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Ecalta®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Anidulafunginum.

Excipients

Fructosum, Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum tartaricum (E334).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion contenant 100 mg d'anidulafungine (3.33 mg/ml de solution après reconstitution, 0.77 mg/ml après préparation d'une solution pour perfusion).

Poudre: substance solide lyophilisée, blanche à gris-blanche.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4.0 et 6.0.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des candidémies et des formes invasives de la candidose chez les patients âgés d'1 mois et plus.

Ecalta a été surtout étudié en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis (voir «Propriétés/Effets»). Seules des données limitées sont à ce jour disponibles pour d'autres espèces (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii).

L'anidulafungine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une endocardite, une méningite ou une ostéomyélite à Candida (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Ecalta doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques invasives. Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles, mais le traitement antimycosique devrait être ajusté en conséquence lorsque les résultats sont arrivés.

La posologie est de:

Adultes

Jour 1: 1x 200 mg

Dès le jour 2: 1x 100 mg par jour

Enfants âgés d'1 mois et plus et adolescents

Jour 1: 3 mg/kg (200 mg au maximum)

Dès le jour 2: 1.5 mg/kg (100 mg au maximum)

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la réponse clinique du patient. En général, le traitement antimycosique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours supplémentaires après la dernière culture positive et après une amélioration clinique.

Étant donné que les données sur des traitements de longue durée par 100 mg d'anidulafungine par jour sont encore insuffisantes, la durée du traitement ne devrait pas dépasser 35 jours.

Après un traitement intraveineux d'anidulafungine d'au moins 10 jours, il est possible de passer à un antimycosique oral.

Mode d'administration

Avant l'administration d'Ecalta, la poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml, puis diluée à une concentration de 0.77 mg/ml (voir «Remarques particulières», paragraphe «Remarques concernant la manipulation»).

Ecalta ne doit pas être injecté en bolus. Les effets indésirables liés à la perfusion (tels que flush, toux, dyspnée) sont rares lorsque la vitesse de perfusion n'excède pas 1.1 mg/min. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une vitesse maximale de perfusion de 1.1 mg/min (correspondant à 1.4 ml/min après reconstitution et dilution conformes aux instructions) lors de l'administration d'anidulafungine.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Nouveau-nés (<1 mois)

Il n'existe aucune donnée concernant la sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine chez les nourrissons âgés de <1 mois (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique de quelque degré que ce soit.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale de tout grade, y compris une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. L'anidulafungine peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'anidulafungine ou à d'autres médicaments du groupe des échinocandines, ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Ecalta n'a pas été étudié chez les patients avec endocardite, ostéomyélite ou méningite à Candida.

L'efficacité d'Ecalta n'a été étudiée que sur un nombre limité de patients neutropéniques (voir «Propriétés/Effets»).

L'efficacité clinique a été surtout étudiée en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis. Pour des espèces plus rares (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii), seules des données limitées sont par contre disponibles (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Réponses anaphylactiques

Des cas de réponses anaphylactiques, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique, ont été rapportés en rapport avec l'utilisation d'anidulafungine. Si de telles réactions survenaient, il faudrait interrompre le traitement par anidulafungine et débuter un traitement adapté.

Réactions liées à la perfusion

De plus, certains effets indésirables liés à la perfusion ont été rapportés, dont les suivants: rash cutané, prurit, urticaire, flush, dyspnée, bronchospasmes et hypotension. Dans l'étude pivot sur la septicémie à Candida et les candidoses invasives, les symptômes correspondants ont été observés aux fréquences suivantes: prurit 2.3%; flush 2.3%; rash cutané 1.5%; urticaire 0.8%. Ces réactions liées à la perfusion sont moins fréquentes lorsque la vitesse de perfusion de l'anidulafungine ne dépasse pas 1.1 mg/min.

Dans le cadre d'une étude préclinique menée sur des rats, un renforcement des réactions liées à la perfusion a été observé en cas d'administration concomitante d'anesthésiques (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. La prudence est toutefois de mise lorsque l'anidulafungine est administrée en même temps que des anesthésiques.

