AIPS - Recherche individuelle

Byetta^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Exénatide.

Excipients

Mannitol, acide acétique 99% (pour l'ajustement du pH), acétate de sodium trihydraté (pour l'ajustement du pH) corresp. sodium 5.4 µg/20 µl resp. 10.7 µg/40 µl, métacrésol, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en stylo prérempli (0,25 mg/ml).

Byetta 5 µg: chaque dose contient 5 µg d'exénatide dans 20 µl.

Byetta 10 µg: chaque dose contient 10 µg d'exénatide dans 40 µl.

Indications/Possibilités d’emploi

Byetta est indiqué chez l'adulte dans le traitement du diabète de type 2 en association:

·à la metformine,

·à une sulfonylurée,

·à une thiazolidinedione,

·à la metformine et une sulfonylurée,

·à la metformine et une thiazolidinedione,

chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.

Byetta peut être utilisé en association à une insuline basale, avec ou sans metformine, pour améliorer le contrôle glycémique des adultes atteints de diabète de type 2.

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement

Le traitement par Byetta doit être démarré pendant au moins un mois à la dose de 5 microgrammes (µg) d'exénatide, deux fois par jour (BID).

Traitement d'entretien

La dose d'exénatide peut ensuite être augmentée à 10 microgrammes (µg) deux fois par jour (BID). Des doses supérieures à 10 µg deux fois par jour ne sont pas recommandées.

Posologie usuelle

Byetta peut être administré à n'importe quel moment dans l'heure (60 minutes) précédant le petit déjeuner et le dîner (ou précédant deux autres repas de la journée qui doivent être distants d'environ 6 heures ou plus). Byetta ne doit pas être administré après un repas. En cas d'oubli d'une injection, le traitement sera continué par l'injection suivante telle qu'initialement prévu.

L'injection de Byetta se fera par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen, ou le bras. On changera les sites d'injection. L'exénatide et l'insuline basale doivent être administrés en deux injections séparées faites en deux sites d'injection différents

L'utilisation de Byetta est recommandée chez les patients présentant un diabète de type 2 et déjà traités à la metformine, avec une sulfonylurée, une thiazolidinedione et/ou une insuline basale ou, avec une association de metformine et une sulfonylurée ou de metformine et une thiazolidinedione. L'utilisation de Byetta peut être poursuivie lorsqu'une insuline basale est ajoutée au traitement existant. Quand Byetta est associé à un traitement par metformine et/ou par une thiazolidinedione, aucune augmentation du risque d'hypoglycémie n'est attendue par rapport à la metformine ou la thiazolidinedione seule. Ainsi, en association avec Byetta, le traitement par metformine ou par une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie. Quand Byetta est associé à un traitement par une sulfonylurée, une diminution de la posologie de la sulfonylurée doit être envisagée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»). Quand Byetta est utilisé en association à l'insuline basale, la posologie de l'insuline basale doit être évaluée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Une association de Byetta et d'insuline basale est contre-indiquée chez les patients qui sont traités avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione.

Un ajustement quotidien de la dose de Byetta en fonction des résultats de la glycémie automesurée par le patient n'est pas nécessaire. L'autosurveillance glycémique est indispensable pour ajuster la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline, notamment au début du traitement par Byetta et en cas de réduction de la dose d'insuline. Il est recommandé de réduire progressivement la dose d'insuline.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée sur des patients présentant une insuffisance hépatique aiguë ou chronique (voir «Pharmacocinétique»). L'expérience acquise dans des études cliniques avec des patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique est limitée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 50 ml/min), l'augmentation de la dose de 5 à 10 µg devra être effectuée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Byetta n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Chez les patients de plus de 70 ans, Byetta doit être utilisé avec précaution. L'augmentation de dose de 5 à 10 µg devra être effectuée avec prudence. L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 75 ans est très limitée.

Enfants et adolescents

Byetta n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune étude menée chez des patients âgés de 10 à 18 ans n'a pu démontrer l'efficacité du médicament dans ce groupe d'âge (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients âgés de moins de 10 ans.

Sexe, race ou obésité

Le sexe, la race ou l'obésité (BMI >30/kg/m²) ne requièrent pas d'ajustement posologique (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.

Mises en garde et précautions

Byetta ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 ni pour traiter une acidocétose diabétique.

