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Xalkori®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Crizotinibum.

Excipients

Gélule à 200 mg: silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, kalii hydroxidum.

Teneur en sodium: 0.84 mg par gélule.

Gélule à 250 mg: silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, kalii hydroxidum.

Teneur en sodium: 1.05 mg par gélule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule.

Gélules à 200 mg: 1 gélule contient 200 mg de crizotinib. Gélule de couleur rose et blanche, portant les inscriptions «Pfizer» sur la partie supérieure et «CRZ 200» sur la partie inférieure.

Gélules à 250 mg: 1 gélule contient 250 mg de crizotinib. Gélule de couleur rose, portant les inscriptions «Pfizer» sur la partie supérieure et «CRZ 250» sur la partie inférieure.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Xalkori est indiqué pour le traitement de première ligne des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK) avancé.

Xalkori est indiqué pour le traitement de patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ALK positif avancé prétraité.

Xalkori est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ROS1 positif avancé.

Enfants et adolescents

Xalkori est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques (≥6 à 18 ans) présentant un lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) ALK positif systémique récidivant ou réfractaire.

Xalkori est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques (≥6 à 18 ans) présentant une tumeur myofibroblastique inflammatoire (IMT) ALK positive non résécable, récidivante ou réfractaire.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être administré par un médecin spécialisé dans le traitement du cancer.

Le diagnostic de NSCLC ALK positif, NSCLC ROS1 positif, ALCL ALK positif ou IMT ALK positive doit être confirmé avant instauration du traitement.

Les analyses en vue du diagnostic de NSCLC ALK positif, NSCLC ROS1 positif, ALCL ALK positif ou IMT ALK positive doivent être effectuées dans des laboratoires disposant d'une expérience reconnue dans l'utilisation des techniques correspondantes. Des analyses inappropriées peuvent donner lieu à des résultats qui ne sont pas fiables.

Posologie usuelle

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif

La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour, par voie orale.

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ou une IMT, la posologie recommandée de crizotinib est de 280 mg/m2 deux fois par jour, par voie orale.

La dose initiale recommandée de crizotinib chez les patients pédiatriques, basée sur la surface corporelle (SCO), est indiquée dans le tableau 1. Si nécessaire, la dose souhaitée peut être obtenue en combinant différentes concentrations de gélules de crizotinib. Les patients pédiatriques pouvant éprouver des difficultés à avaler des gélules entières, il convient de vérifier si les gélules peuvent être avalées entières avant de prescrire du crizotinib. Les patients pédiatriques doivent se voir administrer le crizotinib sous la surveillance d'un adulte.

Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité d'un traitement par le crizotinib chez les enfants âgés de moins de 3 ans présentant un ALCL ALK positif ou les enfants âgés de moins de 2 ans présentant une IMT ALK positive.

La posologie pour les patients pédiatriques capables d'avaler des gélules entières est indiquée dans le tableau 1.

Tableau 1. Dose initiale de crizotinib pour les patients pédiatriques (280 mg/m2 deux fois par jour)

Surface corporelle (SCO)*

Dose (deux fois par jour)

Dose journalière totale

0.60-0.80 m2

200 mg

(1x gélule à 200 mg)

400 mg

0.81-1.16 m2

250 mg

(1x gélule à 250 mg)

500 mg

1.17-1.51 m2

400 mg

(2x gélule à 200 mg)

800 mg

1.52-1.69 m2

450 mg

(1x gélule à 200 mg + 1x gélule à 250 mg)

900 mg

≥1.70 m2

500 mg

(2x gélule à 250 mg)

1'000 mg

* Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients dont la SCO est inférieure à 0.60 m2.

 

Durée du traitement

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il présente un bénéfice clinique.

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie.

