AIPS - Recherche individuelle

Champix^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Vareniclinum ut vareniclini tartras.

Excipients

Comprimés pelliculés à 0.5 mg: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 400 (E 1521), triacetinum.

Teneur en sodium: max. 0.19 mg par comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés à 1 mg: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 400 (E 1521), indigocarminum (E 132), triacetinum.

Teneur en sodium: max. 0.38 mg par comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés à 0.5 mg: 1 comprimé pelliculé contient 0.5 mg de varénicline (sous forme de tartrate de varénicline). Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, en forme de gélule, portant l'inscription «Pfizer» sur une face et «CHX 0.5» sur l'autre.

Comprimés pelliculés à 1 mg: 1 comprimé pelliculé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate de varénicline). Comprimés pelliculés bleu clair, biconvexes, en forme de gélule, portant l'inscription «Pfizer» sur une face et «CHX 1.0» sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

Champix est utilisé pour le sevrage tabagique chez les adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Les traitements du sevrage tabagique ont plus de chances de succès chez les patients motivés pour arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels ainsi que d'un suivi.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Champix est de 1 mg 2 fois par jour après une semaine d'augmentation posologique selon le schéma suivant:

Instauration du traitement

Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. En règle générale, l'administration de Champix doit débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir «Propriétés/Effets»).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par varénicline durant 12 semaines. Chez les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de 12 semaines par 1 mg 2 fois par jour peut être envisagée pour augmenter les chances d'une abstinence à long terme.

Une approche progressive du sevrage tabagique par Champix doit être envisagée chez les patients qui ne parviennent pas à arrêter de fumer sans transition ou qui ne le souhaitent pas. Ces patients doivent diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter complètement à la fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre Champix pendant 12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée de traitement totale de 24 semaines (voir «Propriétés/Effets – Arrêt progressif du tabac»).

Les patients qui aimeraient arrêter de fumer et qui n'ont pas pu arrêter au cours d'un précédent traitement par Champix ou qui ont recommencé à fumer après le traitement doivent être encouragés à commencer un nouveau traitement par Champix en vue d'un sevrage tabagique (voir «Propriétés/Effets – Études chez des personnes traitées à nouveau par Champix»).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

La dose pourra être réduite à 0.5 mg 2 fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de Champix.

Une diminution progressive de la dose de Champix n'est généralement pas nécessaire à la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), la dose recommandée est de 1 mg 1 fois par jour. La posologie doit être de 0.5 mg 1 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

En raison de l'expérience clinique limitée avec Champix chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le traitement n'est pas recommandé chez cette population de patients (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Comme les patients âgés ont plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, le médecin prescripteur devra tenir compte de l'état de la fonction rénale des patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Champix n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Champix n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques (voir «Propriétés/Effets – Pédiatrie» et «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»).

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de Champix doivent être avalés avec de l'eau, sans être mâchés. Champix peut être pris indépendamment des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Effet du sevrage tabagique

Que ce soit avec ou sans traitement par Champix, les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique peuvent influencer les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains médicaments pour lesquels un ajustement posologique pourrait s'avérer nécessaire (par ex. théophylline, acénocoumarol, phenprocoumone et insuline).

Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.

Il n'existe pas de données cliniques pour Champix chez les patients atteints d'épilepsie.

À la fin du traitement, l'arrêt de Champix a été associé chez près de 3% des patients à une augmentation de l'irritabilité, de l'envie de fumer, de la dépression, et/ou de l'insomnie. Le médecin prescripteur doit informer le patient en conséquence et envisager la nécessité d'une diminution progressive de la dose.

Symptômes neuropsychiatriques

Après la mise sur le marché, les effets suivants ont été rapportés chez des patients qui voulaient arrêter de fumer avec l'aide de Champix: changements de comportement, troubles de la pensée, états anxieux, psychoses, sautes d'humeur, agressivité, dépressions, comportements et idées suicidaires, tentatives de suicide.

Dans une vaste étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, le risque d'événements neuropsychiatriques graves a été comparé chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques qui ont été traités pour un sevrage tabagique par la varénicline, le bupropion, un produit de substitution nicotinique (NRT) sous forme de patches ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire de la sécurité était une association d'événements neuropsychiatriques indésirables rapportés dans le cadre de l'expérience pratique après commercialisation.

L'utilisation de la varénicline chez les patients présentant ou non un antécédent psychiatrique n'a pas été associée à un risque accru d'événements neuropsychiatriques indésirables en tant que critère d'évaluation primaire composite en comparaison du placebo (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).

L'humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et tentatives de suicide, peut être un symptôme du sevrage tabagique.

Les médecins doivent être conscients du fait que de graves symptômes neuropsychiatriques peuvent survenir chez les patients qui essaient de cesser de fumer, avec ou sans traitement. Si des symptômes neuropsychiatriques graves surviennent pendant le traitement par la varénicline, les patients doivent cesser immédiatement de prendre la varénicline et consulter un médecin qui devra réévaluer les options de traitement.

Antécédents psychiatriques

Le sevrage tabagique avec ou sans traitement médicamenteux a été associé à une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents (tels que la dépression).

Des études sur le sevrage tabagique avec Champix fournissent des données relatives à des patients présentant des antécédents psychiatriques (voir «Propriétés/Effets»).

Dans une étude clinique sur le sevrage tabagique, des événements neuropsychiatriques indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents psychiatriques que chez les patients sans antécédents psychiatriques et ce, indépendamment du traitement (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).

La prudence est de rigueur chez les patients présentant des antécédents psychiatriques et les patients doivent être conseillés en conséquence.