L'exénatide n'est pas un substitut de l'insuline. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après un arrêt rapide ou une réduction posologique rapide de l'insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'injection intraveineuse ou intramusculaire de Byetta n'est pas recommandée.

Byetta peut provoquer des nausées et des vomissements avec une hypovolémie passagère, ce qui peut aggraver la fonction rénale.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et l'intensité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques de Byetta 5 µg. Byetta n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml/min) est très limitée. En conséquence, ces patients seront traités avec prudence, en particulier lors de l'augmentation de dose de 5 à 10 µg. La prudence est également de mise chez les patients qui ont subi une transplantation rénale.

Il y a eu des notifications spontanées d'altération de la fonction rénale incluant des cas d'élévation de la créatinine sérique, d'atteinte rénale, d'aggravation d'une insuffisance rénale chronique et d'insuffisance rénale aiguë nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces événements indésirables sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d'autres conditions pouvant entraîner une déshydratation, parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou recevaient des agents pharmacologiques connus pour affecter la fonction rénale et l'état d'hydratation. Parmi les médicaments administrés en même temps se trouvaient les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que les diurétiques. L'altération de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l'arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont Byetta.

Byetta n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale sévère, dont la gastroparésie diabétique. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables gastro-intestinaux comme des nausées, des vomissements et des diarrhées. L'utilisation de Byetta n'est donc pas recommandée chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale sévère. Il existe des rapports spontanés de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes typiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales intenses et persistantes qui peuvent irradier et pouvant être accompagnées de vomissements. Si une pancréatite est suspectée, le traitement par Byetta doit être arrêté. On a observé que l'évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique à l'exception de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès rapportés. Une reprise du traitement par l'exénatide n'est pas recommandée si le diagnostic de la pancréatite est certain et qu'une autre étiologie ne peut pas être identifiée avec suffisamment de certitude.

L'association de Byetta avec l'insuline, les dérivés de la D-phénylalanine, les méglitinides, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase ou les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), n'ayant pas été étudiée, son utilisation n'est pas recommandée.

Une perte de poids supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par exénatide. Une perte de poids de cette importance peut avoir des conséquences délétères sur la santé.

Hypoglycémie

L'incidence des hypoglycémies était augmentée quand Byetta était utilisé en association à une sulfonylurée, par rapport à un placebo associé à une sulfonylurée. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'une sulfonylurée, une diminution de la dose de la sulfonylurée doit être envisagée. Comme le mécanisme d'action de Byetta est insulinotrope glucose-dépendant, son utilisation en association avec la metformine seule n'a pas donné lieu à une augmentation de l'incidence des épisodes hypoglycémiques par rapport à l'association d'un placebo à la metformine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

L'association à une thiazolidinedione, avec ou sans metformine, n'a pas donné de différence pertinente dans l'incidence et la gravité des hypoglycémies sous exénatide par rapport à un placebo. Des hypoglycémies ont été signalées par 11% des patients traités avec exénatide et par 7% des patients sous placebo.

Lors de l'association de l'exénatide avec une insuline basale, avec ou sans metformine, l'incidence ou le degré de gravité des hypoglycémies ne se sont pas révélés différents sur le plan clinique de ceux relevés sous placebo. Des hypoglycémies légères (glycémie <3 mmol/l et symptômes) ont été rapportées par 25% des patients sous exénatide et par 29% des patients sous placebo. Dans le bras sous Byetta, aucune hypoglycémie sévère (symptômes cliniques importants nécessitant de l'aide) n'est apparue.

Dans une étude de 24 semaines, l'insuline lispro-suspension de protamine ou l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement en cours avec Byetta et la metformine ou la metformine plus pioglitazone. L'incidence des patients qui ont rapporté au moins une légère hypoglycémie (glycémie <3 mmol/l et symptômes) s'est élevée à 18% sous insuline lispro-suspension de protamine et à 9% sous insuline glargine. Un patient a rapporté une hypoglycémie sévère.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par de dose unique, c.-à-d. 5 µg (20 µl) respectivement 10 µg (40 µl), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La capacité de Byetta à ralentir la vidange gastrique pourrait diminuer l'amplitude et le taux d'absorption des médicaments administrés par voie orale. Byetta doit donc être utilisé avec précaution chez les patients traités par des médicaments administrés par voie orale nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide. Des médicaments administrés par voie orale dont l'efficacité dépend en particulier des seuils de concentration, tels que les antibiotiques, doivent être pris au moins une heure avant l'injection de Byetta; les patients devront en être informés. Si ces médicaments doivent être administrés avec de la nourriture, les patients doivent être informés qu'ils doivent, si possible, les prendre au cours d'un repas ou d'un goûter non précédé d'une injection de Byetta.