Effets hépatiques indésirables

Dans le cadre de tests fonctionnels hépatiques menés chez des patients et chez des volontaires sains traités par l'anidulafungine, des taux élevés d'enzymes hépatiques (notamment une augmentation des transaminases) ont été observés. Des anomalies hépatiques cliniquement pertinentes ont été observées chez certains patients atteints de pathologies sous-jacentes sévères et prenant plusieurs autres médicaments en même temps que l'anidulafungine. Des cas isolés de perturbations importantes de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés; une relation de cause à effet avec l'anidulafungine n'a pas pu être établie. Il convient de surveiller la fonction hépatique des patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'anidulafungine (pour détecter surtout une éventuelle aggravation) et d'évaluer le rapport risques-bénéfices de la poursuite du traitement par l'anidulafungine.

Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes.

Population pédiatrique

Le traitement par l'anidulafungine n'est pas recommandé chez les nourrissons âgés de <1 mois. Dans ce groupe d'âge, la présence d'une candidose disséminée, y compris l'atteinte du système nerveux central, doit être prise en considération. Des modèles d'infection non cliniques indiquent que des doses plus élevées d'anidulafungine sont nécessaires pour obtenir une pénétration suffisante dans le SNC (voir «Données précliniques»). Cela va également de pair avec des doses plus élevées de l'excipient polysorbate 80 contenu dans Ecalta. Des effets indésirables potentiellement mortels chez des nouveau-nés exposés à des doses élevées de polysorbates ont été rapportés dans la littérature.

Intolérance héréditaire au fructose

Ecalta contient du fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du fructose (ou du sorbitol) et l'apport alimentaire de fructose (ou sorbitol) doit être pris en compte.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Interactions

Des études in vitro ont montré que l'anidulafungine n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 humain ou par des hépatocytes humains isolés et qu'elle n'inhibe pas significativement, à des concentrations cliniquement pertinentes, l'activité des isoformes humaines du CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Il convient de noter que ces études in vitro ne permettent pas d'exclure totalement d'éventuelles interactions in vivo.

Aucune interaction cliniquement pertinente entre l'anidulafungine et les médicaments suivants (pour lesquels l'administration concomitante avec l'anidulafungine est probable) n'a été observée.

Ciclosporine (substrat du CYP3A4): La concentration plasmatique maximale de l'anidulafungine à l'état d'équilibre (Cmax) n'a pas été significativement modifiée par l'administration de 1.25 mg/kg de ciclosporine deux fois par jour par voie orale; l'ASC était toutefois augmentée de 22%. Les effets indésirables en cas d'administration concomitante de ciclosporine ne se distinguent pas de ceux sous administration d'anidulafugine uniquement.

Dans une étude in vitro, l'anidulafungine n'a montré aucune influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble. La fonction hépatique devrait toutefois être surveillée.

Tacrolimus (substrat du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante de tacrolimus (dose orale unique de 5 mg) et d'anidulafungine (100 mg par jour à la suite d'une dose initiale de 200 mg), la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du tacrolimus n'étaient pas significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.

Voriconazole (inhibiteur et substrat du CYP2C19, du CYP2C9 et du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante d'anidulafungine (100 mg par jour après une dose de charge de 200 mg) et de voriconazole (2 x 200 mg par jour par voie orale, à la suite d'une dose de charge de 2 x 400 mg le premier jour), la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du voriconazole n'ont pas été significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.

Amphotéricine B: Dans une étude d'efficacité, la pharmacocinétique de l'anidulafungine (100 mg par jour) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante d'amphotéricine B (à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/jour) par rapport aux données des patients n'ayant pas reçu d'amphotéricine B. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.

Rifampicine (inducteur puissant du CYP450): Dans une analyse pharmacocinétique de population sur les données de 27 patients ayant reçu de l'anidulafungine (50 ou 75 mg/jour) en même temps que de la rifampicine (à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour), aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'anidulafungine due à l'administration concomitante de rifampicine n'a été constatée. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi d'anidulafungine chez la femme enceinte.

L'administration d'anidulafungine à des lapines gestantes a mis en évidence une toxicité maternelle et de légers troubles du développement (voir «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'anidulafungine ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Chez l'animal, l'anidulafungine passe dans le lait maternel. On ignore si l'anidulafungine passe également dans le lait maternel chez la femme. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de poursuivre ou d'arrêter le traitement par l'anidulafungine, devrait être prise en tenant compte de l'effet bénéfique de l'anidulafungine pour la mère et de l'effet bénéfique de l'allaitement pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Il convient de tenir compte du fait que des effets indésirables tels que des troubles visuels et des convulsions ont été rapportés lors de l'utilisation de l'anidulafungine, ce qui peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques, 1565 patients ont reçu au moins une dose d'anidulafungine par voie intraveineuse: 1308 lors des études de phase 2/3 (923 patients avec une candidémie ou une candidose invasive, 355 patients avec une candidose orale/œsophagienne, 30 patients avec une aspergillose invasive) et 257 volontaires lors des études de phase 1.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été diarrhées, nausées et hypokaliémie (respectivement chez >10% des patients).

