou indépendamment des repas. Les gélules ne doivent pas être sucées, croquées ou mâchées ni ouvertes.

Si la prise d'une gélule a été oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Il prendra comme d'habitude la dose prescrite le jour suivant.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation du sunitinib chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) ou modérés (Child-Pugh B) de la fonction hépatique. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère ainsi que chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale. L'exposition est diminuée de moitié env. chez les patients dialysés. L'efficacité clinique n'a pas été étudiée dans ce groupe de patients.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sutent n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de <18 ans. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Administration en cas de prise simultanée d'inducteurs/d'inhibiteurs du CYP3A4

Ajustement de la dose, voir «Interactions».

Contre-indications

Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Le sunitinib doit être administré uniquement avec une grande prudence en cas d'utilisation simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP.

Fonction cardiaque

Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous interféron alpha [IFN-α] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.

Une insuffisance cardiaque a été observée chez 0.7% des patients sous traitement par sunitinib et chez 1% des patients atteints de GIST sous traitement par placebo. Un patient (1.2%) atteint d'un pancreatic NET et traité par le sunitinib a souffert d'une insuffisance cardiaque mortelle liée au traitement. Les patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 mois précédant les études cliniques sur le sunitinib en ont été exclus. Ces événements comprenaient l'infarctus du myocarde (dont l'angor grave/instable), les chirurgies de pontage des artères coronaires ou périphériques, l'insuffisance cardiaque symptomatique, l'accident cérébrovasculaire ou l'accident ischémique transitoire ainsi que l'embolie pulmonaire. Dans de telles situations, le médecin devra mettre en balance ce risque et le bénéfice potentiel du médicament. Il est recommandé, comme pendant les études cliniques, de contrôler régulièrement la fonction cardiaque avant le début du traitement et pendant le traitement. Une grande prudence est de rigueur lors du traitement de patients avec insuffisance cardiaque de la classe ≥2 selon la NYHA. Si des signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée apparaissent, il est recommandé d'arrêter la prise de sunitinib. Chez les patients exempts de signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée mais présentant une fraction d'éjection <50% et une baisse >20% par rapport à la valeur de départ, la prise de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose doit être réduite.

Allongement du QT

Selon des données provenant d'études cliniques et non cliniques (in vitro et in vivo) utilisant des doses supérieures aux doses humaines recommandées, des indices montrent que le sunitinib a le potentiel d'inhiber la repolarisation cardiaque (allongement de l'intervalle QTc).

Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.

Hémorragies

Des événements hémorragiques, parfois d'issue fatale, dont des hémorragies du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires, des voies urinaires et du cerveau ainsi que des hémorragies tumorales, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Les saignements de nez ont été l'effet indésirable hémorragique le plus fréquent. Ils représentaient environ la moitié des événements hémorragiques chez les patients présentant des tumeurs solides.

Des hémorragies tumorales liées au traitement sont survenues chez environ 2% des patients avec GIST. Elles peuvent survenir de manière soudaine.

Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFN-α. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFN-α. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.

Les paramètres de la coagulation doivent être étroitement surveillés chez les patients sous anticoagulants.

Evénements thromboemboliques veineux (ETV)

Chez 3.0% des patients atteints de GIST ou de RCC non traité auparavant, des événements thromboemboliques veineux associés au traitement sont survenus. Chez environ 2.2% des patients présentant des tumeurs solides, on a signalé une embolie pulmonaire sous traitement par sunitinib.

Anévrismes et dissections artérielles

Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Sutent, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Vaisseaux sanguins/Microangiopathie thrombotique

Au cours d'études cliniques et pendant l'expérience post-marketing, une microangiopathie thrombotique, y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique ont été observés dans de rares cas au cours du traitement par le sunitinib (en monothérapie ou en association avec du bévacizumab). Ceux-ci ont parfois mené à une insuffisance rénale ou ont eu une issue fatale. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez des patients qui développent une microangiopathie thrombotique. Une disparition des effets d'une microangiopathie thrombotique a été observée après l'arrêt du traitement. La reprise du traitement après la disparition des troubles est laissée à l'appréciation du médecin traitant.

Hypertension

Une hypertension liée au traitement est apparue très souvent. Une interruption momentanée du traitement est recommandée chez les patients dont l'hypertension grave ne peut pas être traitée par des médicaments. Le traitement peut reprendre dès que l'hypertension est contrôlée de manière adéquate.

Fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie a souvent été observée lors d'un traitement par le sunitinib. Des cas d'hyperthyroïdie, en partie suivie d'une hypothyroïdie, sont également survenus. Une évaluation de la fonction thyroïdienne est donc recommandée avant et pendant le traitement. En outre, lors du traitement par sunitinib, il convient de surveiller étroitement les patients pour repérer tout symptôme de dysfonctionnement de la thyroïde. Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction thyroïdienne, celui-ci doit être compensé avant le traitement par le sunitinib.

Myélosuppression

Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 ont été observées sous traitement par sunitinib. Quelques cas d'hémorragies à l'issue fatale associées à une thrombopénie ont été observés. Une numération sanguine complète doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement; selon l'ampleur de la myélosuppression, le traitement sera si nécessaire reporté.

Système nerveux central

Des cas de thromboembolies artérielles, en partie d'issue fatale, sont survenus au cours du traitement par le sunitinib, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires et les infarctus cérébraux ayant été les événements plus fréquents. Le risque est accru en raison de l'affection maligne, de l'âge avancé et de la présence d'autres facteurs de risque. On ne peut cependant pas exclure un rôle causal du sunitinib.

Crises convulsives

Sous traitement par sunitinib, des convulsions ont été rapportées chez des patients présentant des métastases cérébrales documentées radiologiquement. En outre, quelques cas de convulsions (<1%), dont certains fatals, associées à des signes radiologiques d'un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les patients présentant des crises convulsives et des signes ou des symptômes suggérant un RPLS (par ex. hypertension, céphalées, diminution de l'attention, altération des fonctions mentales et perte de la vision y compris cécité corticale) doivent être placés sous surveillance médicale, notamment sous surveillance de l'hypertension. Un arrêt passager du sunitinib est recommandé. Après la disparition des troubles, la reprise du traitement pourra être laissée à l'appréciation du médecin traitant.

Complications gastro-intestinales

Chez les patients traités par sunitinib pour des tumeurs malignes intra-abdominales, des complications gastro-intestinales graves, comprenant des perforations gastro-intestinales, sont survenues et quelques-unes étaient d'issue fatale.

Pancréas

Des pancréatites ont été rapportées dans des études cliniques sur le sunitinib. Une augmentation des taux de lipase et d'amylase a été observée sous sunitinib. Cette augmentation était généralement passagère et sans symptômes de pancréatite. L'apparition de symptômes de pancréatite implique l'arrêt du traitement par sunitinib, l'observation et, si nécessaire, le traitement symptomatique des patients.

Foie

Une hépatotoxicité a été observée au cours du traitement par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, en partie d'issue fatale, sont survenus chez <1% des patients traités par le sunitinib. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT, bilirubine) avant le début du traitement, au cours de chaque cycle thérapeutique ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (grade 3 ou 4), un arrêt passager du traitement est recommandé. Le traitement doit être interrompu si celle-ci ne régresse pas.

Surrénales

Chez l'animal ont été observées des hémorragies de la glande corticosurrénale (voir «Données précliniques»). Dans le cadre des essais cliniques, un test de stimulation d'ACTH a été régulièrement effectué; il s'est révélé anormal dans des cas isolés. Aucun signe clinique de la maladie d'Addison n'a été observé. La survenue d'une hyponatrémie est rare. L'apparition de signes d'une insuffisance corticosurrénale doit être soigneusement observée avant et pendant le traitement.

Reins et voies urinaires

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique sont survenus pendant le traitement par le sunitinib. Il est recommandé de procéder à un examen d'urine avant et régulièrement pendant le traitement. Les risques de la poursuite du traitement par le sunitinib chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études systématiques. Le traitement doit être interrompu en cas de syndrome néphrotique.

Hypoglycémie

Sous traitement par sunitinib, des cas d'hypoglycémie sont apparus, dont certains cliniquement symptomatiques. Afin de réduire le risque d'hypoglycémie, les glycémies des patients diabétiques doivent être mesurées régulièrement, car la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux doit potentiellement être adaptée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

De rares cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë sont survenus lors du traitement par sunitinib, quelques-uns d'issue fatale. Les patients présentant de symptômes de toxicité musculaire doivent être traités conformément aux standards médicaux habituels.

Modifications cutanées

Il convient d'informer les patients d'une éventuelle coloration de la peau en raison de la couleur du médicament (jaune), ou d'une éventuelle dépigmentation des cheveux ou de la peau pendant le traitement par sunitinib. D'autres effets cutanés peuvent être les suivants: sécheresse, épaississement ou fissures de la peau, ampoules ou éruptions cutanées occasionnelles sur la paume des mains ou la plante des pieds.

