AIPS - Recherche individuelle

Onglyza^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine

Excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté (99 mg par comprimé pelliculé)

Cellulose microcristalline (E460i)

Croscarmellose sodique (E468) (corresp. à 0,95 mg de sodium dans Onglyza 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage

Onglyza 2,5 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Acide chlorhydrique

Onglyza 5 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer rouge (E172)

Acide chlorhydrique

Encre d'impression

Gomme-laque

Indigotine (E132)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 2,5 mg ou de 5 mg de saxagliptine.

Indications/Possibilités d’emploi

Monothérapie

Onglyza est indiqué chez les patients diabétiques de type 2 chez lesquels un régime alimentaire et de l'exercice physique ne permettent pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.

Traitement adjuvant associé

Onglyza est indiqué, dans le cadre d'une bithérapie orale, en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, avec une thiazolidinedione ou avec de l'insuline avec ou sans metformine) pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 lorsqu'un de ces agents en monothérapie ajouté à un régime alimentaire et à un exercice physique accru ne permet pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.

Onglyza est indiqué, dans le cadre d'une trithérapie orale, pour le traitement du diabète de type 2 en association avec la metformine et une sulfonylurée lorsqu'une bithérapie associant la metformine et une sulfonylurée (aux doses maximales tolérées) en plus d'un régime alimentaire et d'un exercice physique accru ne permet pas d'atteindre un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés Onglyza ne doivent pas être divisés ou fractionnés.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Onglyza est de 2,5 mg ou de 5 mg une fois par jour. Onglyza peut être pris indépendamment des repas.

Une prise omise doit être rattrapée dès que le patient s'aperçoit de son omission.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Avant le début du traitement par Onglyza puis régulièrement par la suite, il est recommandé de tester la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacocinétiques»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale légère

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60–89 ml/min/1,73 m² (selon l'équation MDRD (Modified Diet Renal Disease) pour estimer le DFGe pour le régime alimentaire modifié en cas de maladie rénale).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale modérée

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m².

Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée avec un DFGe <45 ml/min/1,73 m², la dose est de 2,5 mg une fois par jour.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m², la dose d'Onglyza est de 2,5 mg une fois par jour. L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ( DFGe <30 ml/min/1,73 m²) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse. Onglyza n'a pas été étudié chez les patients sous dialyse péritonéale.

En raison de la nécessité d'adapter la dose à la fonction rénale du patient, il est recommandé de contrôler la fonction rénale avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).

La saxagliptine ne doit être utilisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation de saxagliptin n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées à ce jour chez des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge uniquement. Les patients âgés présentant plus souvent une insuffisance rénale, la dose doit être définie avec soin chez ce groupe de patients, avec prise en compte de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).

On ne dispose que de données très limitées sur l'utilisation d'Onglyza en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine) chez des patients âgés (≥75 ans). C'est pourquoi une telle association exige une prudence particulière avec surveillance étroite de la glycémie chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité (par exemple anaphylaxie ou angio-œdème) au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Généralités

Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'un diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, étant donné que le traitement serait alors inefficace.

Réactions sévères d'hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie ou angio-œdème.

Étant donné que ces réactions ont été rapportées spontanément dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur incidence est impossible. Si une réaction d'hypersensibilité sévère est suspectée chez un patient, on stoppera l'administration d'Onglyza, évaluera les autres causes possibles de la réaction en question et commencera un autre traitement antidiabétique (voir sous «Contre-indications» et «Effets indésirables/Expériences postcommercialisation»). Parce qu'une réaction croisée avec d'autres inhibiteurs de la DPP4 ne peut pas être exclue avec certitude, Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà subi une réaction d'hypersensibilité sévère sous un autre inhibiteur de la DPP4.

Critères macrovasculaires: Il n'existe aucune étude clinique ayant démontré une réduction du risque macrovasculaire grâce à Onglyza.

Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m². Chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m², la dose est de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'expérience concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) est très limitée. Par conséquent, la saxagliptine ne doit être utilisée chez ce type de patients qu'avec toute la prudence qui s'impose. L'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse.

Il est recommandé de contrôler la fonction rénale avant le traitement par Onglyza et à intervalles réguliers pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Utilisation en association avec des médicaments connus pour induire une hypoglycémie

Il est connu que les antidiabétiques de la classe des sulfonylurées et les insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Par conséquent, une association avec Onglyza peut nécessiter une réduction de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline, afin de réduire le risque d'hypoglycémies (voir «Effets indésirables»).

Pancréatite

Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients seront informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominaux sévères et persistants. Au cas où une pancréatite serait supposée, on arrêtera le traitement par Onglyza.

Utilisation en association avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP 3A4

L'administration d'inducteurs puissants du CYP 3A4 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine peut réduire les effets hypoglycémiants d'Onglyza (voir «Interactions»).

L'administration d'inhibiteurs modérés à puissants du CYP 3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, l'indinavir, l'atazanavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir ou le saquinavir peut accroître les effets hypoglycémiants de la saxagliptine (voir «Interactions»).

La dose de saxagliptine en cas d'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP 3A4 est de 2,5 mg par jour.

La trithérapie par Onglyza, une sulfonylurée et la metformine n'a pas été étudiée en association avec des inducteurs/inhibiteurs du CYP 3A4.

Patients âgés

Bien que l'expérience clinique disponible à ce jour n'ait révélé aucune différence entre les patients âgés et les patients plus jeunes en ce qui concerne la réponse à Onglyza, une sensibilité accrue des personnes âgées ne peut pas être exclue.