Convulsions

Lors d'études cliniques et après la commercialisation, des convulsions ont été rapportées chez des patients sous varénicline, avec ou sans antécédents. Aucun rapport de cause à effet n'a pu être établi entre ces événements et l'utilisation de varénicline. La varénicline doit néanmoins être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou dans les situations susceptibles d'abaisser le seuil de déclenchement des convulsions.

Événements cardiovasculaires

Dans une étude sur le sevrage tabagique menée chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire stable et dans une méta-analyse de 15 études cliniques, certains événements cardiovasculaires (tels qu'un infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique») ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Champix en comparaison du placebo. Aucun lien de causalité entre ces événements cardiovasculaires et Champix n'a pu être établi, un lien ne peut toutefois pas être entièrement exclu. Dans une vaste étude de sevrage tabagique portant sur la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques, des événements cardiovasculaires graves (décès lié à des maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) ont été signalés moins fréquemment chez les patients traités par Champix que chez ceux sous placebo. Dans ces études, les événements cardiovasculaires graves ont été généralement rares. La mortalité globale et la mortalité liée à des maladies cardiovasculaires ont été plus faibles chez les patients traités par varénicline que dans le groupe placebo.

Les patients doivent être avertis qu'il faut signaler tout symptôme cardiovasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important (voir «Propriétés/Effets – Personnes atteintes de maladies cardiovasculaires – Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire»).

Réactions d'hypersensibilité

Des rapports établis après la mise sur le marché chez des patients qui ont été traités par Champix font état de réactions d'hypersensibilité, y compris d'angioœdèmes. Les symptômes cliniques ont compris une tuméfaction du visage, de la bouche (langue, lèvres, gencives), de la gorge (pharynx, larynx) et des extrémités. Dans de rares cas, des angioœdèmes menaçant le pronostic vital ont été rapportés, lesquels ont nécessité des soins médicaux d'urgence en raison de troubles respiratoires. Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit arrêter le traitement et consulter immédiatement le médecin.

Réactions cutanées

Des rapports établis après la commercialisation chez des patients qui ont pris Champix font aussi état de réactions cutanées rares mais sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe. Comme ces réactions peuvent menacer le pronostic vital, le patient doit arrêter le traitement dès les premiers signes de rash ou de réaction cutanée et contacter immédiatement le médecin.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Sur la base des caractéristiques de la varénicline et de l'expérience clinique disponible à ce jour, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative en lien avec Champix n'est connue. En cas d'administration concomitante, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour la varénicline ou l'un des médicaments cités ci-dessous.

Interactions pharmacocinétiques

Les études in vitro ont montré que le tartrate de varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI₅₀ >6400 ng/ml). Les enzymes du P450 suivants ont été testés quant à une inhibition: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, le tartrate de varénicline n'a pas induit l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il est peu probable que le tartrate de varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des substances qui sont essentiellement métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.

Les études in vitro ont montré que le tartrate de varénicline aux concentrations thérapeutiques n'inhibe pas les protéines de transport rénales humaines. Par conséquent, il est peu probable que les médicaments éliminés par sécrétion rénale (tels que la metformine – voir ci-dessous) soient affectés par le tartrate de varénicline.

Les études in vitro ont montré que la sécrétion rénale active de varénicline est effectuée par le transporteur humain des cations organiques (OCT2). L'administration simultanée d'un inhibiteur de l'OCT2 ne nécessite pas d'ajustement posologique de Champix, car l'élévation de l'exposition systémique à la varénicline ne devrait pas avoir de conséquences cliniques (voir Interaction avec la cimétidine). Comme le métabolisme de la varénicline représente moins de 10% de la clearance, il est peu probable que les médicaments influençant le système du cytochrome P450 modifient la pharmacocinétique de la varénicline (voir «Pharmacocinétique»). Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de Champix.

Metformine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a exercé aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine (500 mg 2 fois par jour), un substrat de l'OCT2. La metformine n'a exercé aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.

Cimétidine: L'administration concomitante de varénicline (2 mg en dose unique) et de cimétidine, un inhibiteur de l'OCT2 (300 mg 4 fois par jour), a augmenté l'exposition systémique à la varénicline de 29% en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les personnes présentant une fonction rénale normale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la cimétidine et la varénicline ne doivent pas être administrées simultanément.

Digoxine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine (0.25 mg/jour).

Warfarine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la (R,S)-warfarine (25 mg en dose unique). Le temps de prothrombine (INR) n'a pas été influencé par le tartrate de varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut cependant entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir «Mises en garde et précautions»).

Alcool: Seules des données cliniques limitées sont disponibles concernant de possibles interactions entre l'alcool et la varénicline. Après la commercialisation, des cas d'augmentation des effets de la consommation d'alcool ont été rapportés chez des patients traités par varénicline; aucun rapport de cause à effet n'a pu être établi entre ces événements et l'utilisation de la varénicline.

Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique

Bupropion: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion (150 mg 2 fois par jour).

Produits de substitution nicotinique (NRT): L'administration concomitante de varénicline (1 mg 2 fois par jour) et d'un NRT transdermique (21 mg/jour) à des fumeurs pendant 12 jours a entraîné une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (2.6 mm Hg en moyenne, mesurée le dernier jour de l'étude). Dans cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée lors de l'association médicamenteuse qu'avec le NRT administré seul.

La sécurité et l'efficacité de Champix en association avec d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas été étudiées.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données disponibles limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1'000 résultats de grossesse) n'ont pas indiqué de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale dues à la varénicline (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).

Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de la varénicline doit être évitée pendant la grossesse (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).

La prudence est de rigueur lors d'une utilisation pendant la grossesse.

Femmes en âge de procréer

Lorsqu'un traitement médicamenteux a été commencé, le traitement doit être planifié de façon à être terminé au moment de la conception.