Inhibiteurs de la HMG CoA réductase

Quand Byetta (10 µg, 2 fois par jour) était associé à une dose unique de 40 mg de lovastatine, l'ASC et la C_max de la lovastatine étaient respectivement diminuées d'environ 40% et 28%; le t_max étant allongé d'environ 4 heures par rapport à la lovastatine administrée seule.

Des études cliniques contrôlées versus placebo d'une durée de 30 semaines ont montré que l'utilisation concomitante de Byetta et des inhibiteurs de la HMG CoA réductase n'était pas associée à des modifications des paramètres lipidiques. Aucune modification de posologie n'est nécessaire.

Digoxine, lisinopril et warfarine

Un allongement du t_max d'environ 2 h a été observé lorsque la digoxine, le lisinopril ou la warfarine étaient administrés 35 min après l'exénatide. Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la C_max ou l'ASC. Cependant, depuis la commercialisation, des cas d'augmentation du temps de thromboplastine ont été rapportés lors d'association de la warfarine et de Byetta. En conséquence, chez les patients traités par warfarine et/ou par des dérivés de la coumarine, le temps de thromboplastine sera étroitement surveillé lors de l'initiation du traitement par Byetta ainsi que lors d'une augmentation de dose (voir rubrique «Effets indésirables»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données disponibles, qui ne portent toutefois que sur un nombre limité de femmes enceintes exposées à l'exénatide, ne montrent pas d'effets préjudiciables à la grossesse ou à la santé du fœtus ou du nouveau-né. Nous ne disposons pour l'instant d'aucun autre résultat épidémiologique pertinent. Chez les souris et les lapins à mi-grossesse, l'exénatide à hautes doses a provoqué des lésions du squelette et a affecté la croissance du fœtus. La croissance néonatale s'est ralentie chez des souris exposées à de fortes doses en fin de gestation et durant la période d'allaitement (voir «Données précliniques»). On usera donc de prudence en prescrivant Byetta à des femmes enceintes. Byetta ne devrait pas être administré pendant une grossesse, sauf si cela est absolument nécessaire.

Allaitement

On ignore si l'exénatide passe dans le lait maternel humain. Chez des souris qui allaitaient et qui avaient reçu de fortes doses d'exénatide, on a observé un enrichissement insignifiant en exénatide dans le lait maternel. Byetta ne devrait pas être administré à des femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui prennent Byetta en association avec une sulfonylurée ou avec l'insuline basale devront être informés de la nécessité de prendre des précautions pour éviter d'être victime d'une hypoglycémie durant la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Dans le Tableau 1, figurent les réactions indésirables enregistrées lors des essais cliniques comparatifs de phase 3 contrôlés par placebo, insuline glargine et par un mélange de 30% d'insuline asparte soluble/70% d'insuline asparte sous forme de cristaux de protamine (insuline asparte biphasique), au cours desquels les patients ont reçu de la metformine et/ou une sulfonylurée en plus de Byetta ou du produit de référence.

Le tableau présente les réactions indésirables qui se sont produites avec une incidence ≥5% et plus fréquemment parmi les patients sous Byetta que parmi ceux sous insuline ou sous placebo. Le tableau contient en outre les réactions indésirables qui sont survenues avec une incidence ≥1% et avec une incidence significativement plus élevée au plan statistique et/ou une incidence ≥2 fois supérieure chez les patients sous Byetta à celle chez ceux sous insuline ou placebo.

Ces réactions sont classées ci-après selon la terminologie MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) en fonction des systèmes d'organes et de leurs fréquences absolues. Les degrés de fréquence sont définis comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).

Tableau 1: Réactions indésirables dans des études de phase 3 contrôlées de longue durée

N= 1498 patients traités en ITT (intent-to-treat) avec l'exénatide.

¹ Au cours d'essais cliniques comparatifs contrôlés par l'insuline dans lesquels on a administré de manière concomitante de la metformine et une sulfonylurée, l'incidence de ces effets a été la même chez les patients sous insuline et sous Byetta.

