AIPS - Recherche individuelle

Azithromycin Pfizer^®, comprimés pelliculés et poudre pour suspension buvable

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Azithromycinum ut A. dihydricum.

Excipients

Comprimés pelliculés à 250 mg: amylum pregelificatum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum (corresp. max. 0.81 mg natrium), magnesii stearas, natrii laurilsulfas (corresp. 0.1 mg natrium); enrobage: lactosum monohydricum 7.2 mg, hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), triacetinum.

Teneur totale en sodium par comprimé pelliculé: 0.91 mg.

Comprimés pelliculés à 500 mg: amylum pregelificatum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carmellosum natricum conexum (corresp. max. 1.62 mg natrium), magnesii stearas, natrii laurilsulfas (corresp. 0.2 mg natrium); enrobage: lactosum monohydricum 14.4 mg, hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), triacetinum.

Teneur totale en sodium par comprimé pelliculé: 1.82 mg.

Poudre pour suspension buvable (200 mg/5 ml): saccharum 3.87 g, trinatrii phosphas anhydricus (corresp. 7.4 mg natrium), hydroxypropylcellulosum, xanthani gummi; aromatica: aroma cerasi artificiale (alcohol benzylicus 0.0003 mg, natrium 0.01 mg), aroma vanillae artificiale (glucosum 28.0 mg, ethanolum 0.02 mg, natrium 0.003 mg, propylenglycolum (E 1520), sulfuris dioxidum (E 220) 0.0003 mg), aroma bananae artificiale (propylenglycolum (E 1520), alcohol benzylicus 0.00005 mg, natrium 0.02 mg).

5 ml de suspension reconstituée contiennent 3.87 g de sucre, 7.4 mg de sodium, 28.0 mg de glucose, 0.02 mg d'éthanol, 0.00035 mg d'alcool benzylique et 0.0003 mg de dioxyde de soufre (E 220).

Remarque à l'intention des diabétiques

Si Azithromycin Pfizer en suspension est prescrit au diabétique, tenir compte de la teneur en sucre de la suspension.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé à 250 mg: 1 comprimé pelliculé contient 250 mg d'azithromycinum ut. A. dihydricum. Les comprimés pelliculés sont blancs, en forme de capsule et portent l'inscription «ZTM 250».

Comprimé pelliculé à 500 mg: 1 comprimé pelliculé contient 500 mg d'azithromycinum ut. A. dihydricum. Les comprimés pelliculés sont blancs, en forme de capsule, portent l'inscription «ZTM 500» et sont dotés d'une rainure de sécabilité décorative.

Poudre pour suspension buvable

5 ml de suspension reconstituée contiennent 200 mg d'azithromycine ut. A. dihydricum. L'azithromycine en poudre pour suspension buvable est une poudre sèche, qui, après reconstitution avec de l'eau, permet d'obtenir une suspension de couleur blanche à blanchâtre.

Indications/Possibilités d’emploi

L'azithromycine est indiquée dans les infections suivantes, lorsqu'elles sont dues à des micro-organismes sensibles:

·infections des voies respiratoires inférieures: exacerbations aiguës de bronchite chronique, pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, dues à des pneumocoques, Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis et pouvant être traitées par voie orale.

·infections des voies respiratoires supérieures y compris les sinusites, amygdalites et pharyngites (la pénicilline est habituellement le médicament de choix pour le traitement d'une pharyngite à Streptococcus pyogenes, prévention du rhumatisme articulaire aigu comprise). L'azithromycine est généralement efficace contre les streptocoques se trouvant dans l'oropharynx, mais il n'existe actuellement aucune étude établissant l'efficacité de l'azithromycine dans la prévention ultérieure du rhumatisme articulaire aigu.

·otites moyennes.

·infections de la peau et des plaies.

·urétrites et cervicites non gonococciques, dues à Chlamydia trachomatis. Toute infection concomitante par gonocoques ou Treponema pallidum doit être exclue, ces germes n'étant pas sensibles.

·prévention des infections dues au complexe intracellulaire Mycobactérium avium (MAC) chez les patients infectés par le VIH ayant plus de 12 ans et dont le nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 100/µl.

Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Azithromycin Pfizer doit être administré une fois par jour.

Les comprimés pelliculés à 250 mg d'Azithromycin Pfizer doivent être avalés entiers et sans être fractionnés.

Les comprimés pelliculés à 500 mg d'Azithromycin Pfizer peuvent être partagés pour faciliter la prise, mais non pour administrer une demi-dose.

Les comprimés pelliculés et la suspension d'Azithromycin Pfizer peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Posologie usuelle

Adultes

Dans toutes les indications sauf les infections à Chlamydia trachomatis et la prophylaxie des infections à MAC

La dose totale s'élève à 1'500 mg et doit être répartie comme suit: Jour 1 à jour 3: 500 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 500 mg ou 2 comprimés pelliculés à 250 mg).

Infections à Chlamydia trachomatis

Les maladies sexuellement transmissibles dues à Chlamydia trachomatis sont traitées par une dose unique de 1'000 mg d'azithromycine par voie orale (2 comprimés pelliculés à 500 mg ou 4 comprimés pelliculés à 250 mg).

Prévention des infections à MAC

Pour la prévention d'une infection à MAC chez les patients infectés par le VIH, administrer 1'200 mg une fois par semaine (30 ml de suspension (200 mg/5 ml)).