Des réactions liées à la perfusion d'anidulafungine ont été rapportées dans des études cliniques, notamment flush, prurit, éruption cutanée et urticaire.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont indiqués selon les systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et la fréquence ayant été observée dans les études cliniques, sous traitement avec 100 mg d'anidulafungine ou pendant la surveillance du marché. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence non connue» (se basant majoritairement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être estimée).

Infections et infestations

Fréquents: colite à Clostridium.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: thrombocytopénie, thrombocytose.

Occasionnels: coagulopathie.

Affections du système immunitaire

Fréquence non connue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie (11.5%).

Fréquents: hypomagnésémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypernatrémie, hypercalcémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, convulsions.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue, douleurs oculaires, troubles visuels.

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.

Occasionnels: arythmie sinusale, bloc de branche droit.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension, hypertension, thrombose.

Occasionnels: flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, bronchospasmes (voir également «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhées (12.0%), nausées (10.5%).

Fréquents: vomissements, constipation.

Occasionnels: douleurs épigastriques, augmentation des amylases et des lipases sériques.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine, cholestase.

Occasionnels: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées, prurit.

Occasionnels: urticaire.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: augmentation de la créatininémie, de l'urémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: douleurs au site de la perfusion.

Sécurité chez les patients pédiatriques

La sécurité de l'anidulafungine a été évaluée dans une étude clinique menée chez n=68 patients pédiatriques âgés de 1 mois à <18 ans (voir «Propriétés/Effets»). Dans ce cadre, le profil de sécurité de l'anidalafungine était similaire à celui des adultes. Toutefois, certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes. C'était notamment le cas pour les événements hépatobiliaires tels que les augmentations des transaminases, mais aussi les troubles gastro-intestinaux. On ignore dans quelle mesure ces différences sont également conditionnées par le type d'affections sous-jacentes. Le fait qu'une hépatotoxicité survienne plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes ne peut être exclu.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, les effets secondaires décrits dans le chapitre «Effets indésirables» peuvent survenir.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être prises le cas échéant. L'anidulafungine n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AX06

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.

Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition sélective de la 1,3-β-D-glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères. La synthèse du 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi fongique, est ainsi inhibée. L'anidulafungine a une action fongicide contre des Candida sp. et agit contre les sites de croissance cellulaire active dans les filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.

Activité in vitro

L'anidulafungine a été efficace in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant l'importance clinique de ces résultats, voir «Efficacité clinique».

Les données in vitro montrent que les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées contre C. parapsilosis que contre d'autres espèces de Candida. Cela découle vraisemblablement d'une modification intrinsèque dans le gène cible. Dans les études cliniques, les taux de réponse concernant l'anidulafungine en présence de C. parapsilosis ne présentent pas de différences pertinentes par rapport à d'autres espèces (voir «Efficacité clinique»). L'utilisation d'échinocandines lors d'une infection à Candida systémique causée par C. parapsilosis ne doit toutefois pas être considérée comme traitement de premier choix.

Des valeurs de CMI élevées ont également été trouvées pour C. guilliermondii.

Une procédure standard de test de la sensibilité des types de Candida contre l'anidulafungine ainsi que les valeurs limites suivantes pour son interprétation ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Tableau 1: Valeurs limites EUCAST

Type de Candida

Valeur limite de CMI (mg/l)

≤S (sensible)

>R (résistant)

Candida albicans

0.03

0.03

Candida glabrata

0.06

0.06

Candida tropicalis

0.06

0.06

Candida krusei

0.06

0.06

Candida parapsilosis

0.002

4

Autres Candida spp.

niveau de preuve insuffisant

 

Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite aux échinocandines (anidulafungine incluse) ont été rapportés. La pertinence clinique n'a toutefois jusqu'à ce jour pas encore été déterminée, ce qui signifie que l'on ne sait pas s'il existe un lien entre l'activité in vitro et la réponse clinique.