Allaitement

Les expérimentations animales indiquent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. On ignore si la varénicline passe dans le lait maternel chez la femme. C'est pourquoi il faut arrêter soit l'allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Champix peut avoir une influence légère ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Champix peut entraîner des sensations de vertige et une somnolence, et, par conséquent, altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes et de ne pas exercer d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.

Effets indésirables

Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Des effets tels qu'une humeur dysphorique ou dépressive, une insomnie, de l'irritabilité, de la frustration ou de la colère, de l'anxiété, des difficultés de concentration, de l'agitation, une diminution de la fréquence cardiaque, une augmentation de l'appétit ou une prise de poids ont été rapportés chez des patients ayant essayé d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée dans le protocole ou dans l'analyse des études menées avec Champix pour différencier les événements indésirables associés au traitement par le médicament de l'étude et les événements pouvant être associés au sevrage de la nicotine.

Les essais cliniques menés avant la commercialisation ont inclus environ 4'000 patients traités par Champix pendant 1 an au maximum (exposition moyenne: 84 jours). Les effets indésirables éventuels sont généralement survenus au cours de la première semaine de traitement. Leur sévérité était généralement légère à modérée et aucune différence concernant l'incidence des événements indésirables n'a été constatée en fonction de l'âge, de l'origine ou du sexe.

Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires a été de 11.4% avec la varénicline contre 9.7% avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d'arrêt du traitement pour les effets secondaires les plus fréquents chez les patients traités par varénicline ont été les suivants: nausées (2.7% vs 0.6% pour le placebo), céphalée (0.6% vs 1.0% pour le placebo), insomnie (1.3% vs 1.2% pour le placebo) et rêves anormaux (0.2% vs 0.2% pour le placebo).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont rangés par classe de systèmes d'organes et suivant un ordre décroissant de fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5'000 patients traités par Champix. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (indiqués par [*]) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnue». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (10.7%).

Fréquents: sinusite, bronchite.

Occasionnels: infection virale, infection fongique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: numération plaquettaire diminuée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit augmenté, poids augmenté, appétit diminué.

Rares: polydipsie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (14.1%, y compris trouble de l'endormissement, trouble de la continuité du sommeil et réveil précoce), rêves anormaux (10.7%, y compris cauchemars).

Occasionnels: agitation, diminution de la libido, réactions de panique, sautes d'humeur, augmentation de la libido, pensée anormale, dépression*, états anxieux*, hallucinations*.

Rares: bradyphrénie, dysphorie.

Fréquence inconnue: idées suicidaires*, psychose*, agressivité*, troubles comportementaux*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (14.8%).

Fréquents: sensation vertigineuse, dysgueusie, somnolence.

Occasionnels: léthargie, hypoesthésie, tremblements, convulsion.

Rares: hypogueusie, accident vasculaire cérébral, trouble du sommeil lié au rythme circadien, hypertension, dysarthrie, coordination anormale.

Affections oculaires

Occasionnels: conjonctivite, douleur oculaire.

Rares: larmoiement accru, myopie, photophobie, mydriase, décoloration sclérale, scotome.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations, angor, tachycardie, fréquence cardiaque augmentée.

Rares: onde T d'amplitude diminuée à l'électrocardiogramme, fibrillation auriculaire, segment ST sous-décalé à l'électrocardiogramme.

Fréquence inconnue: infarctus du myocarde*.

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffée de chaleur, pression artérielle augmentée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, dyspnée.

Occasionnels: congestion sinusienne, rhinorrhée, irritation de la gorge, rhinite allergique, inflammation des voies aériennes supérieures, dysphonie, congestion de l'appareil respiratoire, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.

Rares: douleurs pharyngo-laryngées, ronflement.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (28.2%).

Fréquents: douleur abdominale (y compris douleurs gastro-intestinales, abdomen sensible, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et gêne abdominale), constipation, flatulence, diarrhée, dyspepsie, vomissement, bouche sèche, distension abdominale, douleurs dentaires, reflux gastro-oesophagien.

Occasionnels: gastrite, éructation, émission de selles sanglantes, aphtes dans la bouche, douleur gingivale, modification du transit intestinal.

Rares: fèces anormales, langue chargée, hématémèse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash, prurit (y compris prurit généralisé).

Occasionnels: hyperhidrose, acné, sueurs nocturnes, érythème.

Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères*, y compris syndrome de Stevens-Johnson* et érythème polymorphe*, angioœdème*.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgie, arthralgie, myalgie.

Occasionnels: spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques du thorax.

Rares: raideur articulaire, syndrome de Tietze.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: pollakiurie, nycturie.

Rares: polyurie, glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: ménorragie.

Rares: pertes vaginales, dysfonction sexuelle.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, douleur thoracique.

Occasionnels: gêne thoracique, fièvre, asthénie, malaise, syndrome grippal, kyste, sensation de froid.

Investigations

Occasionnels: test hépatique anormal, spermogramme anormal, protéine C réactive augmentée, calcémie diminuée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.

En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être instituées en fonction des besoins.

La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»); toutefois il n'existe aucune expérience concernant la dialyse après un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07BA03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La varénicline a été spécifiquement développée pour le sevrage tabagique et se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α₄β₂, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, c'est-à-dire comme un composé ayant à la fois une activité agoniste et une activité antagoniste.

Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α₄β₂ et stimule l'activité induite par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La varénicline bloque la capacité de la nicotine à activer les récepteurs α₄β₂ et ainsi à stimuler la voie dopaminergique mésolimbique dans le système nerveux central. Ce mécanisme neuronal est sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis après avoir fumé. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α₄β₂ qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (>500 fois par rapport aux α₃β₄, >3'500 fois par rapport aux α₇, >20'000 fois par rapport aux α₁βγδ) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (>2'000 fois).