Lorsque Byetta était utilisé en association à un traitement par insuline basale, les effets indésirables observés et leurs incidences étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés avec l'exénatide en monothérapie, ou associé à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant, ou associé à une thiazolidinedione avec ou sans metformine.

Hypoglycémie

Il n'y a pas eu de différence dans l'incidence des épisodes hypoglycémiques chez les patients sous Byetta et metformine et ceux sous placebo et metformine. Dans les études impliquant des patients traités par Byetta et une sulfonylurée (avec ou sans metformine), l'hypoglycémie a semblé dépendre autant de la posologie de Byetta que de celle de la sulfonylurée. La plupart des épisodes hypoglycémiques étaient d'intensité légère à modérée sévère et ont disparu avec l'administration orale d'hydrates de carbone (Tableau 2).

Tableau 2: Incidence des épisodes hypoglycémiques lors d'un traitement antidiabétique concomitant au cours d'études contrôlées par placebo d'une durée de 30 semaines

BID: deux fois par jour.

Dans des études actives de longue durée (26 semaines ou davantage), dans lesquelles tous les patients ont reçu, en plus de Byetta, de la metformine et une sulfonylurée, l'incidence des épisodes hypoglycémiques a été la même, tant sous Byetta que sous insuline (tant sous insuline glargine que sous insuline asparte biphasique). Les patients sous Byetta ont rapporté moins d'épisodes hypoglycémiques nocturnes que les patients sous insuline, que ce soit dans l'étude comparative avec l'insuline glargine (p <0,0001) que dans l'étude comparative avec l'insuline asparte biphasique (p= 0,0384).

Dans une étude de 30 semaines, lorsque Byetta ou un placebo étaient ajoutés à un traitement préexistant par insuline basale (insuline glargine), la dose d'insuline basale avait été diminuée de 20% chez les patients ayant une HbA1c ≤8,0%, selon le protocole de l'étude, afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. L'insuline basale a été titrée dans les deux bras de traitement afin d'obtenir une valeur cible de glycémie à jeun.

Dans une étude de 24 semaines, de l'insuline lispro protamine en suspension ou de l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement préexistant de Byetta associé à la metformine seule, ou associé à la metformine et une thiazolidinedione (voir section «Efficacité clinique»).

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de Byetta:

Troubles hématologiques et du système lymphatique: fréquence indéterminée: thrombocytopénie induite par les médicaments.

Affections du système immunitaire: cas très rares de réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements et/ou une diarrhée, et pour quelques cas, associée à une élévation de la créatinine sérique, rapide perte de poids (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), Hypoglycémies.

Affections du système nerveux: troubles du goût, somnolence.

Affections gastro-intestinales: éructation, constipation, flatulence, pancréatite aiguë, retard de la vidange gastrique*^;#, occlusion intestinale (rare)^$,#.

Affections hépatobiliaires: cholélithiase et cholécystite (occasionnels)^#.

Affections du rein et des voies urinaires: insuffisance rénale, en partie incluant une défaillance rénale aiguë avec nécessité de dialyse. Aggravation d'une insuffisance rénale chronique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash maculaire, rash papulaire, prurit, urticaire, œdème angioneurotique, alopécie (rare).

Investigations: augmentation du temps de thromboplastine lors de l'utilisation concomitante avec la warfarine, quelques cas rapportés associés à des saignements (voir rubrique «Interactions»).

* Les événements de retard de vidange gastrique comprennent les termes préférentiels suivants: trouble de la vidange gastrique, hypomobilité gastro-intestinale, trouble de la motilité gastro-intestinale et hypomotilité gastrique.

^$ Les événements d'obstruction intestinale comprennent l'occlusion gastro-intestinale, l'occlusion intestinale, l'occlusion de l'intestin grêle, l'iléus, le subiléus et l'iléus paralytique.

^# Le taux est basé sur les études relatives à la sécurité et l'efficacité achevées portant sur Byetta (au total n = 5763) et inclut une étude réalisée chez des patients non diabétiques et le suivi pendant la journée qui suit l'administration de la dernière dose et la phase d'extension.

Description de certains effets indésirables

Nausées

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient des nausées d'intensité légère à modérée qui étaient doses-dépendantes. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l'initiation du traitement, la fréquence et la sévérité des nausées ont diminué avec la poursuite du traitement.