Ajustements posologiques du fait d'effets indésirables/interactions

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé

Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire chez des patients traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour, la posologie doit être réduite comme suit:

·Première réduction de la posologie: Xalkori 200 mg deux fois par jour

·Deuxième réduction de la posologie: Xalkori 250 mg une fois par jour

·En cas d'intolérance à Xalkori 250 mg une fois par jour: arrêt du traitement

Les tableaux 2 et 3 présentent les recommandations relatives à une réduction de la posologie en cas de toxicité hématologique et non hématologique. Pour les patients traités à des posologies inférieures à 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les recommandations des tableaux 2 et 3 sont à appliquer en conséquence.

Tableau 2. Ajustement posologique du crizotinib – toxicité hématologiquea

Grade CTCAEb

Posologie du crizotinib

Grade 3

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à la même dose.

Grade 4

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à la posologie inférieure la plus prochec, d.

 

a Sauf lymphopénie (dans la mesure où elle n'est pas associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes)

b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events

c En cas de réapparition, interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤2, puis reprise à une posologie de 250 mg une fois par jour. Arrêt définitif du traitement en cas de réapparition d'une toxicité de grade 4.

d Chez les patients traités par 250 mg une fois par jour ou dont la posologie a été réduite à 250 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu durant l'évaluation.

Tableau 3. Ajustement posologique du crizotinib – toxicité non hématologique

Grade CTCAEa

Posologie du crizotinib

Élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou 4

Élévation de la bilirubine totale de grade ≤1

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, puis reprise à la posologie inférieure la plus procheb, c.

Élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2, 3 ou 4 avec élévation concomitante de la bilirubine totale de grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

Arrêt du traitement.

Pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire (tout grade)d

Arrêt du traitement.

Allongement de l'intervalle QTc de grade 3

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1, puis reprise à la posologie inférieure la plus procheb, c.

Allongement de l'intervalle QTc de grade 4

Arrêt du traitement.

Bradycardie de grade 2 et 3e

(symptomatique, intervention médicale éventuellement nécessaire)

Interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1 ou jusqu'à une fréquence cardiaque ≥60 battements par minute.

Évaluation de la médication concomitante (voir également «Mises en garde et précautions – Bradycardie»). Si cette dernière a été suspendue ou si sa dose a été adaptée, la thérapie peut être poursuivie après le rétablissement avec la dose antérieure de crizotinib.

Si la bradycardie ne peut pas être attribuée à un traitement concomitant, le crizotinib peut être poursuivi après le rétablissement moyennant une réduction de la dosec.

Bradycardie de grade 4e, f

(engageant le pronostic vital – intervention médicale urgente nécessaire)

En l'absence de médication concomitante expliquant la bradycardie, la thérapie doit être interrompue. Dans le cas contraire, le traitement par le crizotinib pourra être repris à la dose de 250 mg une fois par jourc dès la résolution à un grade ≤1 ou jusqu'à une fréquence cardiaque ≥60 battements par minute. Dans ce cas, une surveillance fréquente est nécessaire.

 

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.

b En cas de réapparition, interruption jusqu'à la résolution à un grade ≤1, puis reprise à une posologie de 250 mg une fois par jour. Arrêt définitif du traitement en cas de réapparition d'une toxicité de grade ≥3.

c Chez les patients traités par 250 mg une fois par jour ou dont la posologie a été réduite à 250 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu durant l'évaluation.

d Non attribuable à une progression du NSCLC, à d'autres affections pulmonaires, à des infections ou à des suites d'irradiation.

e Fréquence cardiaque <60 battements par minute.

f Arrêt définitif du traitement à cause du risque de rechute.

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Si une réduction de la posologie s'avère nécessaire chez les patients traités avec la dose initiale recommandée, la dose de crizotinib doit être diminuée conformément aux recommandations de réduction posologique figurant dans le tableau 4. Voir aussi «Propriétés/Effets – Efficacité clinique».