L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α₄β₂, où sa liaison produit un effet suffisant pour soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant la liaison de la nicotine aux récepteurs α₄β₂ (activité antagoniste).

Efficacité clinique

L'efficacité de Champix dans le sevrage tabagique a été démontrée dans trois essais cliniques impliquant un total de 2'619 fumeurs chroniques (≥10 cigarettes par jour).

Études cliniques comparatives

Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de Champix (1 mg 2 fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg 2 fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, puis ont été observés pendant les 40 semaines suivantes.

Le critère primaire d'évaluation des deux études était le taux d'abstinence continu sur 4 semaines (CQR-4S), de la semaine 9 jusqu'à la semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO). L'analyse de ce critère primaire d'évaluation a démontré la supériorité statistique de Champix sur le bupropion et le placebo.

Les principaux critères d'évaluation secondaires dans ces deux études ont été le taux d'abstinence continue (Continous Abstinence Rate, CA) et le taux d'abstinence à long terme (Long Term Quit Rate, LTQR) au bout de 52 semaines. Le taux de CA a été défini comme la proportion des participants traités qui n'ont pas fumé (pas même une bouffée de cigarette) entre la semaine 9 et la semaine 52 et dont la mesure du CO expiré a été ≤10 ppm. Le LTQR a été défini comme la proportion des participants traités qui ont satisfait le critère primaire au bout de 12 semaines de traitement et qui n'ont pas fumé plus de 6 jours pendant la phase sans traitement.

Dans les deux études, le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12) confirmé par la mesure du CO a été plus élevé chez les patients ayant reçu Champix que chez ceux du groupe placebo ou bupropion (p<0.0001). Sur la base de ce critère primaire, la probabilité d'arrêter de fumer a été, dans les deux études, respectivement 3.91 et 3.85 fois plus élevée sous Champix que sous placebo et respectivement 1.96 et 1.89 fois plus élevée sous Champix que sous bupropion.

Le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12), le taux de CA (de la semaine 9 à la semaine 52) et le LTQR (semaine 52) des études 1 et 2 sont résumés dans le tableau suivant:

^a p<0.0001 vs placebo et bupropion;

^b p<0.0001 vs placebo, p=0.0640 vs bupropion;

^c p<0.0001 vs placebo, p=0.0161 vs bupropion;

^d p<0.0001 vs placebo, p=0.0062 vs bupropion;

^e p<0.0001 vs placebo, p=0.0205 vs bupropion.

Sur la base du critère d'évaluation secondaire du taux d'abstinence à long terme confirmé par la mesure du CO (pas même une bouffée de cigarette) de la semaine 9 à la semaine 52 (CA semaines 9-52), la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 2.66 et 3.13 fois plus élevée sous Champix que sous placebo. Quant au LTQR, la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 3.30 et 2.40 fois plus élevée sous Champix que sous placebo.

Besoin impérieux de fumer, symptômes de manque et renforcement du tabagisme

Dans les études 1 et 2, le besoin impérieux de fumer et les symptômes de manque ont été significativement réduits chez les patients sous Champix en comparaison du placebo. Champix a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement, en comparaison du placebo.

Études sur le maintien de l'abstinence

Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Champix à la dose d'1 mg 2 fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Champix (1 mg 2 fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du CO de la semaine 13 à la semaine 24 au cours de la phase de traitement en double aveugle. Les principaux critères d'évaluation secondaires ont été le taux d'abstinence continue (CA) de la semaine 13 à la semaine 52 et le taux d'abstinence à long terme (LTQR) après 52 semaines.

Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix à la dose de 1 mg 2 fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique en comparaison du placebo. La probabilité que l'abstinence soit maintenue à la semaine 24, après un traitement supplémentaire de 12 semaines par Champix, a été 2.47 fois plus élevée que sous placebo (p<0.0001). La supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'abstinence continue (CA) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (odds ratio = 1.35, p=0.0126).

Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:

*p<0.0001 vs placebo, ** p=0.0126 vs placebo, *** p=0.0119 vs placebo

Date d'arrêt du tabac flexible entre les semaines 1 et 5

L'efficacité et la sécurité de Champix ont été étudiées chez des fumeurs qui avaient une date d'arrêt du tabac flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les taux d'abstinence tabagique continue sur 4 semaines (semaines 9 à 12), confirmés par la mesure du monoxyde de carbone (CO), observés pour Champix et le placebo étaient respectivement de 53.9% et 19.4% (différence = 34.5%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 27.0%, 42.0%) et les taux d'abstinence tabagique continue des semaines 9 à 24 étaient de 35.2% (Champix) contre 12.7% (placebo) (différence = 22.5%, IC à 95%: 15.8%, 29.1%). On peut proposer aux patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas fixer une date d'arrêt du tabac cible au cours des semaines 1 et 2 de commencer le traitement et de choisir ensuite leur propre date d'arrêt tabagique dans les 5 semaines après le début du traitement.

Études chez des personnes traitées à nouveau par Champix

Champix a été étudié dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 494 personnes ayant déjà essayé d'arrêter de fumer avec la varénicline qui soit n'avaient pas réussi à arrêter de fumer, soit avaient recommencé à fumer après le traitement. Les participants à l'étude ont été répartis au hasard pour recevoir pendant 12 semaines un traitement soit par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=249) soit par placebo (n=245), avant un suivi pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes incluses dans cette étude avaient déjà tenté d'arrêter de fumer avec un traitement de varénicline (pendant une durée de traitement totale de deux semaines au minimum). Cette tentative avait eu lieu au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude. En outre, ces personnes avaient fumé au moins quatre semaines avant l'inclusion dans l'étude.