Dans les études contrôlées à long terme (16 semaines ou plus), l'incidence des sorties d'études pour effets indésirables était de 8% chez les patients traités par Byetta, de 2% chez les patients traités par placebo ou par l'insuline. Chez les patients traités par Byetta, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'étude étaient des nausées (4% des patients) et des vomissements (1%). Chez les patients traités par placebo ou par insuline, l'incidence des sorties d'étude était de moins de 1% pour des nausées et de 0% pour des vomissements.

Dans les études d'extension en ouvert à 82 semaines, les patients traités par Byetta ont présenté des effets indésirables similaires à ceux observés lors des études contrôlées.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez environ 5,1% des patients recevant Byetta dans les études contrôlées à long terme (16 semaines ou plus). La plupart du temps, ces réactions étaient d'intensité légère et n'ont généralement pas entraîné l'arrêt de Byetta.

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides à usage pharmaceutique, les patients traités par Byetta peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients développant des anticorps, le taux d'anticorps a diminué au cours du temps et est resté faible pendant 82 semaines.

Dans des études contrôlées versus placebo, 38% des patients présentaient un taux faible d'anticorps anti-exénatide à 30 semaines. Dans ce groupe de patients, le contrôle glycémique (HbA1c) était généralement comparable à celui observé chez les patients ne présentant pas d'anticorps. 6% des patients présentaient un taux plus élevé d'anticorps à 30 semaines. Environ la moitié de ces 6% (3% du nombre total de patients ayant reçu Byetta dans les études contrôlées) n'ont pas présenté de réponse glycémique apparente à Byetta. Dans les études contrôlées comparatives versus insuline, l'efficacité et les effets indésirables observés ont été comparables chez les patients traités par Byetta, quel que soit le taux d'anticorps.

Les patients qui développent des anticorps anti-exénatide ont tendance à avoir plus souvent des réactions au site d'injection (rougeurs cutanées et démangeaisons), le genre et la fréquence des autres effets indésirables chez les patients sous exénatide, avec et sans anticorps, sont toutefois comparables.

L'étude d'échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide, provenant d'une étude à long terme non contrôlée, n'a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).

Thrombocytopénie induite par les médicaments

Après la commercialisation, des cas de thrombocytopénie induite par les médicaments qui était causée par des anticorps plaquettaires dépendant de l'exénatide ont été rapportés. La thrombocytopénie induite par les médicaments est une réaction à médiation immunitaire provoquée par des anticorps induits par les médicaments dirigés contre les plaquettes. Ces anticorps provoquent la destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisateur.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les signes et les symptômes d'un surdosage peuvent comporter des nausées importantes, des vomissements importants et des concentrations de glucose sanguin qui diminuent rapidement. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adéquat (pouvant être administré par voie parentérale) doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BJ01

Classification pharmacothérapeutique: hypoglycémiants.

Mécanisme d'action

L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs actions antihyperglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie et active les récepteurs humains connus du GLP-1, son mécanisme d'action utilisant l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de transmission intracellulaires.

L'exénatide augmente de façon glucose-dépendante la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d'insuline diminue, réduisant ainsi le risque hypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»).

Byetta inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon et celle d'autres hormones.

Byetta ralentit la vidange gastrique diminuant ainsi le taux d'absorption intestinal du glucose provenant de la nourriture.

Pharmacodynamique

Byetta améliore le contrôle glycémique des patients présentant un diabète de type 2 en diminuant de manière immédiate et durable les glycémies à jeun et post-prandiales.

Dans le cadre d'études comparatives contrôlées, on a observé sous Byetta une diminution significative des accidents glycémiques postprandiaux par rapport à l'insuline glargine (p <0,0001) et à l'insuline asparte biphasique (p <0,0001).

Figure 1: Profils glycémiques à 7 points automesurés (moyenne des moindres carrés) au début et à la fin d'études contrôlées de 26 semaines et de 52 semaines versus insuline

Étude sur 26 semaines (patients en intent to treat [n= 549]) et étude sur 52 semaines (patients en intent to treat [n= 501], dernière observation reportée)

Une réduction postprandiale des accidents glycémiques a été confirmée par des études utilisant des repas tests.