Enfants et adolescents

Dans toutes les indications sauf la prévention des infections à MAC

La dose totale chez l'enfant de plus de 6 mois est de 30 mg/kg de poids corporel (PC). Administrer une dose quotidienne unique de 10 mg/kg PC pendant 3 jours.

Utiliser de préférence Azithromycin Pfizer en suspension ou azithromycine en sachets pour traiter les enfants dont le poids corporel est inférieur à 45 kg. Aucune donnée n'existe sur les enfants de moins de 6 mois.

Pour l'enfant pesant moins à 20 kg, doser la suspension d'azithromycine de manière aussi exacte que possible de l'aide de la seringue de 10 ml, jointe au flacon. Cette seringue graduée a des repères tous les 0.25 ml. 0.25 ml de suspension correspondent à 10 mg d'azithromycine.

Pour l'enfant pesant plus de 20 kg, doser la suspension d'azithromycine avec la mesurette de 5 ml jointe à l'emballage, suivant les indications données ci-après.

Les comprimés pelliculés d'Azithromycin Pfizer ne doivent être administrés qu'à des enfants pesant plus de 45 kg.

Prévention des infections à MAC (enfant et adolescent entre 12 et 18 ans)

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'azithromycine pour la prévention des infections à MAC chez l'enfant n'ont pas été étudiées. D'après les données de pharmacocinétique en pédiatrie, une dose hebdomadaire de 20 mg/kg de PC chez l'enfant correspond environ à une dose hebdomadaire de 1'200 mg chez l'adulte, mais avec des C_max plus élevées. Ne pas dépasser la dose de 1'200 mg une fois par semaine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez le patient présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, il est possible d'administrer avec prudence la même posologie que celle indiquée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) est de 10-80 ml/min. L'azithromycine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant un DFG <10 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Une adaptation posologique chez le patient âgé n'est pas nécessaire. Les patients âgés sont plus enclins aux torsades de pointes ou aux arythmies que les patients plus jeunes (voir «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration correct

Les comprimés pelliculés d'Azithromycin Pfizer doivent être avalés entiers et sans être fractionnés.

Les comprimés pelliculés et la suspension d'Azithromycin Pfizer peuvent être pris avec ou sans nourriture. La prise antérieure de nourriture peut améliorer la tolérance gastro-intestinale de l'azithromycine.

Mode d'emploi pour la préparation de la suspension d'Azithromycin Pfizer (200 mg/5 ml): voir rubrique «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Azithromycin Pfizer est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'azithromycine, à l'érythromycine, à d'autres antibiotiques macrolides ou kétolides ou à un autre composant d'Azithromycin Pfizer.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

De rares réactions allergiques sévères (rarement fatales) ont été observées, dont l'angio-œdème et l'anaphylaxie ainsi que des réactions dermatologiques telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (rarement fatales) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Certaines de ces réactions sous azithromycine sont apparues sous la forme d'une symptomatologie récidivante et ont impliqué une prolongation de la surveillance et du traitement.

En cas de survenue de réactions allergiques, il faut arrêter le médicament et instaurer un traitement approprié.

Des réactions de sensibilité à la lumière peuvent survenir sous traitement par Azithromycin Pfizer. Par conséquent, l'exposition directe à la lumière solaire devrait être évitée pendant au moins 7 jours après la prise d'Azithromycin Pfizer.

Toxicité hépatique

Comme le foie est le principal organe d'élimination de l'azithromycine, l'administration de l'azithromycine à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique aura uniquement lieu avec prudence (voir rubrique «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Des valeurs de la fonction hépatique anormales, des hépatites, des ictères choléstatiques, des nécroses hépatiques et des défaillances hépatiques (en partie à issue fatale) ont été rapportés. L'azithromycine doit être immédiatement interrompue en cas de survenue de symptômes d'une hépatite.

Sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)

Après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS) ont été rapportés, dont certains ont nécessité une pyloromyotomie chirurgicale. Il faut inviter les parents et le personnel soignant à consulter leur médecin en cas de vomissements ou d'irritations lors de l'alimentation.

Surinfection

Comme lors de tout traitement antibiotique, la surveillance de symptômes indiquant l'apparition d'une surinfection par des micro-organismes résistants, champignons compris, est recommandée lors d'un traitement par l'azithromycine.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec quasiment tous les principes actifs antibactériens, y compris l'azithromycine. Leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui peut entraîner un envahissement par C. difficile. Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile productrices d'hypertoxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée post-antibiotique. Il faut procéder à une anamnèse soigneuse car des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après le traitement antibiotique.

Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ces cas.

Dérivés de l'ergotamine

Chez un patient recevant de l'ergotamine ou des dérivés de l'ergotamine, un ergotisme peut survenir sous traitement concomitant par certains macrolides. Il n'existe aucune étude concernant une interaction éventuelle entre l'ergotamine et l'azithromycine. Toutefois, en raison de la possibilité théorique de survenue d'un ergotisme, l'azithromycine ne doit pas être administrée en même temps que l'ergotamine ou un autre dérivé de l'ergot de seigle.