La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés en partie par voie rénale. Les patients âgés présentant plus souvent une insuffisance rénale, la dose doit être définie avec soin chez ce groupe de patients, avec prise en compte de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance cardiaque

Dans l'étude SAVOR, une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie. La prudence est recommandée lorsqu'Onglyza est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tel qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et signaler immédiatement de tels symptômes (voir «Propriétés/Effets»).

Arthralgie

Des cas de douleurs articulaires, parfois sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de la DPP4. L'arrêt du médicament a entraîné une amélioration des symptômes. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus à la reprise du traitement par le même ou par un autre inhibiteur de la DPP4. Les symptômes peuvent survenir soit peu après le début du traitement, soit après une durée de traitement plus longue. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas (voir «Effets indésirables»).

Pemphigoïde bulleuse

Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par un inhibiteur de la DPP-4. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles (cloques) ou d'érosions cutanées sous traitement par Onglyza. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Onglyza devrait être arrêté.

Maladies de peau

Dans les études toxicologiques non cliniques sur la saxagliptine, des lésions cutanées ulcéro-nécrotiques ont été rapportées chez des singes au niveau des extrémités (voir «Données précliniques»). Bien qu’aucune augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait été observée dans les études cliniques, l’expérience dont on dispose chez les patients présentant des complications cutanées diabétiques sont limitées. Des cas d’éruptions cutanées ont été rapportés post-commercialisation en rapport avec des médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Les éruptions cutanées font aussi partie des effets indésirables possibles de la saxagliptine (voir «Effets indésirables»). On surveillera donc l’apparition éventuelle d’affections cutanées telles que des vésicules, des ulcérations ou une éruption cutanée, comme indiqué dans la prise en charge habituelle des patients diabétiques.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Des cas de myopathie ont été rapportés dans le cadre de la prise d'Onglyza et se manifestaient sous forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité anormale des muscles, associées à une forte élévation de la créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). Une myopathie peut parfois survenir sous forme d'une rhabdomyolyse associée ou non à une insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, avec une issue fatale dans de rares cas.

Onglyza doit être prescrit avec prudence chez les patients avec des facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:

·Atteinte de la fonction rénale

·Hypothyroïdie non contrôlée

·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

·Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates

·Alcoolisme

·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse

·Personnes de sexe féminin

Dans de telles situations, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement.

Excipients

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Au cours d'études in vitro, il n'a pas été constaté d'inhibition du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ni d'induction du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4 par la saxagliptine et son métabolite principal. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais elle n'est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.

Effets de la saxagliptine sur d'autres médicaments

La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type œstroprogestatif (étudié pour une association d'éthylestradiol et de norgestimate).

Effets d'autres médicaments sur la saxagliptine

Dans des études cliniques réalisées auprès de volontaires sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n'ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, la famotidine ou une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone.

Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit d'un pourcentage allant jusqu'à 88% l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation <22%).

La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76% et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle de dosage (réduction de 26% et de 6% respectivement). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors d'une administration de rifampicine en association avec la saxagliptine.

Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés (à l'exception de la rifampicine). L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Chez le rat et le lapin, la saxagliptine, à des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (rat) et 200 mg/kg (lapin), n'a pas été tératogène (cf. «Données précliniques»).

Aucune étude adéquate et strictement contrôlée n'a été effectuée auprès de femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction sur des animaux ne s'appliquent pas forcément à l'être humain, Onglyza ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue (cf. «Données précliniques»).

Allaitement

La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate. On ne sait pas si la saxagliptine passe dans le lait maternel chez l'être humain. De nombreux médicaments passant dans le lait maternel, la prudence est de rigueur pour l'utilisation d'Onglyza pendant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, 2,2% des patients sous Onglyza 2,5 mg, 3,3% des patients sous Onglyza 5 mg et 1,8% des patients sous placebo ont arrêté leur traitement prématurément en raison d'effets indésirables.

Monothérapie et traitement adjuvant associé

Dans deux études contrôlées avec placebo, les patients ont été traités pendant 24 semaines par Onglyza 2,5 mg ou 5 mg en monothérapie ou par placebo. En outre, trois études de 24 semaines avec contrôle de placebo ont examiné l'administration d'Onglyza en tant que traitement associé adjuvant: une étude avec la metformine, une étude avec une thiazolidinedione (pioglitazone ou rosiglitazone) et une étude avec le glibenclamide. Dans ces trois études, les patients ont été assignés par randomisation à un traitement adjuvant par Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg ou un placebo. Une des études sur la monothérapie et l'étude sur le traitement adjuvant associé d'Onglyza avec la metformine ont inclus un groupe de patients recevant la saxagliptine à la dose de 10 mg.

Œdèmes périphériques

Dans l'étude sur le traitement adjuvant avec une TZD, l'incidence d'œdèmes périphériques a été plus élevée sous Onglyza 5 mg que sous placebo (8,1% vs 4,3%). L'incidence d'œdèmes périphériques sous Onglyza a été de 3,1%. Aucun de ces effets indésirables n'a entraîné un arrêt de prise de la médication de l'étude. L'incidence d'œdèmes périphériques sous Onglyza 2,5 mg et sous Onglyza 5 mg vs placebo a été de 3,6% et de 2% vs 3% pour la monothérapie, de 2,1% et de 2,1% vs 2,2% pour le traitement adjuvant avec la metformine, et de 2,4% et de 1,2% vs 2,2% pour le traitement adjuvant avec le glibenclamide.