Quelques rares cas de pyoderma gangraenosum généralement réversibles à l'arrêt du médicament ont été rapportés. Des rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, notamment des cas d'érythème polymorphe (EP) et des cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ, dont certains cas d'issue fatale) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas d'apparition de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d'EP (par ex. rash cutané évolutive, souvent accompagné d'ampoules ou de lésions muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d'EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée. Certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitante par corticostéroïdes ou antihistaminiques.

Interventions chirurgicales

Des cas de troubles de la cicatrisation sont survenus au cours du traitement par le sunitinib. Par mesure de précaution, il convient donc d'interrompre passagèrement le traitement par le sunitinib avant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le moment de la reprise du traitement étant limitée, cette décision devra être prise sur la base de l'évaluation clinique du rétablissement postopératoire.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib. La majorité des cas sont survenus chez des patients qui avaient auparavant reçu ou qui reçoivent un traitement associé par des bisphosphonates par voie i.v., pour lesquels un risque d'ostéonécrose de la mâchoire a été identifié. La prudence est donc recommandée lorsque le sunitinib et les bisphosphonates i.v. sont administrés simultanément ou l'un après l'autre.

Les interventions dentaires invasives sont également identifiées comme facteur de risque. Avant le traitement par le sunitinib, un examen dentaire et une restauration dentaire préventive appropriée doivent donc être envisagés. Il faut dans la mesure du possible éviter toute intervention dentaire invasive chez les patients traités actuellement ou auparavant par des bisphosphonates par voie i.v.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

De rares cas de syndrome de lyse tumorale, en partie d'issue fatale, ont été observés au cours du traitement par le sunitinib. Les patients à risque sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités en fonction de la nécessité clinique.

Fasciite nécrosante

Sous traitement par sunitinib, de rares cas de fasciite nécrosante ont été observés, y compris du périnée, dont quelques-uns d'issue fatale. Chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, il faut arrêter le traitement par sunitinib et entreprendre immédiatement un traitement approprié.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué chez les volontaires sains une augmentation de la Cmax du sunitinib de 59% et de son AUC0-∞ de 74%. L'administration concomitante de sunitinib et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase, la cimétidine, le diltiazem, les antidépresseurs (par ex. sertraline, paroxétine, venlafaxine) et le jus de pamplemousse pourrait également augmenter les concentrations de sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sutent sera réduite respectivement à 37.5 mg (GIST et RCC) et à 25 mg (pancreatic NET).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la Cmax du sunitinib de plus de 56% et de son AUC0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sutent sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sutent sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P

Aucune étude clinique avec les inhibiteurs de la PgP n'est disponible. La prudence est de rigueur en cas d'administration simultanée de sunitinib et d'inhibiteurs de la PgP, car des données in vitro laissent supposer que le taux de sunitinib peut augmenter.

La prudence est de rigueur lors de l'association de Sutent et d'autres médicaments présentant un potentiel proarythmique, tels que quinidine, disopyramide, sotalol, halopéridol, rispéridone, indapamide et flécaïnide.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune étude n'a été effectuée chez les femmes enceintes.

Le sunitinib a été administré à des rates et à des lapines en gestation pendant l'organogenèse; des effets négatifs sur le développement fœto-embryonnaire sont apparus (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante essentielle du développement embryonnaire et fœtal. Son inhibition par le sunitinib peut donc avoir des conséquences néfastes sur la grossesse. Le sunitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'indication est impérative. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par le sunitinib. Si le sunitinib est utilisé au cours de la grossesse ou si une grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. On ignore si le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les femmes doivent renoncer à allaiter pendant le traitement par le sunitinib.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études. Les patients doivent être informés que le traitement par le sunitinib peut provoquer des vertiges, des nausées et des vomissements.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants proviennent d'études cliniques menées chez plus de 7'000 patients (RCC, GIST, pancreatic NET) ainsi que de l'expérience post-marketing.

Les effets indésirables graves les plus importants (dans certains cas d'évolution fatale) sous traitement par le sunitinib sont: infections, insuffisance cardiaque, hémorragies (par ex. des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal, des tumeurs, des voies urinaires ou du cerveau), embolie pulmonaire, perforation gastro-intestinale, insuffisance hépatique, insuffisance rénale et fistule. Une torsade de pointes est apparue chez un patient.

Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.

Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.

Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

«Expérience post-marketing»: Les données concernant l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables survenus dans le monde entier qui ont été notifiés spontanément, décrits dans la littérature ou déclarés par les autorités. L'expérience post-marketing comprend les événements indésirables et inattendus qui, indépendamment de leur causalité, se sont produits après l'utilisation du sunitinib.

Infections et infestations

Très fréquents: Infections graves (41.5%, 7.4% de grade 3, 1.2% de grade 4, avec ou sans neutropénie), dans quelques cas d'évolution fatale. Les infections le plus fréquemment observées étaient similaires à celles qu'on observe typiquement chez les patients atteints d'un cancer, par ex. des infections respiratoires (par ex. pneumonie, bronchite), urinaires, cutanées (par ex. cellulite), des abcès (par ex. oraux, génitaux, ano-rectaux, cutanés, des extrémités, viscéraux) et une septicémie/un choc septique. Les infections peuvent être bactériennes (par ex. intra-abdominales, ostéomyélite), virales (par ex. nasopharyngite, herpès oral) ou fongiques (par ex. candidose orale ou œsophagienne).

Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (23.9%, 6.5% de grade 3, 1.4% de grade 4), thrombopénie (22.0%, 6.5% de grade 3, 1.6% de grade 4), neutropénie (17.2%, 6.8% de grade 3, 0.6% de grade 4), leucopénie (10.2%, 2.0% de grade 3, 0.1% de grade 4).

Fréquents: lymphopénie.

Occasionnels: neutropénie fébrile.

Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Rares: angioœdème.

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (12.5%).

Occasionnels: hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.

Rares: thyroïdite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (37.2%).

Fréquents: déshydratation, hypoglycémie, hyperuricémie, poids diminué.

Occasionnels: sodium sanguin diminué.

Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (10.7%).

Fréquents: dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (28.8%), céphalée (19.8%).

Fréquents: sensation vertigineuse, paresthésie.

Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).

Rares: infarctus cérébral, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Expérience post-marketing: cas d'agueusie.

Affections oculaires

Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, œdème périorbitaire, œdème palpébral.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.

Rares: torsade de pointes.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).

Fréquents: événement thromboembolique.

Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.

Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (20.3%, y compris dyspnée d'effort), épistaxis (15.2%).

Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).

Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.

Occasionnels: pancréatite, perforation gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale).

Expérience post-marketing: cas de fistule (entérocutanées, anales, gastro-intestinales), en partie associées à une nécrose tumorale et/ou une régression, dans certains cas d'évolution fatale.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: cholécystite, principalement non liée à des calculs, insuffisance hépatique (y compris des cas d'évolution fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).

Fréquents: alopécie, érythème, prurit, exfoliation cutanée, bulle, lésion de la peau, réaction cutanée, trouble unguéal.

Occasionnels: dermatite exfoliatrice.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).

Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: extrémités douloureuses (17.4%), arthralgie (14.4%).

Fréquents: myalgie.

Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).

Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale. (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale (y compris des cas d'évolution fatale), chromaturie, protéinurie.

Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir «Mises en garde et précautions»).

Rares: syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (66.7%, 17.0% de grade 3, 1.2% de grade 4; y compris asthénie), inflammation muqueuse (27.1%), œdème (24.2%, y compris œdème de la face et œdème périphérique), fièvre (17.6%).

Fréquents: douleur thoracique, frissons, syndrome grippal.

Sécurité à long terme chez les patients atteints de RCC

La sécurité à long terme du sunitinib chez les patients atteints d'un RCC métastatique a été analysée dans plusieurs études cliniques. L'analyse finale a pris en compte 5'739 patients, parmi lesquels 807 (14%) avaient reçu le traitement pendant ≥2 à 6 ans. La prolongation du traitement par sunitinib n'était pas associée à des effets indésirables liés au traitement d'un nouveau type ou plus sévères et, sauf en cas d'hypothyroïdie, la toxicité n'était pas cumulative.

Enfants et adolescents

Les données sur la sécurité d'emploi du sunitinib proviennent de trois études de phase I/II décrites ci-dessous, dans lesquelles 63 enfants et adolescents ont été traités par Sutent, ainsi que de publications.

Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.

Dans une étude portant sur des patients atteints de tumeurs du SNC, des hémorragies intracrâniennes sont survenues chez 3 patients [10.3%].