Le CQR-4S (semaines 9 à 12) pour la varénicline et le placebo était respectivement de 45.0% et 11.8% (odds ratio 7.08, IC à 95% 4.34, 11.55; p<0.0001) et le taux de CA (semaines 9 à 52) était de 20.1% (varénicline) en comparaison de 3.3% pour le placebo (odds ratio 9.00; IC à 95% 3.97, 20.41; p<0.0001).

Les effets indésirables apparus dans cette étude étaient quantitativement et qualitativement similaires aux effets indésirables observés dans les études menées avant la commercialisation.

Approche progressive du sevrage tabagique

Champix a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les personnes ont été randomisées dans un groupe traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé à ces personnes de réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4^e à la 8^e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, le traitement a été poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires.

Le taux d'abstinence continue entre la 15^e et la 24^e semaine était de 32.1% dans le groupe varénicline contre 6.9% dans le groupe placebo (odds ratio 8.74; IC à 95% 6.09, 12.53; p<0.0001), et de 27.0% dans le groupe varénicline contre 9.9% dans le groupe placebo de la 21^e à la 52^e semaine (odds ratio 4.02; IC à 95% 2.94, 5.50; p<0.0001).

Dans cette étude, le profil de sécurité de Champix correspondait à celui des études menées avant la commercialisation.

Personnes atteintes de maladies cardiovasculaires

Champix a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des personnes âgées de 35 à 75 ans atteintes d'une maladie cardiovasculaire stable documentée (autre que l'hypertension ou en plus d'une hypertension) diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Champix 1 mg 2 fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par Champix ont eu un taux d'abstinence confirmée par CO plus élevé de la semaine 9 à la semaine 12 (47%) ou de la semaine 9 à la semaine 52 (20%) en comparaison des participants sous placebo (14% ou 7%).

En comparaison des études menées avant la commercialisation, un nombre plus important d'événements cardiovasculaires plus diversifiés a été rapporté dans cette étude. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves survenus pendant les 52 semaines de l'étude ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Les événements confirmés suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1% dans l'un des groupes de traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement): infarctus du myocarde non mortel (1.1% pour Champix contre 0.3% pour le placebo) et hospitalisation pour angor (0.6% contre 1.1%). Les événements confirmés survenus pendant la période de suivi après le traitement jusqu'à la semaine 52 ont été: nécessité de revascularisation coronarienne (2.0% contre 0.6%), hospitalisation pour angor (1.7% contre 1.1%) et maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP (1.4% contre 0.6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l'intervention dans le cadre de la prise en charge d'un infarctus du myocarde non mortel et d'une hospitalisation pour angor. Le décès d'origine cardiovasculaire est survenu chez 0.3% des patients dans le bras Champix et chez 0.6% des patients dans le bras placebo pendant la durée de l'étude de 52 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).

Le tableau ci-dessous présente les événements cardiovasculaires et les décès confirmés en fonction de la phase de l'étude:

^a Les personnes présentant plusieurs événements cardiovasculaires du même type pendant une phase de l'étude n'ont été comptées qu'une fois pendant cette phase.

Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques

La sécurité cardiovasculaire de la varénicline a été évaluée dans l'étude Cardiovascular Safety Assessment Study chez des personnes présentant ou non des antécédents psychiatriques (étude principale) et dans une étude de suivi sans traitement. Les participants à l'étude principale (n=8'058) avaient entre 18 et 75 ans et fumaient 10 cigarettes ou plus par jour. Pendant un traitement de 12 semaines, les sujets ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patchs de substitution nicotinique (NRT) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo et ont été observés pendant 12 semaines supplémentaires après la fin du traitement. L'étude observationnelle de suivi sans traitement qui comprenait 4'595 des 6'293 sujets ayant terminé l'étude principale s'est poursuivie jusqu'à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités, 1'749 (21.7%) présentaient un risque cardiovasculaire moyen et 644 (8.0%) un risque cardiovasculaire élevé selon le score Framingham.

Le critère cardiovasculaire principal a été le délai jusqu'à un événement indésirable cardiovasculaire majeur [major adverse cardiovascular event, (MACE)], défini par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel ou l'accident vasculaire cérébral non mortel pendant le traitement. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.

Le tableau suivant montre la fréquence des MACE et des risques relatifs (Hazard Ratios) contre placebo pour tous les groupes de traitement pendant la période de traitement, pendant la période de traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.

Le tableau suivant montre la fréquence des MACE+ (défini comme tout MACE, ou comme une maladie artérielle périphérique occlusive, nouvelle ou s'aggravant, qui requiert une intervention, telle que la nécessité d'une revascularisation coronarienne ou d'une hospitalisation en raison d'un angor) ainsi que des décès (toutes causes) pour tous les groupes de traitement pendant le traitement, pendant le traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.

En comparaison du placebo, le traitement par varénicline, bupropion et NRT n'a pas été associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables chez les fumeurs traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et suivis pendant une période allant jusqu'à un an. Cependant, comme ces événements ne se produisaient qu'en nombre relativement faible, un lien ne peut être complètement exclu. Le nombre de participants ayant eu un MACE, MACE+ ou décédés (toutes causes) était similaire ou inférieur pour le groupe sous traitement par varénicline en comparaison du groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions»).

Afin d'évaluer la sécurité cardiovasculaire de Champix, une méta-analyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Champix, 2'812 dans le groupe sous placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse dans la méta-analyse.

L'analyse de la sécurité cardiovasculaire comportait la fréquence et la survenue d'événements indésirables cardiovasculaires significatifs (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], en tant que critère d'évaluation composite, définis par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel et l'accident vasculaire cérébral non mortel).