Insuffisance rénale

Une augmentation de l'exposition systémique à l'azithromycine de 33% a été observée chez les patients présentant un DFG <10 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Allongement de l'intervalle QT

Sous traitement par des macrolides, y compris l'azithromycine, un allongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT pouvant entraîner des arythmies et des torsades de pointes a été observé (voir «Propriétés/Effets/Pharmacodynamique»). Les professionnels de la santé devraient prendre en considération le risque d'un allongement de l'intervalle QT menaçant le pronostic vital lorsqu'ils évaluent les bénéfices et les risques d'un traitement par l'azithromycine chez des patients à risque. La prudence s'impose donc en cas de traitement par l'azithromycine chez:

·les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis

·les patients qui prennent déjà d'autres substances allongeant l'intervalle QT, comme des antiarythmiques des classes IA et III, des antipsychotiques, des antidépresseurs et des fluoroquinolones (voir «Interactions»)

·les patients présentant des troubles électrolytiques, notamment une hypokaliémie et une hypomagnésémie

·les patients ayant une bradycardie cliniquement significative, des arythmies cardiaques ou une insuffisance cardiaque

·les patients âgés pouvant réagir de manière plus sensible aux effets des médicaments sur l'intervalle QT.

Myasthénie grave

Dans le cadre d'un traitement par azithromycine, l'exacerbation des symptômes de la myasthénie grave ou l'apparition d'un syndrome myasthénique ont été signalés (voir rubrique «Effets indésirables»).

Fertilité

Dans des études de fertilité menées chez les rats, une réduction du taux de gestation a été constatée après la prise d'azithromycine (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats pour l'espèce humaine est inconnue.

Saccharose

Azithromycin Pfizer poudre pour suspension buvable contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Glucose

Azithromycin Pfizer poudre pour suspension buvable contient du glucose. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

Lactose

Azithromycin Pfizer comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé ou par mesurette (5 ml), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Éthanol

Azithromycin Pfizer poudre pour suspension buvable contient 0.02 mg d'alcool (éthanol) par mesurette (5 ml). La quantité dans 5 ml de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Alcool benzylique

Azithromycin Pfizer poudre pour suspension buvable contient 0.00035 mg d'alcool benzylique par mesurette (5 ml).

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'alcool benzylique est associé à un risque d'effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés «syndrome de suffocation») chez les jeunes enfants.

Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Dioxyde de soufrex (E 220)

Azithromycin Pfizer poudre pour suspension buvable contient du dioxyde de soufre et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Interactions

Interactions liées au cytochrome P-450

L'azithromycine n'interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C'est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu'elles sont connues pour l'érythromycine et d'autres macrolides ne sont pas escomptées avec l'azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n'a pas lieu avec l'azithromycine.

Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont montré que l'administration concomitante aux doses normalement recommandées d'azithromycine et de plusieurs substances métabolisées par le système du cytochrome P450 ne conduit pas à une élévation notable des concentrations plasmatiques du médicament ou de ses métabolites actifs (exemples dans les tableaux 1 et 2).

Ciclosporine

Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains recevant pendant 3 jours 500 mg/jour d'azithromycine par voie orale, puis une dose unique orale de ciclosporine de 10 mg/kg, la C_max et l'AUC_0-5 de la ciclosporine étaient significativement augmentées. La C_max de la ciclosporine sans administration concomitante d'azithromycine s'élevait à 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), lors de l'administration concomitante d'azithromycine à 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Sans administration concomitante d'azithromycine, l'AUC_0-5 de la ciclosporine était de 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) et l'AUC_0-∞ était de 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h) et lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les valeurs correspondantes étaient de 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) et de 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). En conséquence, la prudence est de rigueur avant d'envisager l'administration concomitante de ces médicaments, car la survenue d'effets indésirables est potentiellement accrue. Si l'emploi simultané de ces médicaments s'avère nécessaire, contrôler régulièrement les concentrations de ciclosporine et procéder éventuellement aux adaptations posologiques nécessaires.

Rifabutine

Des neutropénies ont été observées lors de l'administration concomitante d'azithromycine et de rifabutine. Bien que les neutropénies aient pu être associées à l'emploi de rifabutine, un rapport de cause à effet avec l'administration simultanée d'azithromycine n'a pas pu être établi. Lors de traitement combiné, la fréquence des effets indésirables augmente (voir rubrique «Effets indésirables»).

Ergotamine

En raison de la possibilité théorique d'apparition d'un ergotisme, l'administration simultanée d'azithromycine et de dérivés de l'ergotamine est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Statines

Après commercialisation, des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant simultanément de l'azithromycine et des statines (par ex. atorvastatine).

Anticoagulants oraux

Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques menée chez des volontaires sains, l'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (15 mg) n'a pas été modifié par l'azithromycine.

Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'anticoagulation plus importante suite à l'administration concomitante d'azithromycine et d'anticoagulants oraux de type coumarinique ont été rapportés. Bien qu'aucun rapport de cause à effet n'ait été mis en évidence, la fréquence des mesures du temps de prothrombine doit être reconsidérée lorsque l'azithromycine est utilisée chez les patients sous anticoagulants du type coumarinique.

Digoxine et colchicine

Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antibiotiques macrolides, y compris l'azithromycine, et de substrats de la glycoprotéine P comme par exemple la digoxine et la colchicine (non autorisée en Suisse) entraîne une augmentation de la concentration sérique des substrats de la glycoprotéine P. Pour cette raison, il faut tenir compte d'une possible augmentation de la concentration sérique de digoxine lors de l'administration simultanée d'azithromycine et de substrats de la glycoprotéine P comme la digoxine.

Pendant et après le traitement par azithromycine, une surveillance clinique accompagnée éventuellement d'un contrôle de la digoxinémie est nécessaire.

Antacides

Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'antacides ne modifiait pas la biodisponibilité de l'azithromycine, malgré une réduction de sa concentration maximale plasmatique de 25% environ. En conséquence, les patients recevant de l'azithromycine et des antacides, ne devront pas prendre les deux médicaments en même temps.