Fractures

L'incidence de fractures sous Onglyza (analyse des données groupées pour Onglyza 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) et sous placebo a été de 1,0 et de 0,6 sur 100 patients-années. L'incidence des fractures n'a pas augmenté avec le temps chez les patients sous Onglyza. Un rapport causal n'a pas été constaté et les études précliniques n'ont pas suggéré la présence d'effets indésirables de la saxagliptine sur les os.

Thrombocytopénie

Un cas de thrombocytopénie, en accord avec le diagnostic d'un purpura thrombocytopénique idiopathique, a été rapporté dans le cadre du programme d'études cliniques. Le rapport de cet événement avec Onglyza est inconnu.

Hypoglycémie

Les données concernant les effets indésirables hypoglycémiques sont basées sur tous les rapports d'hypoglycémie. Une mesure simultanée de la glycémie n'a pas été exigée.

Dans l'étude sur le traitement adjuvant avec le glibenclamide, l'incidence totale d'hypoglycémies signalées a été plus élevée sous Onglyza 2,5 mg (13,3%) et sous Onglyza 5 mg (14,6%) que sous placebo (10,1%). L'incidence des hypoglycémies confirmées (définies dans cette étude comme la présence de symptômes d'hypoglycémie avec constatation d'un taux de glycémie ≤2,8 mmol/l, mesuré sur un échantillon sanguin obtenu par piqûre du doigt) a été de 2,4% sous Onglyza 2,5 mg, de 0,8% sous Onglyza 5 mg et de 0,7% sous placebo. L'incidence des hypoglycémies signalées chez les patients sous Onglyza 2,5 mg et sous Onglyza 5 mg en comparaison avec le placebo a été de 4,0% et de 5,6% vs 4,1% pour la monothérapie, de 7,8% et de 5,8% vs 5% pour le traitement adjuvant avec la metformine et de 4,1% et de 2,7% vs 3,8% pour le traitement adjuvant avec une TZD. Chez les patients traités en première intention par Onglyza 5 mg en association avec la metformine, l'incidence des hypoglycémies signalées a été de 3,4%, par rapport à 4,0% sous metformine seule.

Dans le cadre de l'utilisation en tant que traitement adjuvant à une insulinothérapie (avec ou sans metformine), on a observé au cours de 24 semaines ≥1 événement hypoglycémique chez 18,4% des patients sous Onglyza 5 mg et chez 19,9% des patients sous placebo.

Pour le traitement adjuvant associé à la metformine et à une sulfonylurée, on a observé une incidence totale d'hypoglycémies de 10,1% avec Onglyza 5 mg et de 6,3% avec un placebo.

Réactions d'hypersensibilité

Dans l'analyse des données groupées de 24 semaines des cinq études, des événements en rapport avec des réactions d'hypersensibilité tels qu'urticaire et œdème facial ont été rapportés chez 1,5% des patients sous Onglyza 2,5 mg, chez 1,5% des patients sous Onglyza 5 mg et chez 0,4% des patients sous placebo. Aucun de ces événements survenus chez des patients sous Onglyza n'a exigé une hospitalisation ou n'a été rapporté par les médecins investigateurs comme un événement mettant la vie du patient en péril. Dans cette analyse des données groupées, un des patients traités à la saxagliptine a arrêté le traitement de l'étude prématurément en raison d'une urticaire généralisée et d'un œdème facial.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés postcommercialisation sous saxagliptine: pancréatite aiguë, réactions sévères d'hypersensibilité telles que par exemple anaphylaxie, angio-œdème, rougeurs et urticaire. Des cas de pemphigoïde bulleuse et de rhabdomyolyse ont été rapportés avec les inhibiteurs de la DPP-4. Ces réactions ayant été signalées dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur fréquence est impossible (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: cholélithiase et cholécystite.

Résultats de l'étude SAVOR (détails voir ci-dessous): L'étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par Onglyza 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients recevant un placebo. L'incidence des événements indésirables sous Onglyza et sous placebo était de 72,5% contre 72,2%.

Une pancréatite a été observée chez 0,3% des patients sous Onglyza et sous placebo.

L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été de 1,1% chez les patients traités par Onglyza et chez ceux sous placebo.

17,1% des sujets traités par Onglyza et 14,8% des patients sous placebo ont eu des épisodes d'hypoglycémie. Le pourcentage de sujets ayant présenté des épisodes d'hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne) a été de 2,1% sous saxagliptine contre 1,6% sous placebo. L'augmentation du risque d'hypoglycémie a principalement touché les sujets traités par une sulfonylurée à l'inclusion, et non les sujets recevant de l'insuline ou de la metformine en monothérapie à l'inclusion; elle a été observée principalement chez les sujets présentant à l'inclusion une HbA_1C <7%.

Signes vitaux

Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux n'a été observé chez les patients sous Onglyza.

Investigations

Nombre absolu de lymphocytes: une réduction moyenne du nombre absolu de lymphocytes a été observée sous Onglyza en fonction de la dose. Dans une analyse des données groupées de 5 études cliniques contrôlées avec placebo, les nombres absolus moyens de lymphocytes (initialement ~2200 cellules/μl) avaient régressé en moyenne de ~100 cellules/μl (Onglyza 5 mg) et de ~120 cellules/μl (Onglyza 10 mg) par rapport au placebo. Des effets similaires ont été observés en comparaison avec la metformine seule lors d'une association d'Onglyza avec la metformine en comme traitement de première intention. Aucune différence n'a été observée entre Onglyza 2,5 mg et un placebo. La proportion de patients avec un nombre de lymphocytes ≤750 cellules/μl a été de 0,5% (saxagliptine 2,5 mg), de 1,5% (saxagliptine 5 mg), de 1,4% (saxagliptine 10 mg) et de 0,4% (placebo). Chez la plupart des patients, cet événement ne s'est plus produit après une exposition répétée à Onglyza. Néanmoins, quelques patients ont présenté de nouvelles réductions après une nouvelle exposition, ce qui a conduit à un arrêt du traitement par Onglyza. Cette réduction du nombre de lymphocytes n'a pas été accompagnée de réactions indésirables cliniquement significatives.