Pharmacodynamique de sécurité

Aucune étude approfondie de l'intervalle QT n'a été réalisée avec l'anidulafungine.

Efficacité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot internationale de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle, sur n=256 patients de 16 à 91 ans avec une candidémie, ainsi que sur un nombre limité de patients atteints de candidoses invasives (infections profondes à Candida ou abcès, par ex. abcès intra-abdominaux). Parmi eux, 219 patients (116 sous anidulafungine (91.3%), 103 sous fluconazole (87.3%)) ne souffraient que de candidémie; 5.5% des patients dans le bras anidulafungine et 9.3% des patients dans le bras fluconazole présentaient uniquement des infections touchant d'autres sites normalement stériles; 3.1% des patients dans le bras anidulafungine et 3.4% des patients dans le bras fluconazole présentaient aussi bien une candidémie qu'une infection touchant d'autres sites normalement stériles.

Les patients ont reçu soit de l'anidulafungine une fois par jour par voie i.v. (200 mg en dose de charge, suivis de 100 mg par jour), soit du fluconazole par voie i.v. (800 mg en dose de charge, suivis de 400 mg par jour). Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole par voie orale après 10 jours au moins de traitement par voie intraveineuse, s'ils pouvaient tolérer un traitement oral, s'ils avaient été apyrétiques pendant 24 heures au moins et si les hémocultures les plus récentes étaient négatives pour l'ensemble des Candida sp. Les patients ont été suivis pendant 6 semaines après la fin du traitement.

Le critère d'évaluation principal était la réponse globale (Global Response), à la fin du traitement intraveineux. Une classification comme réponse était définie aussi bien comme une amélioration clinique qu'une éradication microbiologique.

L'espèce la plus souvent isolée au début de l'étude était C. albicans (63.8% sous anidulafungine, 59.3% sous fluconazole), suivie par C. glabrata (15.7%, resp. 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, resp. 13.6%) et C. tropicalis (11.8%, resp. 9.3%). Seuls 3% des patients étaient neutropéniques (ANC ≤500) et 81% présentaient un score APACHE II ≤20.

En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'anidulafungine s'est montrée significativement supérieure au fluconazole. 96 patients (75.6%) du bras anidulafungine ont présenté un succès global, contre 71 patients (60.2%) du bras fluconazole. La différence entre les traitements était de 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).

Les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires (réponse clinique, réponse microbiologique) ainsi que ceux pour la réponse globale à la fin de chaque traitement antimycosique (ce qui signifie un éventuel traitement oral par du fluconazole inclus) étaient cohérents à cet égard.

De plus, 6 autres études de phase III/IV sur l'efficacité de l'anidulafungine en cas de candidémie et de candidiase invasive ont été réalisées, dans lesquelles ont été entre autres aussi inclus des patients neutropéniques (définis comme nombre absolu de neutrophiles ≤500 cellules/mm3, nombre de leucocytes ≤500 cellules/mm3 ou classification comme neutropénique par le médecin examinateur au début de l'étude) ainsi que ceux avec des infections des tissus profonds (dites Deep Tissue Infections, DTI). Quatre de ces études étaient des études ouvertes, non contrôlées; deux autres études ont été réalisées en double aveugle avec la caspofungine comme comparateur actif. Sans quoi le schéma de ces études était similaire à celui des études pivot.

L'efficacité dans ces sous-populations a de plus été examinée dans une analyse groupée des données de toutes les études.

Les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de toutes les études.

Efficacité chez des patients neutropéniques

Les données de 46 patients neutropéniques au total sont entrées dans l'analyse groupée. Seule une candidémie était présente chez 85% de ces patients. Les espèces les plus fréquemment isolées au début de l'étude étaient C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) et C. glabrata (7/46). La réponse globale (selon la définition plus haut) a atteint 56.5% à la fin du traitement intraveineux, 52.2% à la fin de tout traitement antimycosique (c'est-à-dire un passage éventuel à un traitement oral par le fluconazole inclus).

Efficacité en cas d'infections des tissus profonds (DTI)

Les données de 129 patients avec DTI ont été incluses dans l'analyse groupée susmentionnée, dont 16% avaient une candidémie concomitante.

L'infection était le plus fréquemment à localisation intraabdominale (cavité péritonéale: 54%, foie et/ou voies biliaires: 7%), suivie par la cavité pleurale (5%).