Tableau 4. Réductions posologiques recommandées lors de l'administration de crizotinib à des patients pédiatriques

Surface corporelle (SCO)

Première réduction posologique
(215 mg/m2 deux fois par jour)

Deuxième réduction posologique
(165 mg/m2 deux fois par jour)

Dose

Dose journalière totale

Dose

Dose journalière totale

0.60-0.80 m2

250 mg
une fois par jour
1

250 mg

Arrêt définitif

0.81-1.16 m2

200 mg
deux fois par jour

400 mg

250 mg
une fois par jour
*1

250 mg

1.17-1.51 m2

250 mg
deux fois par jour

500 mg

200 mg
deux fois par jour
*

400 mg

≥1.52 m2

400 mg
deux fois par jour

800 mg

250 mg
deux fois par jour
*

500 mg

* Arrêt du traitement chez les patients qui présentent encore une intolérance au crizotinib après 2 réductions posologiques.

1) À administrer une fois par jour, sur la base des concentrations disponibles en gélules et en accord avec les recommandations de réduction posologique chez les adultes.

 

Les recommandations relatives aux ajustements posologiques en cas de toxicité hématologique et non hématologique chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive sont présentées dans les tableaux 5 et 6.

Tableau 5. Ajustement posologique du crizotinib – toxicité hématologique chez les patients pédiatriques

Grade CTCAEa

Posologie du crizotinib

Nombre absolu de neutrophiles («absolute neutrophil count», ANC)

Diminution du nombre de neutrophiles de grade 4

Première apparition:

Interruption jusqu'à récupération au grade ≤2, puis reprise à la posologie inférieure la plus proche.

Deuxième apparition:

Arrêt du traitement en cas de réapparition accompagnée d'une complication sous forme de neutropénie fébrile ou d'infection.

En cas de neutropénie de grade 4 sans complication, arrêt du traitement ou interruption jusqu'à récupération au grade ≤2, puis reprise à la posologie inférieure la plus procheb.

Numération plaquettaire

Chute de la numération plaquettaire de grade 3 (accompagnée d'une hémorragie)

Interruption jusqu'à récupération au grade ≤2, puis reprise de l'administration à la dose initiale.

Chute de la numération plaquettaire de grade 4

Interruption jusqu'à récupération au grade ≤2, puis reprise à la posologie inférieure la plus proche.

Arrêt du traitement en cas de réapparition.

Anémie

Grade 3

Interruption jusqu'à récupération au grade ≤2, puis reprise de l'administration à la dose initiale.

Grade 4

Interruption jusqu'à récupération au grade ≤2, puis reprise à la posologie inférieure la plus proche.

Arrêt du traitement en cas de réapparition.

a Grade défini selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 du National Cancer Institute (NCI).

b Arrêt du traitement chez les patients qui présentent encore une intolérance au crizotinib après 2 réductions posologiques, sauf indication contraire dans le tableau 4.

 

Un hémogramme complet et un hémogramme différentiel doivent être fixés chaque semaine pendant le premier mois de traitement, puis au moins une fois par mois. En cas d'apparition d'anomalies de grade 3 ou 4, ainsi qu'en cas de fièvre ou d'infection, ces deux hémogrammes doivent être effectués plus fréquemment.

Tableau 6. Ajustement posologique du crizotinib – toxicité non hématologique chez les patients pédiatriques

CTCAEa

Posologie du crizotinib

Élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 et bilirubine totale ≤grade 1

Interruption jusqu'à récupération au grade ≤1, puis reprise à la posologie inférieure la plus proche.

Élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 2, 3 ou 4 accompagnée d'une élévation simultanée de la bilirubine totale de grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)

Arrêt du traitement.

Pneumopathie interstitielle/pneumonie liée au traitement (tous grades)

Arrêt du traitement.

Allongement de l'intervalle QTc de grade 3

Interruption jusqu'à la récupération de la valeur initiale ou d'un intervalle QTc inférieur à 481 ms, puis reprise à la posologie inférieure la plus proche.

Allongement de l'intervalle QTc de grade 4

Arrêt du traitement.