Hydroxychloroquine ou chloroquine

Des données d'observation ont montré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'hydroxychloroquine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. En cas d'utilisation en association avec l'hydroxychloroquine ou la chloroquine, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement examiné avant de prescrire Azithromycin Pfizer à des patients prenant de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine.

Des études d'interactions ont été réalisées avec l'azithromycine et d'autres substances médicamenteuses susceptibles d'être administrées simultanément. Les effets de l'administration concomitante d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments sont présentés dans le tableau 1, les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'azithromycine se trouvent dans le tableau 2.

L'administration concomitante d'azithromycine à une posologie thérapeutique a eu un effet minime sur les médicaments mentionnés dans le tableau 1. En cas d'administration concomitante d'azithromycine, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les médicaments mentionnés dans le tableau 1.

L'administration concomitante d'azithromycine et d'éfavirenz ou de fluconazole a eu un effet minime sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour l'azithromycine si le médicament est administré simultanément aux médicaments mentionnés dans le tableau 2.

Tableau 1

Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés simultanément à l'azithromycine

NA – Not Available

* intervalle de confiance 90% non confirmé

Lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les concentrations moyennes de rifabutine se situaient un demi-jour après la dernière dose de rifabutine à 60 ng/ml et à 71 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.

Lors de l'administration d'azithromycine, la concentration de zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, a nettement augmenté dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, passant de 2.24 à 4.11 pmol/10⁶ cellules x h/ml (p=0.0045). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.

Tableau 2

Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine lors de l'administration simultanée d'autres médicaments

NA – Not Available

* intervalle de confiance 90% non confirmé

Lors de l'administration concomitante quotidienne de 300 mg de rifabutine, la concentration moyenne d'azithromycine était un jour après la dernière dose de 53 ng/ml et de 49 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.

Cétirizine

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'azithromycine pendant 5 jours et de 20 mg de cétirizine à l'état d'équilibre n'a pas donné lieu à des interactions pharmacocinétiques ou à des modifications significatives de l'intervalle QT.

Cimétidine

Une étude pharmacocinétique, dans laquelle une dose de cimétidine a été administrée 2 heures avant la prise d'azithromycine, a montré qu'une dose unique de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.

Méthylprednisolone

Dans une étude d'interactions pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, aucun effet significatif de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone n'a été observé.

Contraceptifs oraux

Les antibiotiques par voie orale peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique des stéroïdes contraceptifs ce qui réduit leur disponibilité systémique et leur efficacité. Une étude pharmacocinétique d'interaction montre cependant qu'un traitement de cinq jours par l'azithromycine par voie orale (500 mg au jour 1, suivis de 250 mg par jour) n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC, C_max et T_max) de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Apparemment, l'azithromycine n'a pas modifié l'absorption des stéroïdes contraceptifs au niveau du système gastro-intestinal.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Des études sur la reproduction chez l'animal ont été effectuées avec des concentrations allant presque jusqu'au niveau toxique pour la mère. Ces études n'ont fourni aucun indice parlant pour une atteinte du foetus par l'azithromycine. Il existe de nombreuses données issues d'études d'observation menées dans plusieurs pays sur l'exposition à l'azithromycine pendant la grossesse, en comparaison de l'absence d'utilisation d'antibiotiques ou de l'utilisation d'un autre antibiotique pendant la même période. Alors que la plupart des études ne suggèrent aucun lien avec des effets néfastes sur le fœtus tels que des malformations congénitales graves ou des malformations cardiovasculaires, il existe des indices épidémiologiques limités d'un risque accru de fausse couche après une exposition à l'azithromycine en début de grossesse. Toutefois, il n'existe aucune étude correspondante bien contrôlée chez la femme enceinte.

L'azythromycine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité clinique et si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

Les données limitées disponibles dans la littérature publiée indiquent que l'azithromycine passe dans le lait maternel de l'espèce humaine à une dose quotidienne moyenne estimée de 0.1 à 0.7 mg/kg/j. Pour cette raison, l'azithromycine ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. Si un traitement est indispensable, l'allaitement sera interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu de ses effets indésirables potentiels, Azithromycin Pfizer est susceptible d'entraver la faculté de concentration. En cas d'effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lors de la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.

Effets indésirables

La liste suivante contient des effets indésirables observés pendant les essais cliniques et après la commercialisation (marqué avec (*)).

Les effets indésirables suivants sont listés selon leur classe organique et leur fréquence d'apparition:

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).

Infections et infestations

Occasionnel: moniliase et vaginite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: neutropénie et thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions allergiques y compris rash, prurit et urticaire.

Rare: anaphylaxie (rarement fatale) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), photosensibilisation, œdème et angiooedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: nervosité.

Rare: réactions agressives, agitation et angoisse.

Affections du système nerveux

Occasionnel: obnubilation, somnolence, céphalées, fatigue et paresthésies.

Rare: syncope, vertiges, convulsions, hyperactivité, hypoesthésie, malaise et asthénie. Des rares cas de perturbations ou de perte de l'odorat/du goût ont été rapportés.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: surdité*, acouphène*.

Rare: atteinte de l'ouïe*. Une atteinte de l'ouïe a été rapportée avec la prise d'antibiotiques de type macrolide. Certains rapports font cas d'une baisse de l'ouïe, y compris perte de l'audition, surdité et/ou acouphène, chez certains patients sous azithromycine. Nombre de ces cas se sont produits au cours d'études impliquant la prise de doses élevées sur une durée prolongée. La plupart des cas documentés par un suivi étaient réversibles.