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage de sunitinib, il n'existe pas d'antidote. Des cas de surdosage ont été rapportés; certains cas étaient associés à des effets indésirables correspondant au profil de sécurité connu du sunitinib.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX01

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de divers récepteurs, notamment PDGFRα et PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R et RET. L'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase au niveau de ces récepteurs tyrosine kinase a été prouvée in vitro. Le sunitinib a inhibé la croissance tumorale dans différents modèles de tumeur chez les rongeurs. De plus, l'angiogenèse tumorale dépendant du PDGFRβ et du VEGFR2 a été inhibée. Sur la base des données précliniques, une concentration plasmatique d'au moins 50 ng/ml a été définie comme concentration cible.

Efficacité clinique

·Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de Sutent, soit un placebo (207 patients ont reçu Sutent, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour Sutent a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à Sutent (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83).

Après l'évaluation intermédiaire de l'efficacité et de la tolérance, il a été procédé à une levée de l'aveugle, sur la recommandation du Data Monitoring Boards, et un traitement en ouvert par le sunitinib a été proposé aux patients du bras placebo. Au total, 255 patients ont reçu Sutent durant la phase de traitement en ouvert, dont 99 avaient été traités auparavant par le placebo. L'analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires dans la phase ouverte a confirmé les résultats de l'évaluation intermédiaire.

·Carcinome rénal métastatique (RCC)

Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour Sutent et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFN-α.

Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFN-α (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.

·Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)

171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.

Concernant le critère d'évaluation principal (PFS), un avantage significatif s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport au placebo, à savoir une PFS médiane de 11.4 mois vs. 5.5 mois (HR 0.418 (IC à 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) de 9.3% vs. 0% et un hazard ratio de 0.409 (IC à 95% 0.187, 0.894), p=0.02, concernant la survie globale.

Enfants et adolescents

L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m2/j et 30 mg/m2/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m2 sans aucune preuve d'effet bénéfique.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le sunitinib est absorbé à raison d'environ 70%. Le Tmax est de 6-12 heures. L'administration multiple conduit à une accumulation du sunitinib d'un facteur 3-4 et d'un facteur 7-10 pour le métabolite primaire actif. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 10-14 jours. La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité du sunitinib.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% pour le sunitinib et de 90% pour son métabolite primaire actif. Le sunitinib a un grand volume apparent de distribution (V/F) de 2'230 l. Aucune donnée concernant le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est disponible.

Métabolisme

Le sunitinib est métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite N-déséthylé. Dans les tests précliniques, ce métabolite a montré la même activité biologique que le sunitinib et il est responsable de 23-37% de l'exposition totale. Le métabolite est lui-même métabolisé par le CYP3A4. On observe en outre la formation d'un métabolite N-oxyde.

Élimination

Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant <6 ans et chez le patient âgé.

Troubles de la fonction hépatique

Le sunitinib et ses métabolites primaires sont essentiellement métabolisés par le foie. Après une dose unique de sunitinib, l'exposition systémique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a été comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (N-deséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.

Données précliniques

Toxicité à long terme

Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du sunitinib a été étudié in vitro et in vivo. Le sunitinib ne s'est pas révélé mutagène dans le milieu bactérien (activation métabolique par du foie de rat). Dans des lymphocytes humains du sang périphérique, le sunitinib n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques structurelles in vitro. Des polyploïdies (aberrations chromosomiques numéraires) ont été observées in vitro dans les lymphocytes humains du sang périphérique, aussi bien avec que sans activation métabolique. Le sunitinib n'a pas eu d'effet clastogène in vivo dans la moelle osseuse du rat. L'étude de la génotoxicité des métabolites actifs les plus importants n'a pas été effectuée.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/j après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/j (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).

Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/j pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/j et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/j (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394e et le 729e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/j, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.

Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement

Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/j. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/j. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/j. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.

Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/j; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/j. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.

Le sunitinib a été évalué dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates gravides à des doses de 0.3, 1.0 (0.9 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne) et 3.0 mg/kg/j (2.3 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne). Aux doses >1 mg/kg/j, la prise de poids maternelle a été réduite pendant la gestation et la lactation; aucune toxicité sur la reproduction n'a par contre été constatée chez les mères jusqu'à une dose de 3 mg/kg/j. Une dose de 3 mg/kg/j a entraîné une réduction du poids de la progéniture, avant et après le sevrage; aucune toxicité sur le développement n'a été constatée à la dose de 1 mg/kg/j.

Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/j ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/j. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/j avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57563 (Swissmedic).

Présentation

Gélules à 12.5 mg: 28. [A]

Gélules à 25 mg: 28. [A]

Gélules à 50 mg: 28. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2021.

LLD V037