Dans le cadre de l'étude SAVOR, une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients sous saxagliptine et chez 0,4% des patients sous placebo; 0,3% des patients sous saxagliptine et 0,2% des patients sous placebo avaient ≤0,5 x 10⁹ cellules/l.

La signification clinique de cette réduction du nombre de lymphocytes est inconnue. Une vérification du nombre de lymphocytes est nécessaire chez les patients souffrant d'une d'infection inhabituelle ou persistante. Les effets d'Onglyza sur le nombre de lymphocytes chez les patients présentant une anomalie lymphocytaire (par exemple due au virus de l'immunodéficience humaine) sont inconnus.

Thrombocytes: dans les six études cliniques contrôlées et en double aveugle sur la sécurité et l'efficacité, Onglyza n'a eu aucun effet cliniquement significatif ou systématique sur le nombre de thrombocytes.

Créatine phosphokinase (CPK): parmi les patients recevant Onglyza en association avec une insulinothérapie (avec ou sans metformine), on a rapporté des taux accrus de créatine phosphokinase chez n = 7 patients (2,3%), par rapport à n = 1 patient (0,7%) sous placebo. Le rapport exact n'est pas éclairci. La majorité de ces patients prenaient en même temps des statines.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT_c ou sur la fréquence cardiaque n'a été observé à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour (80 fois la dose recommandée chez l'homme) pendant une période de deux semaines.

En cas de surdosage, il convient d'initier un traitement approprié de soutien en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal peuvent être éliminés du sang par hémodialyse (23% de la dose en l'espace de 4 heures).

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BH03

Mécanisme d'action

La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP-4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration d'Onglyza a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations des incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.

Pharmacodynamique

Voir aussi «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Études cliniques

Contrôle glycémique

Six études contrôlées en double aveugle sur la sécurité et l'efficacité de la saxagliptine ont examiné les effets sur le contrôle de la glycémie. Sur un total de 4148 patients diabétiques de type 2 randomisés, 3021 ont été traités par Onglyza.

Ces études ont examiné Onglyza 2,5 mg, 5 mg et 10 mg avec administration de la dose une fois par jour. En comparaison avec les groupes témoins, toutes les doses ont provoqué des améliorations cliniquement et statistiquement significatives des taux d'hémoglobine A_1C (HbA_1C), de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie postprandiale (PPG). Les réductions du taux d'HbA_1C ont été observées dans tous les sous-groupes (sexe, âge, origine ethnique et BMI initial).

Onglyza a été examiné dans quatre autres études cliniques auprès de patients diabétiques de type 2: dans une étude, il a été comparé au glipizide chez n=858 patients insuffisamment contrôlés sous metformine seule et, dans l'autre étude, à un placebo chez n=170 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale. Une troisième étude contrôlée versus placebo, avec insulinothérapie, a inclus n = 455 patients qui n'avaient pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous insuline seule ou sous insuline et metformine.

Une quatrième étude a été effectuée vs placebo auprès de n = 257 patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate sous metformine plus une sulfonylurée.

Études sur la monothérapie

Une étude de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a évalué l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en monothérapie. 401 patients souffrant d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA_1C ≥7% à ≤10%) et n'ayant encore jamais reçu de traitement antidiabétique médicamenteux ont été inclus. Au bout d'une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo, les patients ont été assignés à un traitement par Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg, Onglyza 10 mg ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo. Une progression de la dose d'Onglyza n'était pas autorisée dans cette étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg par jour et Onglyza 5 mg par jour a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA_1C, de FPG et de PPG en comparaison avec le placebo.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.

^† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo

^§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo

^¶ La signification statistique pour la PPG à 2 heures n'a pas été testée pour la dose d'Onglyza de 2,5 mg.

Une deuxième étude de 24 semaines sur la monothérapie a évalué différentes doses et différents régimes d'administration d'Onglyza. Des patients naïfs de traitement qui souffraient d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA_1C ≥7% à ≤10%) ont été soumis à une phase d'accommodation de deux semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, exercice physique et placebo. 365 patients au total ont été randomisés en plusieurs groupes de traitement: Onglyza 2,5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 2,5 mg avec possibilité d'augmentation à 5 mg une fois par jour le matin, Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ou placebo. Les patients n'ayant pas atteint certains objectifs glycémiques au cours de l'étude ont reçu de la metformine en complément d'Onglyza ou du placebo; le nombre de patients randomisés par groupe de traitement était de 71 à 74. Le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le matin et le traitement par Onglyza 5 mg une fois par jour le soir ont permis des améliorations significatives du taux d'HbA_1C par rapport au placebo (–0,4% et −0,3% respectivement). Le traitement par 2,5 mg d'Onglyza une fois par jour le matin a également permis une amélioration significative du taux d'HbA_1C par rapport au placebo (–0,4%).

Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Tous les patients ayant reçu un placebo dans l'étude initiale de 24 semaines sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie ont reçu de la metformine à une dose de 500 mg dans l'étude d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza dans l'étude initiale ont poursuivi ce traitement à une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg a été associé à une réduction plus puissante du taux d'HbA_1C que le traitement de contrôle. Cet effet par rapport au groupe de contrôle s'est maintenu jusqu'à la semaine 102, bien que les patients du groupe initialement sous placebo aient reçu 500 mg de metformine après la semaine 24. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg par rapport au groupe témoin était de −0,2% à la semaine 102.

Études sur le traitement associé

Traitement adjuvant associé à la metformine

Une étude de 24 semaines contrôlée par placebo a été effectuée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée (HbA_1C ≥7% et ≤10%) sous metformine seule.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la pioglitazone, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la pioglitazone.

^† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine

^§ Valeur p <0,05 par rapport placebo + metformine

Variation moyenne du taux d' HbA_1C par rapport aux valeurs initiales dans une étude contrôlée par placebo sur Onglyza comme traitement adjuvant associé à la metformine*

* Inclut les patients avec une valeur initiale et une valeur à 24 semaines.

La semaine 24 (LOCF) inclut la population ITT (intent-to-treat) avec utilisation, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la pioglitazone, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la pioglitazone. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale a été ajustée pour la valeur initiale.

Étude contrôlée d'extension à long terme: les patients s'étant présentés à toutes les visites pendant les 24 semaines de l'étude initiale sans avoir eu besoin d'un traitement de secours pour hyperglycémie remplissaient les conditions pour une participation à une étude contrôlée d'extension à long terme. Les patients ayant reçu Onglyza pendant l'étude initiale de 24 semaines ont poursuivi leur traitement avec une dose inchangée dans l'étude d'extension à long terme. Le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine a été associé à une réduction plus forte du taux d'HbA_1C que le traitement par placebo plus metformine. Cet effet par rapport au placebo s'est maintenu jusqu'à la semaine 102. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg plus metformine par rapport au placebo plus metformine était de –0,8% à 102 semaines.

Comparaison entre Onglyza et le glipizide en traitements adjuvants à un traitement en cours de metformine

Au total, 858 patients présentant un diabète de type 2 ont été inclus dans cette étude de 52 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée avec une substance active et destinée à évaluer l'assocation d'Onglyza ou du glipizide à la metformine. Ces patients n'avaient pas atteint un contrôle glycémique satisfaisant sous metformine seule (HbA_1C >6,5% et ≤10%). Pour pouvoir être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir reçu une dose stable de metformine (d'au moins 1500 mg par jour) pendant au mois 8 semaines.

Les patients éligibles conformément aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase de transition de 2 semaines avec un régime alimentaire et exercice physique, pendant laquelle ils ont reçu de la metformine (1500 à 3000 mg selon la dose utilisée avant le début de l'étude). Après cette phase de transition, les patients remplissant les conditions requises ont été randomisés pour recevoir soit Onglyza 5 mg, soit du glipizide 5 mg en plus du traitement ouvert à la metformine. Chez les patients du groupe sous glipizide plus metformine, la dose de glipizide a été augmentée progressivement, en aveugle, au cours des 18 premières semaines, de façon à atteindre au maximum une dose de 20 mg par jour. L'augmentation de la dose a dépendu de l'obtention d'une valeur cible de glycémie à jeun (taux plasmatique de glucose ≤6,1 mmol/l, soit ≤110 mg/dl) ou de la plus forte dose tolérée de glipizide. 50% des patients sous glipizide ont atteint la dose quotidienne de 20 mg. 21% des patients sous glipizide ont atteint une dose quotidienne maximale de 5 mg. La dose quotidienne moyenne définitive de glipizide a été de 15 mg.

Au bout de 52 semaines de traitement, le groupe ayant reçu Onglyza 5 mg en plus de la metformine et le groupe ayant reçu du glipizide en plus de la metformine ont présenté des réductions moyennes similaires du taux d'HbA_1C par rapport aux valeurs initiales.

* Population per protocol

^† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale

^§ L'association Onglyza + metformine n'est pas inférieure à l'association glipizide + metformine (borne inférieure de l'intervalle de confiance <0,35%)

Par rapport à un poids initial moyen de 89 kg, on a observé en moyenne une perte de poids statistiquement significative de 1,1 kg chez les patients traités par Onglyza, mais une prise de poids de 1,1 kg sous glipizide (p <0,0001).

Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3% des patients sous Onglyza 5 mg, par rapport à 36,3% (750 événements chez 156 patients) sous glipizide (p <0,0001). Un taux de glucose ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl] dans le sang capillaire n'a été mesuré chez aucun patient sous Onglyza, mais chez 35 patients sous glipizide (8,1%).

Étude d'extension contrôlée à long terme: Les patients ayant terminé l'étude initiale décrite ci-dessus étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme contrôlée de longue durée de 52 semaines. Dans cette étude d'extension à long terme, les patients ont poursuivi leur traitement avec la même dose d'Onglyza (5 mg) ou de glipizide (dose moyenne 15 mg). Les patients ayant terminé les 104 semaines de durée totale de l'étude étaient au nombre de n = 165/428 (38,6%) sous Onglyza et de n=147/430 (34,2%) sous glipizide. À ce moment, les taux d'HbA_1C avaient baissé de 0,41% dans le groupe traité par Onglyza plus metformine et de 0,35% dans le groupe traité par glipizide plus metformine.