Affections cardiaques

Rare: hypotension, palpitations cardiaques, prolongation de l'intervalle QT, torsades de pointes et arythmies y compris une tachycardie ventriculaire connue avec d'autres macrolides, ont été rapportés rarement.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausée, vomissement/diarrhée (rarement jusqu'à une déshydratation), selles molles, douleurs ou crampes abdominales, dyspepsie et constipation.

Occasionnel à fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)* ont été rapportés.

Fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez des nouveau-nés dans les 2 premières semaines de vie (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnel: flatulences.

Rare: colite pseudo-membraneuse, pancréatite et colorations de la langue.

Affections hépatobiliaires

Rare: troubles de la fonction hépatique y compris hépatite et ictère cholestatique ainsi que nécrose hépatique et défaillance hépatique, rarement à issue fatale.

Elévations réversibles des transaminases hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: réactions cutanées graves y compris érythème multiforme, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare: arthralgies, myasthénie grave* (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: néphrite interstitielle et défaillance rénale aiguë.

Investigations

Une augmentation de l'activité de la créatinine-phosphokinase sérique a occasionnellement été observée.

Traitement à long terme à raison de 1'200 mg par semaine

Le type d'effets indésirables observés lors de la prévention d'une infection à MAC (1'200 mg par semaine) chez des patients infectés par le VIH et sévèrement immunodéficients, était comparable à celui des effets indésirables observés lors d'un traitement de courte durée. Toutefois, leur incidence peut être plus élevée (effets gastro-intestinaux, neutropénie). L'incidence générale des effets indésirables chez les patients traités avec l'azithromycine en monothérapie (78-80%) ou en association à la rifabutine (83.5%) était plus élevée que chez les patients traités par la rifabutine en monothérapie (59.7%) ou un placebo (31.9%). Ces différences sont principalement attribuables à l'incidence élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

La plupart des effets indésirables apparus lors de la prise de doses supérieures aux doses recommandées correspondaient environ au type d'effets indésirables observés avec des doses normales; ils se sont cependant manifestés plus fréquemment. Comme effets indésirables supplémentaires, associés à l'administration prolongée de doses de 600 mg/jour, on a observé des troubles de la vision et des neutropénies.

Traitement

Lors de surdosage, prendre les mesures de soutien générales et symptomatiques qui s'imposent.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01FA10

Mécanisme d'action

L'azithromycine est un antibiotique de type azalide (sous-groupe des macrolides) et se différencie chimiquement de l'érythromycine. Chimiquement, elle est obtenue par l'addition d'un atome d'azote dans l'anneau cyclique lactonique de l'érythromycine A. La dénomination chimique est 9-désoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Son poids moléculaire est de 749.

L'azithromycine se fixe au rRNA 23S de la sous-unité 50S du ribosome. Elle freine la synthèse des protéines par inhibition de l'étape transpeptidation/translocation de la synthèse protéique et par inhibition de l'assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.

Pharmacodynamique

L'allongement de l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude parallèle, randomisée et contrôlée par placebo, réalisée chez 116 volontaires sains, qui ont reçu de la chloroquine (1'000 mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500 mg, 1'000 mg ou 1'500 mg une fois par jour). L'administration simultanée d'azithromycine a entraîné une augmentation dose-dépendante et concentration-dépendante de l'intervalle QTc. En comparaison de la chloroquine seule, l'augmentation moyenne maximale de l'intervalle QTcF (niveau de signification de 95%) en cas d'administration concomitante de 500, 1'000 ou 1'500 mg d'azithromycine était respectivement de 5 (10) ms, 7 (12) ms et 9 (14) ms.

Mécanismes de résistance

La résistance aux macrolides, comme l'azithromycine par ex., repose surtout sur deux mécanismes: d'une part la modification moléculaire de la structure du rRNA cible (principalement par méthylation du rRNA 23S) et d'autre part sur l'efflux actif. La survenue de ces mécanismes de résistance varie d'une espèce à l'autre et au sein de la même espèce, la fréquence de la résistance dépend du site géographique.

Les données de résistances fournies par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance (anresis.ch) pour les années 2010 à 2012 figurent dans le tableau 3: les données se réfèrent spécifiquement à l'azithromycine* ou au groupe des macrolides** (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine et roxithromycine).

Tableau 3: sensibilité à l'azithromycine* ou aux macrolides** de Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, évaluée par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance de 2010 à 2012.

Source: anresis.ch.

Valeurs critiques

Méthode de détermination de la sensibilité in vitro des bactéries à l'azithromycine

Des analyses de sensibilité peuvent être menées en suivant des procédés de laboratoire standardisés tels que ceux définis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) par exemple. En font partie la méthode de dilution (détermination des CMI) et la méthode de sensibilité par disques.

Sur la base d'une série d'études, il est recommandé de tester l'activité in vitro de l'azithromycine à l'air ambiant, afin de garantir un pH physiologique au milieu de croissance. Des conditions enrichies en CO2, utilisées fréquemment pour les streptocoques et les anaérobes et occasionnellement pour d'autres espèces, induisent une chute du pH du milieu. Ceci modifie plus fortement l'efficacité apparente de l'azithromycine que celle des autres macrolides.

Valeurs critiques de sensibilité pour l'azithromycine définies par EUCAST

^* inclut les groupes A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;

CMI = concentration minimale inhibitrice.

Source: site internet EUCAST.