Les résultats concernant le critère d'évaluation ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Pendant toute la période d'observation des études incluses dans la méta-analyse, un nombre infime de MACE a été observé: au cours de la période de traitement, ils étaient 7 (0.17%) chez les patients traités par Champix et 2 (0.07%) chez les patients traités par placebo, et pendant la période de traitement plus 30 jours, ils étaient 13 (0.31%) chez les patients traités par Champix et 6 (0.21%) chez les patients traités par placebo.

La méta-analyse a aussi révélé que la prise de Champix dans la période de traitement conduisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2.83 (IC à 95%: 0.76, 10.55; p=0.12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1.95 (IC à 95%: 0.79, 4.82; p=0.15). Cela correspond à une augmentation estimée de 6.5 MACE et 6.3 MACE pour 1'000 années-patient, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Champix: 6 [0.14%], placebo: 7 [0.25%]) et de mortalité cardiovasculaire (Champix: 2 [0.05%], placebo: 2 [0.07%]) étaient similaires dans les bras Champix et placebo de la méta-analyse.

Patients présentant une dépression majeure

La varénicline a été étudiée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez 525 personnes souffrant d'une dépression majeure sans composante psychotique (DSM-IV TR), sous traitement stable par antidépresseurs et/ou ayant présenté au cours des 2 années précédentes un épisode de dépression majeure et qui avaient été traités avec succès. Les personnes âgées de 18 à 75 ans ont été réparties au hasard pour recevoir pendant 12 semaines un traitement soit par varénicline 1 mg 2 fois par jour, soit par placebo, avant un suivi pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par varénicline avaient un taux d'abstinence confirmé par CO supérieur pendant la période s'étendant de la semaine 9 à la semaine 12 (35.9%) ainsi que de la semaine 9 à la semaine 52 (20.3%) en comparaison des personnes sous placebo (15.6% et 10.4%).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) chez les personnes sous varénicline étaient les nausées (27.0% vs 10.4% pour le placebo), les céphalées (16.8% vs 11.2%), des rêves anormaux (11.3% vs 8.2%), l'insomnie (10.9% vs 4.8%) et l'irritabilité (10.9% vs 8.2%). De plus, les événements psychiatriques suivants ont été rapportés chez ≥2% des patients dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo): états anxieux (7.0% vs 9.3%), agitation (6.6% vs 4.1%), dépression (6.6% vs 4.8%), tension (3.5% vs 3.0%), humeur morose (2.7% vs 3.7%), troubles du sommeil (2.7% vs 1.5%), hostilité (2.0% vs 0.4%) et nervosité (2.0% vs 1.9%). Les échelles psychiatriques n'ont montré aucune différence entre le groupe sous varénicline et le groupe placebo; pendant l'étude, aucune aggravation globale de la dépression n'est apparue, dans aucun groupe de traitement.

Le pourcentage de personnes présentant des idées suicidaires et/ou un comportement suicidaire était comparable dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo) pendant la période de traitement (6.0% et 7.5%) et la période de suivi sans traitement (6.2% et 5.8%). Pendant la période de traitement (Jour 73) un événement d'automutilation intentionnelle/tentative de suicide potentielle est survenu chez une personne du groupe placebo ayant une anamnèse de consommation abusive d'alcool. Chez une autre personne décédée à la suite d'une overdose de drogue illégale au Jour 76 après la dernière dose du médicament de l'étude dans le groupe de traitement avec la varénicline,l'hypothèse d'un suicide n'a pas pu être exclue.

Les principaux résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif

La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline (1 mg 2 fois par jour) ont été étudiées au cours d'une étude en double aveugle, randomisée 2:1 (varénicline:placebo) incluant 128 fumeurs souffrant de schizophrénie stable ou d'un trouble schizo-affectif et traités par des médicaments antipsychotiques. Les sujets ont été traités pendant une période de 12 semaines par varénicline ou placebo, qui s'est prolongée d'une période de suivi sans traitement de 12 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe varénicline étaient la nausée (23.8% vs 14.0% pour le placebo), les céphalées (10.7% vs 18.6% pour le placebo) et les vomissements (10.7% vs 9.3% pour le placebo). Parmi les événements neuropsychiatriques rapportés avec une fréquence ≥5%, l'insomnie était le seul événement dont la fréquence était supérieure dans le groupe varénicline par rapport au groupe placebo (9.5% vs 4.7%).

Au total, dans les deux groupes de traitement, aucune aggravation de la schizophrénie n'a été démontrée (mesurée au moyen d'échelles psychiatriques), de même qu'aucune modification des signes extrapyramidaux.

Aussi bien avant l'inclusion dans l'étude (anamnèse) qu'après la clôture de la phase active de traitement (Jour 33 à 85 après la prise de la dernière dose), un pourcentage supérieur de participants du groupe varénicline a rapporté des idées suicidaires ou des comportements suicidaires en comparaison du groupe placebo. Pendant la phase active de traitement, l'incidence d'événements en lien avec le suicide était similaire (11% pour la varénicline vs 9.3% pour le placebo). Le pourcentage de sujets présentant des événements en lien avec le suicide est resté identique dans la phase active de traitement en comparaison de la phase de suivi sans traitement dans le groupe varénicline. Dans le groupe placebo, ce pourcentage était inférieur pendant la phase de suivi. Bien qu'aucun suicide n'ait abouti, une tentative de suicide perpétrée par une personne traitée par varénicline, dont l'anamnèse relevait déjà plusieurs tentatives de suicide similaires, a été rapportée. Bien que les données disponibles de cette étude soient insuffisantes pour pouvoir tirer des conclusions définitives, les données ne montrent pas qu'un traitement par varénicline induise ou renforce les tendances suicidaires chez les personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif.

Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans affections psychiatriques

La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans affections psychiatriques (cohorte psychiatrique: n=4'074, cohorte non psychiatrique: n=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patches de substitution nicotinique (NRT) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.

Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»).

Le tableau suivant montre les fréquences du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) en comparaison du placebo dans la cohorte non psychiatrique de tous les groupes de traitement. En outre, le tableau indique le sous-ensemble qui ne comprend que des événements d'intensité sévère:

EI = effets indésirables

Les taux d'événements du critère composite étaient faibles dans tous les groupes de traitement, et similaires ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des traitements actifs. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de NRT dans la cohorte non psychiatrique n'était pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (les IC à 95% étaient inférieurs ou égaux à zéro).

Comme le montre le tableau suivant, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:

Un suicide a été signalé chez un participant traité par placebo de la cohorte non psychiatrique pendant la phase de traitement.

Le tableau suivant montre le taux d'événements du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte psychiatrique. Différents composants du critère d'évaluation sont également répertoriés. En outre, le tableau indique le sous-ensemble du critère composite des EI NPS comportant les cas graves:

^aSévérité = EI d'intensité sévère; ^bsévérité = EI d'intensité moyenne et sévère

En comparaison de la cohorte non psychiatrique, plus d'événements ont été rapportés chez les patients de la cohorte psychiatrique dans chaque groupe de traitement. L'incidence des événements du critère composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs en comparaison du placebo. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de NRT dans la cohorte psychiatrique n'était toutefois pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite en comparaison du placebo (l'IC à 95% comprenait zéro).

Comme le montre le tableau suivant, dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:

Dans la cohorte psychiatrique, aucun suicide accompli n'a été signalé.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez des patients traités par la varénicline dans cette étude étaient similaires à ceux observés dans les études avant commercialisation.

Dans les deux cohortes de patients traités par la varénicline, le taux d'abstinence confirmée par CO (CA) au cours des semaines 9 à 12 et 9 à 24 était plus élevé en comparaison des patients traités par le bupropion, des patches de substitution nicotinique ou un placebo.

Sécurité neuropsychiatrique: méta-analyses et études observationnelles

L'analyse des données d'études cliniques ne fournit aucune indication concernant un risque accru d'événements neuropsychiatriques graves sous varénicline par rapport au placebo. Des études observationnelles indépendantes ne montrent en outre aucun risque accru d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT) ou du bupropion.

Analyse des études cliniques

Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (n=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (n=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation de l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les patients présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas de ces événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).

Nombre de patients et risque relatif d'idées et/ou comportements suicidaires selon l'échelle C-SSRS dans une méta-analyse de 5 études cliniques:

* Parmi les cas rapportés, un patient présentait un comportement suicidaire dans chaque bras d'étude.

** Patients présentant des événements jusqu'à 30 jours après le traitement; les pourcentages n'ont pas été pondérés par l'étude.

^# RR de taux d'incidence par 100 années-patient.

Une méta-analyse de 18 études cliniques en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline, englobait les 5 études susmentionnées, en utilisant l'échelle C-SSRS et en incluant au total 8'521 patients (5'072 sous varénicline, 3'449 sous placebo), dont certains avaient présenté des affections psychiatriques. À l'exception des troubles de sommeil, les résultats indiquaient une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients ayant reçu le placebo, avec un risque relatif (RR) de 1.01 (IC à 95%: 0.88, 1.15). Les données regroupées de ces 18 études montraient un taux d'incidence similaire des différentes catégories d'événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo. Le tableau suivant décrit les catégories d'effets indésirables les plus fréquemment rapportées (≥1%) liés à la sécurité psychiatrique, à l'exception des troubles et anomalies du sommeil.

Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥1% des patients d'après les données regroupées de 18 études cliniques:

* s.p. = sans précision

Les chiffres (pourcentages) représentent le nombre de patients ayant rapporté l'événement.

Études observationnelles

Quatre études observationnelles portant chacune sur 10'000 à 30'000 patients sous varénicline dans les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation mortelle ou non, chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT) ou du bupropion. Toutes les études étaient des études de cohorte rétrospectives portant sur des patients avec et sans antécédents psychiatriques. Toutes les études utilisaient des méthodes statistiques afin de contrôler les facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.

Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1.14; (IC) à 95%: 0.56, 2.34 lors de la première étude et 0.76; IC à 95%: 0.40, 1.46 lors de la deuxième étude). En raison de la conception des études, les possibilités d'identification des différences sont limitées. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0.85; IC à 95%: 0.55, 1.30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0.88; IC à 95%: 0.52, 1.49) chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de NRT).

Autres études observationnelles

Étude de cohortes sur la grossesse

Une étude de cohortes basée sur la population a comparé les nourrissons exposés à la varénicline in utero (n=335) à des nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (n=78'412) et à des nourrissons de mères qui n'avaient pas fumé (n=806'438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à la varénicline in utero n'ont pas présenté de risque de malformations congénitales plus élevé (3.6%) que les nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (4.3%), ou de mères non fumeuses (4.2%). Le risque de survenue d'une mortinatalité (0.3%, 0.5% et 0.3%), d'une trop petite taille pour l'âge de gestation (12.5%, 17.1% et 9.1%), d'une naissance prématurée (7.5%, 7.9% et 5.8%) ou d'une rupture prématurée des membranes (3.6%, 5.4% et 3.8%) a été similaire lors de l'exposition à la varénicline in utero et n'a pas augmenté par rapport à l'exposition des nourrissons nés de mères fumeuses et non fumeuses (voir «Grossesse, Allaitement»).