Études pédiatriques portant sur l'exénatide

L'efficacité et la sécurité de Byetta ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 28 semaines, réalisée chez 120 patients atteints de diabète de type 2, âgés de 10 à 17 ans, qui présentaient une valeur de HbA1c de 6,5% à 10,5%. Les patients étaient naïfs d'antibiotiques ou ont été traités par la metformine seule, par une sulfonylurée seule ou par la metformine associée à une sulfonylurée. Ils ont reçu deux fois par jour un traitement par Byetta 5 µg, par Byetta 10 µg ou une dose équivalente de placebo pendant 28 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la modification de la valeur de HbA1c de l'inclusion à l'échéance maximale de 28 semaines de traitement. La différence de traitement (doses regroupées) par rapport au placebo n'était statistiquement pas significative.

Efficacité clinique

Byetta (5 µg BID pendant 4 semaines, puis 10 µg BID) associé à la metformine et à une sulfonylurée a amélioré significativement (statistiquement et cliniquement) le contrôle glycémique mesuré par la diminution de la valeur de HbA1c. Il a été montré que cet effet était comparable à celui de l'insuline glargine dans une étude de 26 semaines et à celui de l'insuline asparte biphasique dans une étude de 52 semaines.

Tableau 3: Valeurs moyennes¹ de HbA1c dans les études comparatives contrôlées par l'insuline (par protocole et par patient)

¹ La LS mean change (modification moyenne de la valeur initiale) de la HbA1c est basée sur le modèle statistique et ne correspond donc pas à la simple différence arithmétique entre valeurs initiales et valeurs finales.

² Les intervalles de confiance à 95% de la modification entre les traitements se situaient entre –0,18% et 0,13%.

³ Les intervalles de confiance à 95% de la modification entre les traitements se situaient entre –0,33% et 0,04%.

Une diminution semblable (env. 1%) de la valeur de HbA1c est apparue sous la dose de 10 µg BID dans des études contrôlées par placebo au bout de 30 semaines, indépendamment du fait que Byetta soit associé à la metformine, à une sulfonylurée ou à une association des deux. On a généralement constaté une diminution de la valeur de HbA1c 12 semaines après le début du traitement. 40% environ des patients ont atteint la valeur cible de HbA1c ≤7,0%. On a constaté dans des études non contrôlées que cette baisse de HbA1c se maintenait jusqu'à 82 semaines.

Byetta n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres lipidiques. On a observé une tendance à la baisse des triglycérides. L'amélioration des taux des high density lipoprotein et des triglycérides est en corrélation avec une perte de poids plus grande à la semaine 82 chez les patients sous Byetta.

Les études cliniques sur Byetta ont montré des améliorations de la fonction des cellules bêta sur la base d'indicateurs comme le Homeostase Modell Assessment (HOMA-B) de la fonction des cellules bêta et le rapport entre la pro-insuline et l'insuline ainsi qu'à des modèles mathématiques basés sur les taux de glucose et d'insuline postprandiaux.

Dans l'étude comparative de 52 semaines contre l'insuline, Byetta (5 µg BID sur 4 semaines, puis 10 µg BID), associé à la metformine et à une sulfonylurée, a amélioré de 32% le résultat de HOMA-B. Ce résultat est comparable avec celui des études contrôlées par placebo.

On a observé une diminution significative du rapport pro-insuline/insuline de 0,38 (depuis un rapport initial de 0,74) dans le bras sous 10 µg BID des études des associations contrôlées par placebo à la semaine 30.

Byetta a aussi montré une amélioration de la fonction des cellules bêta de patients par la restauration de la première phase de la sécrétion d'insuline et a amélioré la seconde phase de sécrétion d'insuline en réaction à un bolus intraveineux de glucose.

Byetta a entraîné une diminution de poids corporel des patients dans les études de phase 3 (comparatives contrôlées par placebo et par l'insuline). Des patients, qui sont restés dans une extension non contrôlée ouverte des études contrôlées par placebo, ont encore perdu du poids durant les 82 semaines du traitement.

Dans une étude comparative de 26 semaines contre l'insuline glargine, on a constaté une perte de poids de 2,3 kg (2,6%), et dans une étude comparative de 52 semaines contre l'insuline asparte biphasique une perte de poids de 2,5 kg (2,7%) par rapport au poids corporel initial, alors que l'insulinothérapie a été associée à une augmentation de poids. Les différences thérapeutiques (Byetta moins le produit de référence) étaient de –4,1 kg dans l'étude de 26 semaines et –5,4 kg dans l'étude de 52 semaines. Une perte de poids semblable a été constatée dans les études de 32 semaines contrôlées par placebo.

On a constaté une diminution comparable du poids corporel chez les patients traités avec Byetta, indépendamment de la survenue de nausées.

Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une survenue plus rapide de la satiété a été démontrée lors de l'administration d'exénatide.

L'association de Byetta avec des thiazolidinediones a fait l'objet de deux études contrôlées par placebo: l'une sur 16 semaines et l'autre sur 26 semaines, avec 121 et 111 patients sous Byetta et 112 et 54 patients sous placebo, chaque fois en complément d'un traitement existant à la thiazolidinedione, avec ou sans metformine. Byetta (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 10 µg deux fois par jour) a conduit au cours de l'étude sur 16 semaines à des réductions statistiquement significatives des valeurs initiales de HbA1c par rapport au placebo ¬(–0,7% contre +0,1%), ainsi qu'à une diminution significative du poids corporel (–1,5 contre 0 kg). L'étude sur 26 semaines a donné des résultats comparables avec des réductions significatives des valeurs initiales de HbA1c par rapport au placebo (–0,8% contre –0,1%). Les changements de poids corporel entre le début et la fin de l'étude n'ont pas montré de différences significatives entre les groupes (–1,4 contre –0,8 kg).

Lorsque Byetta a été administré en association avec une thiazolidinedione, l'incidence des hypoglycémies a été semblable à celle du placebo associé à une thiazolidinedione. Chez les patients de plus de 65 ans et chez les insuffisants rénaux, on dispose d'une expérience limitée. L'incidence et le genre des autres effets indésirables observés ont été comparables à ceux observés dans les études cliniques contrôlées de 30 semaines avec une sulfonylurée, de la metformine ou avec les deux à la fois.

Dans une étude de 30 semaines, Byetta (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines puis 10 µg deux fois par jour) ou un placebo ont été ajoutés à l'insuline glargine (avec ou sans metformine, pioglitazone ou les deux). Au cours de l'étude, la dose d'insuline glargine a été ajustée dans les deux bras de traitement en utilisant un algorithme qui reflète les pratiques cliniques courantes pour obtenir une glycémie à jeun d'approximativement 5,6 mmol/l. L'âge moyen des sujets traités était de 59 ans et la durée du diabète était en moyenne de 12,3 ans.

A la fin de l'étude, Byetta (n= 137) a démontré une diminution statistiquement significative de l'HbA1c et du poids par rapport au placebo (n= 122). Byetta a diminué l'HbA1c de 1,7% (pour une HbA1c initiale de 8,3%) alors que sous placebo, l'HbA1c a diminué de 1,0% (pour une HbA1c initiale de 8,5%). Le pourcentage de patients atteignant une HbA1c <7% et une HbA1c ≤6,5% était de 56% et 42% avec Byetta et de 29% et 13% avec le placebo. Une perte de poids de 1,8 kg par rapport à un poids initial de 95 kg a été observée avec Byetta alors qu'un gain de poids de 1,0 kg par rapport à un poids initial de 94 kg a été observé avec le placebo.

Dans le bras Byetta, la dose journalière d'insuline a été augmentée de 13 unités comparativement à 20 unités pour le bras placebo. Byetta a diminué la glycémie à jeun de 1,3 mmol/l par rapport à 0,9 mmol/l pour le placebo. Une diminution significative des glycémies post-prandiales a été observée dans le bras Byetta par rapport au placebo au petit déjeuner (–2,0 versus –0,2 mmol/l) et au dîner (–1,6 versus + 0,1 mmol/l). Pour le repas du midi, il n'y a pas eu de différence entre les deux traitements.

Par rapport au placebo, Byetta a été associé à une réduction significative de la pression artérielle systolique (–2,7 mmHg sous Byetta vs +1,7 mmHg sous placebo) et diastolique (–1,7 mmHg sous Byetta vs +1,7 mmHg sous placebo).

Dans une étude de 24 semaines, de l'insuline lispro protamine en suspension ou de l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement préexistant de Byetta associé à la metformine, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou à la metformine et la pioglitazone. L'HbA1c a diminué de 1,2% (n= 170) et de 1,4% (n= 167) respectivement, pour une valeur initiale de 8,2%. Une augmentation de poids de 0,2 kg a été observée pour les patients traités par insuline lispro protamine en suspension et une augmentation de poids de 0,6 kg a été observée pour les patients traités par insuline glargine, pour une valeur initiale de 102 kg et 103 kg, respectivement.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée d'exénatide chez des patients présentant un diabète de type 2, le pic de concentration plasmatique moyen de l'exénatide est atteint en 2,1 heures. Après administration sous-cutanée d'une dose de 10 µg d'exénatide, la concentration moyenne du pic d'exénatide (C_max) était de 211 pg/ml et l'aire sous la courbe (AUC_0–inf) moyenne était de 1036 pg × h/ml. L'exposition de l'exénatide augmente de manière proportionnelle dans la marge thérapeutique de 5 µg à 10 µg. Des expositions similaires ont été obtenues avec des administrations sous-cutanées d'exénatide dans l'abdomen, la cuisse ou le bras.