Des événements hypoglycémiques ont été observés chez 3,5% (n = 24 événements chez n = 15 patients) dans le groupe sous Onglyza 5 mg plus metformine, par rapport à 38,4% (n = 896 événements chez n = 165 patients) dans le groupe sous glipizide plus metformine. À 104 semaines, le traitement par Onglyza 5 mg plus metformine était associé à une perte de poids de 1,5 kg en moyenne par rapport au poids initial, tandis que le traitement par glipizide plus metformine était associé à une prise de poids de 1,3 kg en moyenne. Pour le reste, le profil de sécurité d'Onglyza 5 mg versus glipizide a correspondu à celui observé dans le cadre de la phase de traitement initiale de 52 semaines.

Traitement adjuvant associé au glibenclamide (= glyburide)

Cette étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a inclus au total 768 patients diabétiques de type 2. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec une sulfonylurée (SU) chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA_1C ≥7,5% à ≤10%) avec une dose sous-maximale de la SU seule. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir été traités depuis au moins 2 mois avec une dose sous-maximale d'une SU. Dans cette étude, Onglyza en association avec une dose fixe modérément élevée d'une SU a été comparé avec la SU seule à une dose augmentée.

Les patients correspondant aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase d'accommodation de 4 semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, programme d'exercice physique et glibenclamide 7,5 mg une fois par jour. Après cette phase d'accommodation, les patients présentant des taux d'HbA_1C ≥7% à ≤10% ont été assignés de façon randomisée à un traitement par 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza en association avec 7,5 mg de glibenclamide ou à un traitement par placebo en association avec 10 mg de glibenclamide par jour. Dans le groupe recevant un placebo, la dose de glibenclamide pouvait être augmentée jusqu'à 15 mg par jour. Chez les patients recevant Onglyza 2,5 mg ou 5 mg, la dose de glibenclamide ne pouvait pas être augmentée. Dans tous les groupes de traitement, la dose de glibenclamide pouvait être réduite une fois au cours de la phase d'étude de 24 semaines selon l'appréciation du médecin investigateur en raison d'une hypoglycémie. Chez environ 92% patients du groupe recevant un placebo en association avec du glibenclamide, la dose a été augmentée au cours des 4 premières semaines de l'étude jusqu'à une dose quotidienne définitive de 15 mg au total. Les patients n'ayant pas atteint les valeurs glycémiques cibles au cours de l'étude ont reçu un traitement complémentaire à la metformine en plus de la médication de l'étude. Une progression de la dose d'Onglyza n'était pas autorisée pendant cette étude.

En comparaison avec le placebo en association avec le glibenclamide à une dose augmentée, Onglyza 2,5 mg et 5 mg en association avec le glibenclamide a permis une amélioration significative des taux d'HbA_1C, de FPG (taux plasmatique de glucose à jeun) et de PPG (glycémie postprandiale au bout de 2 h). La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement de l'étude en raison d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou ayant reçu un traitement de secours pour atteindre les valeurs glycémiques cibles a été de 18% dans le groupe recevant Onglyza 2,5 mg en plus du glibenclamide, de 17% dans le groupe recevant Onglyza 5 mg en plus du glibenclamide et de 30% dans le groupe recevant un placebo en plus d'une dose augmentée de glibenclamide.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.

^† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue

^§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + glibenclamide en dose accrue

Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA_1C et de PPG après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg (n=56) par rapport au glibenclamide fortement dosé (augmentation progressive de la dose jusqu'à 20 mg) plus placebo (n=27) était de -0,7% à 76 semaines.

Traitement adjuvant associé à l'insuline (avec ou sans metformine)

N= 455 patients diabétiques de type 2 qui présentaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA_1C ≥7,5% et ≤11%) ont participé à une étude randomisée de 24 semaines réalisée en double aveugle avec contrôle versus placebo. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg utilisée en association avec une insulinothérapie (à dose stable, initialement de 54,2 unités par jour en moyenne). L'insuline pouvait être utilisée seule (n = 141 patients) ou en association avec de la metformine à dose stable (n = 314 patients). Au bout de 24 semaines, on a pu observer des améliorations significatives du taux d'HbA_1C et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo. Aussi bien pour l'insuline seule que pour l'insuline plus metformine, l'ajout de saxagliptine a été associé à une réduction supplémentaire d'environ 0,4% du taux d'HbA_1C par rapport au placebo. Cet effet a été constaté également au bout d'une phase d'extension de 28 semaines de l'étude. Au cours des 24 premières semaines de l'étude, on a observé une plus faible augmentation de la dose d'insuline nécessaire chez les patients recevant de la saxagliptine en comparaison avec les patients recevant un placebo (2 unités par jour versus 5 unités par jour). Une légère prise de poids a été observée dans les deux groupes de traitement au cours de 24 semaines.

Traitement adjuvant associé à une thiazolidinedione

Cette étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, a inclus au total 565 patients diabétiques de type 2. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec une thiazolidinedione (TZD) chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA_1C ≥7,% à ≤10,5%) avec une TZD en monothérapie. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir été traités depuis au moins 12 semaines avec une dose stable de pioglitazone (30 à 45 mg une fois par jour) ou de rosiglitazone (4 mg une fois par jour ou 8 mg en une prise ou en deux doses partielles de 4 mg).