Les espèces les plus fréquemment isolées au début de l'étude à partir des tissus profonds étaient C. albicans (64%), C. glabrata (31%) et C. tropicalis (12%).

La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 79.1% à la fin du traitement intraveineux, à 72.9% à la fin de tout traitement antimycosique.

Efficacité en cas d'infections par C. krusei

Les infections par C. krusei constituaient un critère d'exclusion dans les études pivot, cette espèce présentant une résistance connue contre le comparateur fluconazole. L'efficacité contre cette espèce a par conséquent été étudiée dans l'analyse groupée des 6 études supplémentaires. L'analyse groupée a réuni les données de 19 patients au total. 11 patients présentaient uniquement une candidémie, les 8 autres en plus une infection des tissus. Avec 8/19, le nombre de patients neutropéniques était élevé. La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 14/19 à la fin du traitement intraveineux, à 12/19 à la fin de tout traitement antimycosique.

Efficacité chez les patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées chez n=68 patients pédiatriques âgés de 1 mois à <18 ans dans le cadre d'une étude prospective ouverte, non comparative et multinationale. Parmi les patients inclus, qui étaient atteints de candidémie ou de candidose invasive, 92% des 64 patients évaluables présentant une infection à Candida confirmée microbiologiquement étaient exclusivement atteints de candidémie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur âge (1 mois à <2 ans, 2 à <5 ans et 5 à <18 ans) et ont reçu de l'anidulafungine une fois par jour pendant 35 jours au maximum (dose initiale de 3.0 mg/kg i.v. le jour 1, suivie d'une dose d'entretien de 1.5 mg/kg par jour). Par la suite, un passage optionnel au fluconazole oral pouvait être effectué. Un examen de suivi des patients a été effectué 2 et 6 semaines après la fin du traitement.

L'efficacité a été étudiée au sein de la population Intent-to-treat modifiée (MITT), qui comprenait les 64 patients présentant une infection à Candida confirmée microbiologiquement. L'agent pathogène le plus souvent isolé était Candida albicans (25 patients), suivi de C. parapsilosis (17 patients) et de C. tropicalis (9 patients). Le critère d'efficacité principal était, comme dans l'étude pivot chez l'adulte (voir ci-dessus), la réponse générale, qui supposait à la fois une amélioration clinique et une éradication microbiologique (prouvée ou suspectée).

Au total, à la fin du traitement intraveineux, 70% des patients de la population MITT présentaient une réponse générale efficace. La réponse ne différait pas de manière significative entre les trois groupes d'âge étudiés.

Les résultats obtenus aux autres moments étudiés (fin de tout traitement antifongique, suivi à 2 et 6 semaines) étaient cohérents avec ceux qui ont été obtenus à la fin du traitement administré par voie intraveineuse.

Pharmacocinétique

Chez des patients avec des infections fongiques, la pharmacocinétique de l'anidulafungine selon les analyses pharmacocinétiques de populations correspond à celle des volontaires en bonne santé. Sous une dose quotidienne de 100 mg après une dose de charge de 200 mg au jour 1, avec une vitesse de perfusion de 1.1 mg/min, la Cmax à l'état d'équilibre était d'environ 7 mg/l, la Cmin d'environ 3 mg/l, l'ASCss moyenne d'environ 110 mg x h/l.

Une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l'exposition systémique (coefficient de variation ~25%) a été observée. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après l'administration de la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière).

L'anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire dans une large fourchette de doses uniques journalières (15 à 130 mg).

Absorption

Non applicable.

Distribution

La pharmacocinétique de l'anidulafungine se caractérise par une demi-vie de distribution rapide (0.5 à 1 heure) et un volume de distribution de 30 à 50 l qui est comparable au volume total des liquides corporels. L'anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (>99%).

Aucune information n'est disponible sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Aucun métabolisme hépatique de l'anidulafungine n'a été observé. L'anidulafungine n'est pas un substrat cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450.

A la température et au pH physiologiques, l'anidulafungine subit une dégradation chimique lente en un peptide à cycle ouvert qui ne possède plus d'activité antifongique. En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l'anidulafungine in vitro est d'environ 24 heures. In vivo, le métabolite à cycle ouvert est ensuite dégradé par des peptidases.