Spectre antibactérien

La sensibilité des espèces bactériennes à l'azithromycine est indiquée ci-dessous.

La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc judicieux de disposer d'informations locales concernant ces résistances, notamment lors du traitement d'infections sévères. Le cas échéant, l'avis d'un spécialiste doit être demandé lorsque le bénéfice du médicament paraît discutable dans le cadre de certaines infections en raison de la fréquence localement élevée des résistances.

L'azithromycine montre une résistance croisée des souches Gram positif résistantes à l'érythromycine. Comme décrit plus haut, quelques modifications ribosomales déterminent souvent une résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques, dont les sites de fixation ribosomaux se chevauchent partiellement avec ceux des macrolides: lincosamides (y compris clindamycine) et streptogramines du groupe B. Une diminution progressive de la sensibilité aux macrolides a été observée surtout pour Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus mais aussi pour Streptococcus viridans et Streptococcus agalactiae.

Parmi les organismes généralement sensibles à l'azithromycine, on compte:

Bactéries aérobes et facultatives Gram positives (agents pathogènes résistant à l'érythromycine): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, autres β-streptocoques hémolytiques (groupes,C, F, G) et Streptococcus du groupe viridans.

Des germes résistant aux macrolides ont été relativement fréquemment décelés parmi les bactéries aérobes et facultatives Gram positif, en particulier parmi S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) et S. pneumoniae résistant à la pénicilline (PRSP).

Bactéries aérobes et facultatives Gram négatif: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* et Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. et la plupart des Enterobacteriaceae possèdent une résistance inhérente à l'azithromycine, même lorsque l'azithromycine est instaurée en tant que traitement d'infections à Salmonella enterica.

Anaérobes: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. et Prevotella bivia.

Autres espèces bactériennes: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum et Ureaplasma urealyticum.

Pathogènes opportunistes associés aux infections par le VIH: MAC* et les microorganismes eucaryotes Pneumocystis jirovecii et Toxoplasma gondii.

* L'efficacité de l'azithromycine contre les espèces indiquées a été démontrée au cours d'études cliniques.

Efficacité clinique

L'efficacité in vivo de l'azithromycine est en corrélation avec ses concentrations tissulaires élevées et persistantes, y compris les concentrations intracellulaires dans les phagocytes, mesurées in vivo. Après l'administration orale de 1.2 g d'azithromycine à des patients séropositifs pour le VIH, les concentrations d'azithromycine dans les leucocytes ont dépassé les CMI₉₀ pour M. avium. Après l'administration d'une dose unique de 1200 mg, les taux moyens d'azithromycine dans les leucocytes sont restés supérieurs à 32 µg/ml après 60 heures et supérieurs à 16 µg/ml après 4-5 jours.

Dans une étude contrôlée par placebo menée sur des patients dont le nombre de CD₄ était <100/µl, les patients traités par azithromycine se sont avérés significativement moins susceptibles de développer une bactériémie à MAC que les patients sous placebo. L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 8.24% sous azithromycine et de 20.22% sous placebo.

Chez les patients recevant un traitement associant azithromycine et rifabutine, la probabilité de développer une bactériémie à MAC était plus faible que chez les patients sous monothérapie par l'azithromycine.

L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 7.62% dans le groupe de patients traités avec l'azithromycine et de 2.75% dans le groupe de traitement azithromycine-rifabutine. La prévention n'a eu cependant aucune influence sur la durée de survie. Néanmoins, les patients recevant le traitement combiné l'ont abandonné plus souvent en raison de sa mauvaise tolérance.

Dans les études sur la prévention contre les infections à MAC, la survenue d'autres infections bactériennes était également moins fréquente sous traitement par azithromycine.

Pharmacocinétique

Absorption

L'azithromycine a une biodisponibilité d'environ 37% (13-56%).

Le pic de concentration plasmatique est atteint 2-3 heures après la prise d'azithromycine.

L'influence de la nourriture sur la biodisponibilité de l'azithromycine dépend de la forme galénique administrée. Aucune réduction significative de la biodisponibilité n'a été observée lors de la prise concomitante d'Azithromycin Pfizer administré sous forme de comprimés pelliculés et de nourriture riche en graisses. Douze volontaires sains ont été inclus dans une étude ouverte, randomisée et croisée à double sens, pour évaluer l'effet d'un repas standard, riche en graisses, sur la concentration sérique d'azithromycine après l'administration de deux comprimés pelliculés à 250 mg. Les résultats montrent que le pic plasmatique (C_max) a augmenté de 23% avec la prise simultanée de nourriture, tandis que l'AUC est restée stable.

Lors de la prise concomitante d'azithromycine en suspension et de nourriture, la biodisponibilité de l'azithromycine n'est pas modifiée de manière significative sur le plan clinique. Après l'administration d'azithromycine en suspension avec de la nourriture à 28 hommes adultes sains, le pic plasmatique (C_max) a augmenté de 56% tandis que l'AUC est restée inchangée.

Distribution

La liaison de l'azithromycine aux protéines plasmatiques est variable aux concentrations sériques observées chez l'être humain. La liaison aux protéines est de 51% pour une concentration de 0.02 mg/l, elle passe à 7% pour une concentration de 2 mg/l.

L'important volume de distribution à l'état d'équilibre (31.1 l/kg) et la clairance plasmatique élevée (630 ml/min) indiquent que la longue demi-vie de l'azithromycine est due à son absorption tissulaire considérable, suivie d'une libération lente par les tissus.