Les patients correspondant aux critères d'inclusion ont été soumis à une phase d'accommodation de 2 semaines en simple aveugle avec régime alimentaire, programme d'exercice physique et placebo en plus de leur dose habituelle de TZD. La dose de la TZD est restée inchangée pendant toute la durée de l'étude. Après la phase d'accommodation, les patients appropriés ont été assignés par randomisation à un traitement par 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza ou par placebo en plus de leur dose actuelle de TZD. Les patients n'ayant pas atteint les valeurs glycémiques cibles au cours de l'étude ont reçu un traitement complémentaire à la metformine en plus de la médication de l'étude. La dose d'Onglyza et la dose de TZD ne pouvaient pas être modifiées au cours de l'étude. Le médecin investigateur avait la possibilité de modifier le traitement à la TZD en remplaçant la rosiglitazone par la pioglitazone à une dose prédéfinie, thérapeutiquement équivalente, s'il le jugeait médicalement indiqué.

En comparaison avec le placebo en association avec la TZD, Onglyza 2,5 mg et 5 mg en association avec la TZD a permis une amélioration significative des taux d'HbA_1C, de FPG (taux plasmatique de glucose à jeun) et de PPG (glycémie postprandiale au bout de 2 h). La proportion de patients ayant arrêté prématurément le traitement de l'étude en raison d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou ayant reçu un traitement de secours pour atteindre les valeurs glycémiques cibles a été de 10% dans le groupe recevant Onglyza 2,5 mg en plus de la TZD, de 6% dans le groupe recevant Onglyza 5 mg en plus de la TZD et de 10% dans le groupe recevant un placebo en plus de la TZD.

* Population ITT (intent-to-treat) avec utilisation des dernières valeurs obtenues au cours de l'étude ou, chez les patients ayant eu besoin d'un traitement de secours à la metformine, des dernières valeurs obtenues avant le traitement de secours à la metformine.

† Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale.

‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + TZD

§ Valeur p <0,05 par rapport au placebo + TZD

Étude d'extension contrôlée à long terme: Les améliorations des taux d'HbA_1C, de PPG (glycémie postprandiale) et de FPG (glycémie à jeun) après le traitement par Onglyza 5 mg ont persisté jusqu'à la semaine 76. La variation du taux d'HbA_1C sous Onglyza 5 mg (n=82) par rapport à la TZD (thiazolidinedione) plus placebo (n=53) était de -0,9% à 76 semaines.

Traitement adjuvant en association avec la metformine et une sulfonylurée

257 patients diabétiques de type 2 ont participé au total à cette étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle et avec contrôle de placebo destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine et une sulfonylurée chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA_1C ≥7% et ≤10%).

La saxagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée a permis des améliorations significatives des valeurs d'HbA_1C et de glycémie postprandiale en comparaison avec l'administration du placebo en plus de la metformine et d'une sulfonylurée. La semaine 24, la variation du taux d'HbA_1C sous saxagliptine (n=127) était de -0,7% par rapport au placebo (n=128).

* Population en intention de traitement (ITT) avec utilisation de la dernière valeur obtenue avant la fin du traitement.

^† Pour la valeur initiale, moyenne ajustée des moindres carrés.

^‡ Valeur p <0,0001 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée

^§ Signification statistique non testée.

^¶ Valeur p = 0,0301 par rapport au placebo + metformine plus sulfonylurée

^# Résultat statistiquement non significatif.

Etude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA_1C ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques déjà en cours. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13'916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale, 2240 patients avaient une altération de la fonction rénale modérée et 336 une altération sévère.

Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (MACE: major adverse cardiovascular events): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé statistiquement (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).

Après une durée moyenne de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC à 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).

Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.

Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR**

(taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans).

* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)

^& MACE plus: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, hospitalisation pour angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque ou revascularisation coronaire.

^† Hazard Ratio, ajusté selon la catégorie de fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.

^‡ Valeur de p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.

^§ Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.

^¶ Signification statistique non testée.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC à 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Insuffisance rénale

170 patients au total ont participé à une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza 2,5 mg une fois par jour en comparaison avec un placebo chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (Cl_Cr ≥30 à <50 ml/min; n=90), sévère (Cl_Cr <30 ml/min sans hémodialyse; n=41) ou terminale (exigeant une hémodialyse, n=39). Lors de leur inclusion dans l'étude, 98,2% des patients étaient sous traitement médicamenteux hypoglycémiant autre que le médicament objet de l'étude (75,3% étaient traités à l'insuline et 31,2% aux antidiabétiques oraux; certains patients avaient les deux formes de traitement); ces traitements ont été poursuivis pendant l'étude. Le traitement par Onglyza 2,5 mg a permis une amélioration significative du taux d'HbA_1C par rapport au placebo (variation moyenne entre le début de l'étude et la semaine 12: -0,9% sous Onglyza et -0,4% sous placebo; p<0,01 pour la différence vs placebo).

* Population en intention de traitement (ITT), avec utilisation des dernières valeurs rapportées dans le cadre de l'étude.

^† Moyenne des moindres carrés, ajustée pour la valeur initiale

^‡ p <0,01 versus placebo

La variation moyenne ajustée du taux d'HbA_1C sous Onglyza 2,5 mg à 12 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale était respectivement de -0,6%, de -0,9% et de -0,8%. Chez les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0%, -0, 5% et -0,9%.