Élimination

La clairance de l'anidulafungine est d'environ 1 l/h. L'anidulafungine est éliminée essentiellement par voie biliaire. Elle présente une demi-vie d'élimination dominante d'environ 24 heures.

Environ 30% de la dose radiomarquée administrée, dont moins de 10% correspondaient au principe actif sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours. La clairance rénale est faible, moins de 1% de la dose radiomarquée administrée a été excrété dans l'urine. 6 jours après l'administration, les concentrations d'anidulafungine étaient en dessous du seuil de détection. Des quantités négligeables de radioactivité ont été retrouvées dans le sang, l'urine et les fèces jusqu'à 8 semaines après l'administration.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'anidulafungine après l'administration d'au moins 5 doses journalières a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière) et la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASCss ont augmenté proportionnellement à la dose. Dans cette population, l'exposition systémique après la dose d'entretien journalière de 0.75 mg/kg/jour et d'1.5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une dose respectivement de 50 mg/jour et 100 mg/jour.

La pharmacocinétique de l'anidulafungine a également été étudiée chez 66 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à <18 ans) atteints d'ICC dans le cadre d'une étude pédiatrique prospective ouverte, et non comparative après administration d'une dose initiale de 3.0 mg/kg et d'une dose d'entretien de 1.5 mg/kg/jour (voir «Propriétés/Effets»). Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population des données combinées de patients adultes et pédiatriques atteints d'ICC, les paramètres d'exposition moyenne (AUC0 - 24,ss et Cmin,ss) à l'état d'équilibre dans l'ensemble de la population pédiatrique, tous âges confondus (1 mois à <2 ans, 2 à <5 ans et 5 à <18 ans) étaient comparables à ceux observés chez les adultes ayant reçu une dose initiale de 200 mg et une dose d'entretien de 100 mg/jour. La clairance ajustée en fonction du poids corporel (l/h/kg) et le volume de distribution à l'état d'équilibre (l/kg) étaient similaires dans tous les groupes d'âge.

Patients âgés

Une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance médiane était certes légèrement différente entre les patients âgés (≥65 ans, Cl médiane = 1.07 l/h) et les patients plus jeunes (<65 ans, Cl médiane = 1.22 l/h). Toutefois, l'intervalle des valeurs de clairance était comparable.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été étudiée chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations d'anidulafungine n'étaient pas augmentées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu'une légère diminution de l'ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, cette diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des volontaires sains.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude clinique portant sur des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale (nécessitant une dialyse), la pharmacocinétique de l'anidulafungine était comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'anidulafungine n'est pas dialysable et peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse.

Sexe

Chez des hommes et des femmes sains, les concentrations plasmatiques de l'anidulafungine étaient comparables. Au cours des études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du principe actif était un peu plus élevée (de 22% environ) chez les hommes.

Poids corporel

Bien que le poids corporel ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, le poids n'a qu'une faible pertinence clinique pour la pharmacocinétique de l'anidulafungine.

Origine ethnique

La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et latino-américains.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l'anidulafungine. Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l'anidulafungine.

Toxicité sur la reproduction

L'administration d'anidulafungine à des rats n'a pas eu d'effets sur la reproduction, y compris sur la fertilité des mâles et des femelles.

Chez le rat, l'anidulafungine, à la dose la plus élevée évaluée, n'a induit aucune toxicité sur le développement liée au médicament. Les effets sur le développement observés chez le lapin (légère réduction du poids des fœtus) ne sont apparus qu'à la plus haute dose évaluée, laquelle a également été materno-toxique.

Autres investigations

Trois doses différentes d'anidulafungine ont été administrées à des rats, puis les animaux ont été anesthésiés dans l'heure suivante à l'aide d'une combinaison de kétamine et de xylazine. Les rats du groupe ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l'anesthésie. Certains rats du groupe sous dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après l'administration de l'anesthésie. Il n'a pas été observé d'effets indésirables chez les animaux du groupe sous faible dose, en présence ou en l'absence d'anesthésie. De même, les animaux du groupe sous dose intermédiaire n'ont pas présenté de réactions liées à la perfusion en l'absence d'anesthésie. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Les résultats des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques réalisées sur des modèles de lapin atteints de candidose disséminée et de méningo-encéphalite hématogène à Candida indiquent que le traitement optimal des infections des tissus du SNC nécessite des doses d'anidulafungine plus élevées que celles utilisées pour les infections n'affectant pas les tissus du SNC (voir «Mises en garde et précautions»).