Dans les études de pharmacocinétique chez l'être humain, les concentrations d'azithromycine dans les tissus étaient significativement plus élevées que dans le plasma (jusqu'à 50 fois supérieures aux concentrations maximales mesurées dans le plasma, ce qui indique que la substance a une grande affinité pour les tissus).

Le tableau suivant présente les rapports entre les concentrations d'azithromycine dans certains tissus (ou liquides corporels) et les concentrations plasmatiques (ou sériques):

Concentrations d'azithromycine après administration à la posologie recommandée en clinique

* Schéma posologique: 2x250 mg à intervalle de 12 heures.

La bonne diffusion tissulaire a été confirmée par d'autres mesures des concentrations dans différents tissus ou liquides corporels (os, éjaculat, prostate, ovaires, utérus, trompes, estomac, foie et vésicule biliaire). En l'absence d'études bien contrôlées sur l'efficacité de l'azithromycine dans les infections des autres tissus ou organes cités, l'importance clinique de ces concentrations tissulaires reste inconnue.

Sans inflammation des méninges, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont très basses (<0.01 mg/l).

Les concentrations d'azithromycine dans les tissus pulmonaire, amygdalien et prostatique restent élevées même si les concentrations sériques ou plasmatiques descendent en dessous du seuil de détection.

Après l'administration orale de doses quotidiennes de 600 mg d'azithromycine, les pics moyens de concentrations plasmatiques (C_max) s'élevaient à 0.33 µg/ml le 1^er jour et à 0.55 µg/ml le 22^e jour. Les pics moyens de concentrations mesurés dans les leucocytes, lieu principal des infections disséminées à MAC, s'élevaient à 252 µg/ml (± 49%) et sont restés à l'état d'équilibre pendant 24 heures supérieurs à 146 µg/ml (±33%).

Les pics moyens de concentrations dans les leucocytes périphériques s'élevaient à 140 µg/ml. Les concentrations sont restées supérieures à 32 µg/ml pendant environ 60 heures après l'administration d'une dose unique de 1'200 mg par voie orale.

Etude chez l'animal: phagocytes

Lors d'études chez l'animal, des concentrations élevées d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans l'expérimentation sur modèles, durant la phase de phagocytose active, la quantité d'azithromycine libérée par les phagocytes stimulés était plus importante que celle libérée par les phagocytes non stimulés. Dans le modèle animal, ce phénomène a induit une concentration élevée d'azithromycine au foyer de l'infection.

Métabolisme/Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale reflète la demi-vie tissulaire, qui est de 2 à 4 jours.

Environ 12% d'une dose administrée par voie intraveineuse sont éliminés par voie rénale au cours des 3 premiers jours sous forme inchangée. La plus grande partie apparaît dans l'urine au cours des 24 premières heures (environ 10% de la dose administrée par voie intraveineuse). Après administration orale, l'excrétion biliaire est la voie principale d'excrétion de l'azithromycine inchangée.

En dehors de concentrations très élevées d'azithromycine sous forme inchangée (67% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), 10 métabolites ont été retrouvés dans la bile chez l'homme, issus d'une N-déméthylation (18.6% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), O-déméthylation, hydroxylation de la désosamine et du noyau aglycone, de même que par scission des liaisons cladinose (13% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile). Les comparaisons entre les analyses microbiologiques et les analyses par HPLC des tissus indiquent que les métabolites de l'azithromycine sont microbiologiquement inactifs.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh, classe A) à modérée (Child Pugh, classe B), la pharmacocinétique sérique de l'azithromycine après une prise unique est pratiquement identique à celle mesurée lorsque la fonction hépatique est normale. Aucune étude après administration répétée n'est disponible. Il semble pour ces patients que l'élimination rénale d'azithromycine soit augmentée, vraisemblablement pour compenser la diminution de son élimination hépatique. Toutefois, comme le foie est la principale voie d'élimination de l'azithromycine, l'azithromycine sera uniquement administrée avec prudence à un patient présentant un trouble de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique était inchangée après une prise orale unique de 1 g d'azithromycine chez les patients présentant un DFG de 10–80 ml/min. En cas de DFG <10 ml/min, des différences statistiquement significatives ont été observées par rapport aux patients présentant un DFG >80 ml/min pour les paramètres AUC_0-120 (8.8 µg h/ml contre 11.7 µg h/ml), C_max (1.0 µg/ml contre 1.6 µg/ml) et CLr (2.3 ml/min/kg contre 0.2 ml/min/kg).

Patients âgés

Chez le sujet âgé (>65 ans), après 5 jours d'administration (jour 1: 500 mg, jours 2 à 5: 250 mg), les AUC sont en moyenne de 29%, et les T_max en moyenne de 37.5% supérieures à celles observées chez le volontaire plus jeune (<40 ans). Comme ces différences sont considérées sans importance clinique, une adaptation posologique n'est pas recommandée.

Enfants et adolescents

Après 5 jours de traitement par azithromycine (10 mg/kg PC au jour 1, 5 mg/kg PC aux jours 2 à 5), les AUC (0-24 h) chez l'enfant (6-15 ans) n'étaient que de 13% supérieures à celles de l'adulte (22-39 ans). La différence entre les T_max moyens était de moins d'1 heure entre les deux groupes examinés. Ces différences pharmacocinétiques minimes sont probablement en relation avec les différentes formulations utilisées dans les études (adultes: comprimés pelliculés; enfants: suspension).