La réduction du taux d'HbA_1C s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 dans le cadre de la phase d'extension à long terme de l'étude (variation moyenne par rapport à la valeur initiale: -1,1% sous Onglyza, -0,4% sous placebo). Le nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à la semaine 52 sans ajustement du traitement hypoglycémiant a été faible: n=26 sous saxagliptine et n=34 sous placebo. Les résultats de la semaine 52 stratifiés d'après la fonction rénale sont en accord avec les résultats obtenus à la semaine 12 dans les sous-groupes correspondants d'insuffisance rénale. La variation moyenne ajustée du taux d'HbA_1C à 52 semaines par rapport à la valeur initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale a été respectivement de -0,9%, de -0,8% et de -1,1% sous Onglyza 2,5 mg. Dans les groupes correspondants sous placebo, la variation par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,2%, de -0,5% et de -1%.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans l'étude SAVOR, l'efficacité et la sécurité d'emploi dans les sous-groupes des tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans ont été comparables à celles observées dans la population globale de l'étude.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite, la 5-hydroxy-saxagliptine, s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'AUC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été respectivement de 78 ng•h/ml et de 214 ng•h/ml. Les valeurs de C_max plasmatique correspondantes étaient respectivement de 24 ng/ml et de 47 ng/ml. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la C_max et l'AUC de la saxagliptine ont été inférieurs à 25%.

Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.

Absorption

La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de C_max et d'AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique de la saxagliptine. Après une administration orale de saxagliptine, au moins 75% de la dose sont absorbés. Onglyza peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution

In vitro, la liaison de la saxagliptine et de son principal métabolite aux protéines du plasma humain est inférieure au seuil de détection. Par conséquent, les modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (par exemple insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas influencer la disponibilité de la saxagliptine.

Métabolisme

Le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur de la DPP-4, présentant environ la moitié de la puissance de la saxagliptine. Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif.

Élimination

La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au ¹⁴C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t_½) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t_½ pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique a été de 26,9 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale.

Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la C_max de la saxagliptine ou de son principal métabolite. Chez les patients présentant une ClCr >50 ml/min (correspond à un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m² selon l'équation MDRD), la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Vu l'absence de signification clinique d'une augmentation aussi faible, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez ces patients.

Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale avec une ClCr ≤50 ml/min (correspond à un DFGe <45 ml/min/1,73 m²) ainsi que chez les patients avec une IRT exigeant une dialyse, la saxagliptine et son principal métabolite avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale. Pour que l'exposition plasmatique à la saxagliptine et à son métabolite atteigne une valeur correspondant à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces patients doivent recevoir une dose de 2,5 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

La saxagliptine est hémodialysable.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la C_max et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8% et de 77% en comparaison avec les sujets sains. La C_max et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59% et de 33% par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.

Indice de masse corporelle

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'indice de masse corporelle (BMI). Dans un modèle d'exposition, le BMI en tant que co-variable n'a pas exercé d'influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son principal métabolite.

Sexe

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du sexe des patients. La pharmacocinétique de la saxagliptine a été similaire chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25% chez les femmes en comparaison avec les hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son principal métabolite.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement. Les moyennes géométriques de la C_max et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23% et de 59% respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété en gros les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la détérioration de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son principal métabolite.

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été effectuée sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez l'enfant et l'adolescent.

Origine ethnique

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'origine ethnique. Dans un modèle d'exposition, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite a été examinée chez 309 sujets de type ethnique caucasien en comparaison avec un groupe de 105 sujets de six origines ethniques non-caucasiennes. Aucune différence significative n'a été observée entre ces deux populations pour la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de son métabolite principal.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité: Aucune étude de pharmacologie de sécurité pour le SNC n'a été effectuée jusqu'à présent.

Études de toxicité

Dans des études précliniques sur des rats, des effets toxiques de la saxagliptine n'ont été observés que lors d'expositions au médicament nettement supérieures à celles obtenues avec la dose recommandée chez l'homme. Par conséquent, ces effets ne sont guère probables dans le cadre d'une utilisation thérapeutique du médicament chez l'homme.

Dans une étude de 3 mois chez des singes, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (desquamations et/ou ulcérations) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez). Avec des doses de 3 mg/kg/jour (correspondant à ≥7 fois l'exposition humaine après administration de la dose recommandée de 5 mg par jour), les lésions cutanées étaient réversibles. Dans d'autres études utilisant des expositions supérieures, elles se sont cependant avérées irréversibles et nécrosantes. Aux expositions correspondant à l'exposition humaine (1 à 3 fois l'exposition humaine observée après administration de 5 mg/jour), aucune anomalie cutanée n'a été observée chez les singes. Chez des chiens, des lésions des coussinets plantaires ont été observées à des doses de 5 mg/kg/jour.

Aucune lésion n'a été observée chez des chiens lors d'une exposition correspondant à 4 fois l'exposition humaine (avec exposition au métabolite similaire à l'exposition humaine). Dans les études cliniques sur la saxagliptine, aucune corrélation clinique avec ces lésions cutanées n'a été trouvée chez l'être humain.

Les résultats des études précliniques permettent de supposer que la saxagliptine peut provoquer une allergie de contact lors d'applications cutanées.

Mutagénicité et cancérogénicité

Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées comme les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).

Toxicologie de la reproduction

Après administration orale de saxagliptine à la dose de 200 mg/kg/jour (rats mâles) ou de 125 mg/kg/jour (femelles) avant ou pendant l'accouplement, aucun effet négatif sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constaté. Les doses correspondaient à une exposition 630 fois supérieure (animaux mâles) et 805 fois supérieure (animaux femelles) à l'exposition humaine avec la dose recommandée de 5 mg par jour chez l'adulte.

La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fœtus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé (NOEL, no observed effect level) était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Numéro d’autorisation

59390 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés de 2,5 mg: 28 et 98 comprimés. [B]

Comprimés pelliculés de 5 mg: 28 et 98 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023