Pédiatrie

L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo incluant 312 patients âgés de 12 à 19 ans, qui avaient fumé au moins 5 cigarettes par jour en moyenne au cours des 30 jours précédant le recrutement et avaient obtenu au moins 4 points au test de dépendance de la nicotine de Fagerström. Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12 à 16 ans et 17 à 19 ans) et du poids corporel (≤55 kg et >55 kg). Après une titration de deux semaines, les patients randomisés pour recevoir la varénicline et d'un poids corporel >55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0.5 mg deux fois par jour (groupe à faible dose). Les patients d'un poids corporel ≤55 kg ont reçu 0.5 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0.5 mg une fois par jour (groupe à faible dose). Les patients ont reçu le traitement pendant 12 semaines, suivies d'une période sans traitement de 40 semaines, et ont bénéficié de conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.

Les résultats de l'étude ont montré qu'aucune des deux doses de varénicline n'a augmenté significativement les taux d'abstinence de la semaine 9 à la semaine 12 par rapport au placebo, que ce soit chez les patients âgés de 12 à 19 ans ou chez les patients âgés de 12 à 16 ans. L'étude n'était pas conçue de sorte à évaluer l'efficacité chez les fumeurs adolescents âgés de 17 à 19 ans. Aucune conclusion ne peut donc en être tirée pour ce groupe d'âge. Le profil de sécurité de la varénicline dans cette étude était cohérent avec celui des études menées chez des patients adultes. Toutefois, ces données ne sont globalement pas suffisantes pour démontrer la sécurité d'utilisation de la varénicline chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Enfants et adolescents» et «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»).

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont habituellement observées dans un délai de 3 à 4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des sujets sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la varénicline n'est pas influencée par la nourriture ou l'heure d'administration.

Distribution

La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (<20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 l (% CV=50) à l'état d'équilibre.

Métabolisme

La varénicline subit un métabolisme minimal. 92% du produit sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

Élimination

La demi-vie d'élimination du tartrate de varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par l'intermédiaire du transporteur de cations organiques (OCT2) (voir «Interactions»).

Linéarité/non-linéarité

Le tartrate de varénicline présente une cinétique linéaire, qu'il soit administré à des doses uniques ou répétées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Des études pharmacocinétiques spécifiques et des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, l'origine ethnique, le sexe, le degré de tabagisme ou l'utilisation de traitements concomitants n'ont pas d'influence cliniquement significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.

Troubles de la fonction hépatique

Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1.5 fois par rapport à celle des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée >80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2.1 fois. Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse. Bien qu'aucun ajustement ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance légère à modérée, une réduction de la fréquence posologique à 1 mg 1 fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration doit débuter par 0.5 mg 1 fois par jour pendant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une étude de pharmacocinétique combinant une administration de doses uniques et répétées chez 16 fumeurs et fumeuses âgés et en bonne santé (âgés de 65 à 75 ans) a montré que les paramètres pharmacocinétiques pour 1 mg de tartrate de varénicline administré 1 fois ou 2 fois par jour pendant 7 jours successifs étaient comparables aux paramètres correspondants chez les participants plus jeunes.

Enfants et adolescents

Comme la sécurité et l'efficacité de la varénicline n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques, l'utilisation de la varénicline n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0.5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC₍₀-₂₄₎, était similaire aux valeurs observées chez les adultes aux mêmes posologies. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0.5 mg 2 fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi - Utilisation chez l'enfant et l'adolescent» et «Propriété/Effets - Pédiatrie»).

Données précliniques

Génotoxicité

Que ce soit avec ou sans activation métabolique, la varénicline n'a pas eu d'effets génotoxiques lors des tests suivants: test d'Ames, test de mutation génique CHO/HGPRT, et in vitro dans les lymphocytes humains. De même, les tests du micronoyau n'ont pas permis de mettre en évidence de potentiel mutagène.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses s'élevant respectivement jusqu'à 20 mg/kg/jour et 15 mg/kg/jour. L'exposition médicamenteuse systémique (C_max) a été 50 fois plus élevée chez le rat et la souris que chez l'être humain pour une dose de 1 mg 2 fois par jour. Les souris et les rats femelles ayant reçu de la varénicline pendant 2 ans n'ont pas présenté de signes d'effets carcinogènes. Les rats mâles ont présenté une incidence accrue d'hibernome (tumeur du tissu adipeux brun) à la posologie moyenne (1 tumeur lors d'une exposition correspondant à 29 fois la C_max humaine) et à la posologie maximale (2 tumeurs lors d'une exposition correspondant à 50 fois la C_max humaine). L'importance clinique de cette observation pour l'être humain ne peut pas être clairement établie.

Toxicité sur la reproduction

La varénicline n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses orales s'élevant jusqu'à 15 et 30 mg/kg/jour (respectivement 50 fois et 134 fois la C_max humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour).

Dans les études animales de reproduction, la varénicline a présenté un effet indésirable sur le fœtus. Dans la descendance de rats femelles ayant reçu des doses orales de 15 mg/kg/jour pendant la gestation (36 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif ont été observées. En outre, l'administration orale de succinate de varénicline à des doses de 30 mg/kg/jour (50 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour) chez des lapines gravides a entraîné une diminution du poids des fœtus.

Chez des rats ayant reçu de la varénicline à des doses s'élevant jusqu'à 15 mg/kg/jour (40 fois la C_max humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.

Autres données

Les données précliniques indiquent que la varénicline possède des propriétés de renforcement du tabagisme, bien qu'elles soient moins puissantes que celles de la nicotine. Dans les études cliniques chez l'humain, la varénicline n'a présenté qu'un faible potentiel d'abus.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57736 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 0.5 mg: 56. [B]

Comprimés pelliculés à 1 mg: 56, 112. [B]

Comprimés pelliculés à 0.5 mg et 1 mg: (emballage initial pour les 4 premières semaines): 53 (11 fois 0.5 mg et 42 fois 1 mg). [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.

LLD V023