Remarques particulières

Incompatibilités

A l'exception des médicaments mentionnés dans le chapitre «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation», Ecalta ne doit pas être mélangé ou administré avec d'autres médicaments ou électrolytes.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). La poudre peut être stockée pendant 96 heures à une température maximale de 25 °C, puis être à nouveau conservée au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Solution reconstituée

La solution reconstituée est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à une température maximale de 25 °C. Compte tenu de ces données, la solution reconstituée doit être diluée durant ce laps de temps pour obtenir la solution pour perfusion.

Solution pour perfusion

La solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler.

Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée resp. la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Remarques concernant la manipulation

L'anidulafungine doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis dilué exclusivement avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml). La compatibilité de la solution d'anidulafungine reconstituée avec des produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou la solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) n'a pas été étudiée.

Reconstitution

Reconstituer dans des conditions d'asepsie chaque flacon avec 30 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu'à 5 minutes. La solution reconstituée doit être limpide et exempte de particules visibles. Jeter la solution en cas de décoloration ou de présence de particules après la dilution finale.

Si la solution reconstituée n'est pas diluée immédiatement, elle doit être conservée au maximum 24 heures à une température maximale de 25 °C et être diluée durant ce laps de temps.

Dilution et perfusion

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration, pour autant que la solution et le flacon le permettent. Jeter la solution en présence de particules ou d'une décoloration.

La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 1.1 mg/min (ce qui correspond à 1.4 ml/min lors de la reconstitution et de la dilution conformes aux instructions).

Patients adultes

Transférer dans des conditions d'asepsie le contenu du flacon reconstitué dans une poche (ou un flacon) pour perfusion contenant soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) soit une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) pour obtenir une concentration d'anidulafungine de 0.77 mg/ml. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.

Spécifications concernant la dilution pour l'administration d'anidulafungine

Dose

Nombre de flacons-ampoules contenant de la poudre

Volume total reconstitué

Volume de perfusionA

Volume total de perfusion

Vitesse de perfusion

Durée minimale de la perfusion

100 mg

1

30 ml

100 ml

130 ml

1.4 ml/min

90 min

200 mg

2

60 ml

200 ml

260 ml

1.4 ml/min

180 min

 

A soit chlorure de sodium pour perfusion à 0.9% (9 mg/ml), soit glucose pour perfusion à 5% (50 mg/ml)

La concentration de la solution pour perfusion est de 0.77 mg/ml.

Patients pédiatriques

Chez les patients <18 ans, le volume de solution pour perfusion nécessaire à l'administration de la dose dépend du poids du patient. La solution reconstituée doit être diluée à une concentration de 0.77 mg/ml pour obtenir la solution pour perfusion finale. L'utilisation d'une pompe à perfusion ou d'un dispositif similaire est recommandée.

1.Calculez la dose à administrer au patient et reconstituez la ou les ampoules nécessaires selon les instructions de reconstitution pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml (voir «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité» et «Posologie/Mode d'emploi»).

2.Calculez le volume (ml) nécessaire d'anidulafungine à reconstituer:
• Volume d'anidulafungine (ml) = dose d'anidulafungine (mg) ÷ 3.33 mg/ml

3.Calculez le volume total (ml) de la solution de dosage nécessaire pour atteindre une concentration finale de 0.77 mg/ml:
• Volume total de la solution de dosage (ml) = dose d'anid
ulafungine (mg) ÷ 0.77 mg/ml

4.Calculez le volume du solvant [50 mg/ml (5%) de la solution pour perfusion de glucose ou 9 mg/ml (0.9%) de la solution pour perfusion de chlorure de sodium] nécessaire à la préparation de la solution de dosage:
• Volume du solv
ant (ml) = volume total de la solution de dosage (ml) – volume d'anidulafungine (ml)

5.Transférez dans des conditions aseptiques les volumes (ml) d'anidulafungine et de solution pour perfusion de glucose 50 mg/ml (5%) ou de solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) nécessaires à l'administration dans une seringue à perfusion ou une poche pour perfusion IV.

Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler. La solution pour perfusion doit être administrée durant ce laps de temps.

À usage unique.

Numéro d’autorisation

58325 (Swissmedic)

Présentation

Ecalta contient un flacon-ampoule contenant 100 mg de poudre. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.

LLD V022