Distribution

Après administration sous-cutanée d'une dose unique d'exénatide, le volume de distribution apparent moyen de l'exénatide est de 28,3 l.

Métabolisme

Voir aussi «Élimination».

Élimination

Des études précliniques ont montré que l'exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d'une dégradation protéolytique. Dans les études cliniques, la clairance apparente moyenne de l'exénatide est de 9,1 l/heure et la demi-vie terminale moyenne de 2,4 heures. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l'exénatide sont indépendantes de la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë ou chronique. L'exénatide étant principalement éliminé par le rein, l'insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les concentrations sanguines de l'exénatide.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min), la clairance de l'exénatide est légèrement diminuée par rapport à la clairance observée chez des sujets ayant une fonction rénale normale (réduction de 13% dans l'insuffisance rénale légère et de 36% dans l'insuffisance rénale modéré). Chez les patients présentant une maladie rénale terminale et dialysés, la clairance est significativement diminuée de 84%.

Patients âgés

Les données chez les patients âgés sont limitées mais suggèrent que, même jusqu'à un âge avancé de 75 ans environ, il n'y a pas de modifications importantes de la biodisponibilité de l'exénatide. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients de plus de 75 ans.

Enfants et adolescents

Lors d'une étude pharmacocinétique à dose unique réalisée chez 13 patients diabétiques de type 2 âgés de 12 à 16 ans, l'administration d'une dose d'exénatide (5 µg) s'est traduite par une biodisponibilité moyenne légèrement plus basse (AUC réduite de 16%) et une concentration maximale (C_max) plus faible (réduction de 25%) que celles observées chez l'adulte.

Sexe, race et obésité

Le sexe, la race ou l'obésité des patients n'ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'exénatide.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité, toxicité et génotoxicité

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.

Carcinogénicité

Après administration d'exénatide à des rattes pendant 2 ans, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules thyroïdiennes C a été observée à la dose la plus élevée de 250 µg/kg/jour, dose ayant entraîné une exposition plasmatique à l'exénatide 130 fois supérieure à celle administrée en clinique humaine.

L'incidence n'était pas statistiquement différente une fois ajustée à la survie. Il n'y a pas eu d'effet cancérigène chez les rats mâles et chez les souris des deux sexes.

Toxicité sur la reproduction

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct sur la fertilité ou la gestation. Dans les études de toxicologie de la reproduction, des doses élevées d'exénatide ont provoqué des lésions du squelette et ont retardé la croissance des fœtus et des nouveau-nés (voir «Grossesse, Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être associé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Durée de conservation du stylo en cours d'utilisation: 30 jours.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans son emballage original pour protéger son contenu de la lumière.

Conserver le stylo au réfrigérateur (2–8 °C) avant la première injection. Ne pas congeler. Après la première utilisation, le stylo Byetta doit être conservé en dessous de 25 °C.

Le stylo ne doit pas être conservé avec l'aiguille fixée dessus.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Byetta est une solution incolore limpide. Un stylo Byetta 5 µg contient 60 doses de solution préservée stérile (1,2 ml). Un stylo Byetta 10 µg contient 60 doses de solution préservée stérile (2,4 ml).

Byetta est à usage personnel uniquement. Les instructions pour l'utilisation du stylo, jointes à la notice, doivent être scrupuleusement suivies.

Byetta ne doit pas être utilisé si des particules sont visibles ou si la solution est trouble et/ou colorée.

Ne pas utiliser Byetta s'il a été congelé.

Il faut informer le patient qu'il doit jeter l'aiguille après chaque injection. On conserve le stylo sans aiguille. On ne doit pas re-remplir les cartouches.

Numéro d’autorisation

57760 (Swissmedic)

Présentation

Byetta solution injectable 5 µg stylo 1. (B)

Byetta solution injectable 10 µg stylo 1. (B)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Octobre 2022