Bradycardie de grade 2, 3b

(symptomatique, peut s'avérer grave et médicalement significative, intervention médicale indiquée)

Interruption jusqu'à la récupération de la fréquence cardiaque au repos en fonction de l'âge du patient (basé sur le 2.5e percentile de la norme spécifique à l'âge) ci-dessous:

de 1 à <2 ans: au moins 91 battements par minute (bpm)

de 2 à 3 ans: au moins 82 bpm

de 4 à 5 ans: au moins 72 bpm

de 6 à 8 ans: au moins 64 bpm

>8 ans: au moins 60 bpm

Bradycardie de grade 4b,c

(pronostic vital engagé – intervention médicale urgente requise)

En l'absence de médication concomitante susceptible d'entraîner une bradycardie, arrêt du traitement.

Si une comédication susceptible d'entraîner une bradycardie est identifiée et que son utilisation est interrompue ou que sa dose est ajustée, reprendre le traitement sous contrôle régulier en administrant le deuxième niveau de réduction posologique du tableau 4c après récupération à un degré ≤1 ou à une fréquence cardiaque définie selon les critères de bradycardie symptomatique ou grave et médicalement significative.

Nausées de grade 3

(ingestion par voie orale insuffisante pendant plus de 3 jours, intervention médicale requise)

Grade 3 (malgré un traitement médicamenteux maximal): interruption jusqu'à récupération, puis reprise à la posologie inférieure la plus proched.

Vomissements de grade 3, 4

(plus de 6 épisodes en l'espace de 24 heures pendant plus de 3 jours, intervention médicale nécessaire, c.-à-d. recours à une sonde gastrique ou à une hospitalisation; conséquences engageant le pronostic vital, intervention urgente indiquée)

Grade 3 ou 4 (malgré un traitement médicamenteux maximal): arrêt jusqu'à récupération, puis reprise à la posologie inférieure la plus proched.

Diarrhée de grade 3, 4

(augmentation de 7 selles ou plus par jour en comparaison de la valeur initiale, incontinence, hospitalisation indiquée; conséquences engageant le pronostic vital, intervention urgente indiquée)

Grade 3 ou 4 (malgré un traitement médicamenteux maximal): arrêt jusqu'à récupération, puis reprise à la posologie inférieure la plus proched.

Affections oculaires de grade 1 (symptômes légers), de grade 2 (symptômes modérés affectant la capacité à effectuer des activités quotidiennes adaptées à l'âge)

Grade 1 ou 2: suivi des symptômes et notification de tous les symptômes à un ophtalmologue. En cas de troubles visuels de grade 2, envisager une réduction de la posologie.

Affections oculaires de grade 3, 4 (détérioration importante de la vision)

Grade 3 ou 4: interruption jusqu'à l'examen de la perte de la vision sévère. Arrêt du traitement si aucune autre cause n'est identifiée.

a Grade défini selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 du National Cancer Institute (NCI).

b Fréquence cardiaque au repos inférieure au 2.5e percentile de la norme spécifique à l'âge.

c Arrêt du traitement en cas de récidive.

d Arrêt du traitement chez les patients qui présentent encore une intolérance au crizotinib après 2 réductions posologiques, sauf indication contraire dans le tableau 4.

 

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Xalkori est métabolisé dans une large mesure dans le foie. La prudence est de rigueur lors de l'administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir tableaux 3 et 6, «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé

Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT > à la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN, soit toute ASAT et bilirubine totale > LSN, mais ≤1.5×LSN), aucune adaptation de la dose initiale n'est recommandée, car l'exposition systémique au crizotinib était comparable avec celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 250 mg deux fois par jour.

Pour les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >1.5×LSN et ≤3×LSN), une dose initiale de 200 mg deux fois par jour est recommandée, car l'exposition systémique au crizotinib était augmentée en comparaison de celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient la même dose de crizotinib, de 200 mg deux fois par jour. L'exposition systémique au crizotinib était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.