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l'azithromycine est faible. Chez la souris et le rat, la LD₅₀ est de plus de 2 g de base libre/kg de poids corporel après administration orale, et, après administration parentérale (i.p.), de plus de 400 mg/kg chez la souris mâle et de plus de 500 mg/kg chez le rat.

Toxicité chronique

Au cours des études d'une durée allant jusqu'à 6 mois chez le rat et le chien, les taux tissulaires de l'azithromycine étaient dépendants de la dose et de la durée de traitement. Après administration multiple de doses de plus de 10 mg/kg de poids corporel, les concentrations ont augmenté d'une manière disproportionnelle chez ces deux espèces d'animaux. Après administration discontinue (10 jours sous azithromycine, 10 jours sans, puis à nouveau 10 jours avec azithromycine, etc.) de 30 mg/kg de poids corporel, les concentrations d'azithromycine après prise de 100 doses n'atteignaient que ¼ ou ½ des valeurs mesurées après traitement continu pendant la même période (182 doses).

Des modifications histopathologiques appelées phospholipidose ont été observées. Il s'agit d'une accumulation intracellulaire d'azithromycine dans les lysosomes tissulaires, se présentant sous la forme de vacuoles cytoplasmiques en microscopie optique. Au microscope électronique, ces vacuoles de grande taille contiennent des structures lamellaires de corpuscules de myéline. La phospholipidose a été retrouvée dans tous les tissus étudiés, à l'exception du cerveau et des poumons. Son importance était dose-dépendante et elle était réversible après l'arrêt de l'azithromycine.

Après administration continue, à raison de 20 mg/kg de poids corporel par jour, ou discontinue (selon le schéma décrit ci-dessus) à raison de 40 mg/kg de poids corporel par jour, la phospholipidose a persisté plus de 6 mois chez les rats, sans conséquences pour leurs organes.

Chez les chiens, l'espèce sensible, l'organotoxicité se limitait aux reins (glomérulonéphrose), au foie (nécroses focales des hépatocytes et des voies biliaires) et à la vésicule biliaire (hyperplasie et nécrose focale). C'est dans ces tissus qu'ont été mesurées les concentrations en azithromycine les plus élevées (jusqu'à plus de 5'000 μg/g de tissu) après 61 jours de prises consécutives de 100 mg/kg de poids corporel par jour. Après administration discontinue (schéma décrit précédemment, pour un total de 100 doses) de la même dose, aucune altération pathologique n'a pu être mise en évidence dans ces tissus. Après traitement par des doses de plus de 20 mg/kg de poids corporel par jour, les modifications réversibles des paramètres de laboratoire suivantes ont été observées chez le chien: augmentation des transaminases, diminution des paramètres concernant les globules rouges (nombre d'érythrocytes, hématocrite, concentration d'hémoglobine), apparition de granulocytes éosinophiles atypiques et de lymphocytes vacuolés, protéinurie.

Génotoxicité

Les études menées in vivo et in vitro pour mettre en évidence des mutations des gènes et des chromosomes n'ont livré aucun indice suggérant un potentiel mutagène.

Carcinogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de l'azithromycine n'a été menée car seule l'utilisation de courte durée est prévue et qu'il n'existe aucun indice suggérant des effets mutagènes ou cancérogènes.

Toxicité sur la reproduction

Les études précliniques destinées à déterminer le taux de gestation chez les rats ayant été traités par l'azithromycine ont permis de conclure qu'un traitement par azithromycine (doses de 20 ou 30 mg/kg/jour mais non de 10 mg/kg/jour) pourrait provoquer une très faible diminution de la fertilité. Pour induire un effet sur le taux de gestation, les rats mâles et femelles ont dû être traités simultanément. Cet effet minimal n'a pas été renforcé par une augmentation de la dose de 20 à 30 mg/kg/jour. Le traitement par azithromycine n'a pas eu d'effet sur d'autres paramètres de reproduction.

L'expérimentation animale sur l'embryotoxicité n'a pas mis d'effets tératogènes en évidence chez la souris et chez le rat. Chez le rat, des doses de 100 et 200 mg/kg de poids corporel par jour ont entraîné un léger retard de la prise de poids par les femelles gestantes ainsi que de l'ossification fœtale. Au cours des études péri- et postnatales, de légers retards (retard du développement physique et des comportements réflexes) ont été observés à partir de doses de 50 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat.

Dans les études néonatales, les rats et les chiens n'ont pas fait preuve d'une sensibilité plus élevée à l'azithromycine que les animaux adultes de ces deux espèces.

On ne sait pas si l'azithromycine passe dans le lait maternel.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après sa reconstitution avec de l'eau, la suspension d'azithromycine reste stable pendant 5 jours à température ambiante.

Passé ce délai, ne plus utiliser la suspension.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la suspension d'Azithromycin Pfizer (200 mg/5 ml)

1. Agiter vigoureusement le flacon pour aérer la poudre.

2. Le volume d'eau potable nécessaire à la préparation de la suspension est indiqué dans le tableau ci-dessous:

3. Bien agiter.

4. Agiter juste avant chaque emploi.

Numéro d’autorisation

61256, 61257 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 250 mg: 4 et 6 comprimés pelliculés. [A]

Comprimés pelliculés à 500 mg: 3 comprimés pelliculés (avec rainure de sécabilité décorative). [A]

Poudre pour suspension buvable

Suspension 200 mg/5 ml: 15 ml (600 mg, avec seringue graduée, mesurette et gobelet gradué) et 30 ml (1'200 mg, avec seringue graduée, mesurette et gobelet gradué). [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2023.

LLD V014