La dose initiale recommandée de crizotinib pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (toute ASAT et bilirubine totale >3×LSN) est de 250 mg une fois par jour, car les doses de crizotinib supérieures à 250 mg une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique et pourraient provoquer une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à la dose autorisée de 250 mg deux fois par jour.

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Les ajustements chez les patients pédiatriques se basent sur l'étude clinique chez les patients adultes (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée sur les patients pédiatriques présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucun ajustement de la dose initiale de crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique. Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, la première étape de réduction de la posologie du crizotinib basée sur la SCO, telle qu'indiquée dans le tableau 4, est recommandée en tant que dose initiale. Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique, la deuxième réduction de la posologie du crizotinib basée sur la SCO, telle qu'indiquée dans le tableau 4, est recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] ≥60 et<90 ml/min) ou modérée (CLCR ≥30 et <60 ml/min), aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire, bien qu'une légère augmentation de l'exposition au crizotinib (5-15%) ait été observée. Au cours du traitement, une adaptation de la posologie peut être nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min), la concentration plasmatique du crizotinib est augmentée. La posologie du crizotinib doit être réduite à 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ni d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins quatre semaines de traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Les ajustements chez les patients pédiatriques se basent sur les données relatives aux patients adultes (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée sur les patients pédiatriques présentant des troubles de la fonction rénale. Aucun ajustement de la dose initiale de crizotinib n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale calculé selon la formule de Schwartz. Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse, la deuxième étape de réduction de la posologie du crizotinib basée sur la SCO, telle qu'indiquée dans le tableau 4, est recommandée en tant que dose initiale.

Patients âgés

Chez les patients âgés, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire (pour connaître le nombre de patients ≥65 ans exposés, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Patients âgés» et «Pharmacocinétique – Âge, sexe, poids corporel»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif n'ont pas été démontrées.

La sécurité et l'efficacité du crizotinib ont été étudiées chez des patients pédiatriques âgés de 3 à <18 ans présentant un ALCL ALK positif systémique récidivant ou réfractaire ainsi que chez des patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une IMT ALK-positive non résécable, récidivante ou réfractaire. Il n'existe aucune donnée sur la sécurité ou l'efficacité du crizotinib chez les enfants âgés de moins de 3 ans présentant un ALCL ALK positif ainsi que chez les enfants âgés de moins de 2 ans présentant une IMT ALK-positive. Chez les enfants et les adolescents, il convient de vérifier si les gélules peuvent être avalées entières avant de prescrire du crizotinib. Les enfants et les adolescents (âgés de ≥6 à <18 ans) capables d'avaler des gélules de crizotinib entières peuvent être traités par crizotinib.

Prise retardée

Si une dose de Xalkori a été oubliée, elle doit être rattrapée aussi vite que possible, à moins que la prise de la dose suivante ne soit prévue dans un laps de temps inférieur à six heures. Dans ce cas, la dose oubliée doit être supprimée. Les patients ne doivent pas prendre deux doses simultanément pour rattraper une dose oubliée.

Mode d'administration

Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes.

Xalkori peut être pris avec ou sans nourriture.

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

L'administration d'antiémétiques avant et pendant le traitement par crizotinib doit être envisagée afin de prévenir les nausées et les vomissements chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive. Des antiémétiques et des antidiarrhéiques standard doivent être mis à disposition pour traiter les toxicités gastro-intestinales. Chez les patients présentant un risque de déshydratation, une hydratation par voie intraveineuse ou orale doit être envisagée et, en cas d'indication clinique appropriée, les électrolytes doivent être corrigés (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité médicamenteuse avec issue fatale est survenue chez 2 des 1'722 patients adultes (0.1%) présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé, qui ont été traités par crizotinib dans les études cliniques. On a observé une élévation simultanée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT >3x LSN et de la bilirubine totale >2x LSN sans élévation significative de la phosphatase alcaline (<2x LSN) chez moins de 1% des patients inclus dans les études cliniques. Des élévations du taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez, respectivement, 187 (11.1%) et 95 (5.6%) des patients. L'arrêt du traitement n'a été nécessaire que chez 17 patients (1.0%) du fait d'élévations des transaminases. Les élévations des transaminases survenaient généralement au cours des deux premiers mois de traitement.

Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques âgés de 1 à <18 ans et présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive traités par crizotinib, 70% et 75% d'entre eux ont présenté respectivement une élévation de l'ASAT et de l'ALAT. Chez 6% et 7% des patients, l'élévation de l'ALAT et de l'ASAT étaient respectivement de grade 3 et 4.

Un bilan hépatique, y compris ALAT, ASAT et bilirubine totale, devra être effectué toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou en fonction des données cliniques. Si une élévation de grade 2, 3 ou 4 survient, les investigations doivent être plus rapprochées. Pour le traitement des patients présentant une élévation des transaminases, voir également le paragraphe relatif aux ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie interstitielle diffuse (pneumopathie inflammatoire)

Dans les études cliniques, chez certains patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé, le crizotinib était associé à une pneumopathie interstitielle diffuse (Interstitial Lung Disease - ILD)/pneumopathie inflammatoire sévère, engageant le pronostic vital ou fatale, chez 26 patients sur 1'722 (1.5%). Ces cas sont en général apparus dans les trois mois après instauration du traitement. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une ILD/pneumopathie inflammatoire. D'autres causes possibles d'ILD/pneumopathie inflammatoire devront être exclues. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients atteints d'ILD/pneumopathie inflammatoire liée au traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).

Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, une ILD/pneumopathie a été rapportée chez 1 patient (présentant un neuroblastome).

Allongement de l'intervalle QT

Il existe un rapport entre la concentration plasmatique du crizotinib et l'intervalle QTc. Chez 34 des 1'619 patients adultes (2.1%) s'étant soumis à au moins 1 mesure de l'ECG après la mesure initiale, on a enregistré un intervalle QTcF de ≥500 msec. Chez 79 des 1'585 patients adultes (5.0%), on a observé un allongement de l'intervalle QTcF de ≥60 msec. Chez une patiente, un allongement de l'intervalle QT de >500 msec a été confirmé par réexposition. Dans une sous-étude sur l'ECG avec des mesures manuelles de l'ECG en aveugle (n = 52), une analyse de la tendance centrale a montré que l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 12.3 msec au maximum (IC à 95%: 5.1-19.5 msec, valeur moyenne des moindres carrés de l'analyse de variance) et était survenu 6 heures après la prise le jour 1 du cycle 2 (un cycle: 21 jours). Toutes les valeurs limites ci-dessus de l'IC à 90% concernant la modification de la valeur moyenne des moindres carrés de l'intervalle QTcF pour tous les points de repère au jour 1 du cycle 2 par rapport à la valeur initiale étaient inférieures à 20 msec.

Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 3% des patients.

Avant le début du traitement, il faut effectuer un bilan cardiologique avec ECG. Lors de l'administration de crizotinib, la prudence est de rigueur chez les patients qui présentent un allongement connu de l'intervalle QTc, une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc ou qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Lors de l'administration de crizotinib à de tels patients, il convient de procéder à un contrôle régulier de l'ECG et des électrolytes. Concernant le traitement des patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, veuillez également consulter le paragraphe sur les ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Bradycardie

Une bradycardie, qui était normalement asymptomatique, a été observée dans des études cliniques portant sur le NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé. Au total, une fréquence cardiaque <50 bpm a été observée chez 259 des 1'666 patients adultes (16%) s'étant soumis à au moins une mesure des signes vitaux après la mesure initiale. L'action complète du crizotinib sur la fréquence cardiaque peut se manifester après quelques semaines de traitement seulement. Dans une étude sur l'ECG menée chez 52 patients, une relation concentration-effet a été constatée entre le crizotinib et la bradycardie.

Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, une bradycardie a été observée chez 14% des patients, y compris une bradycardie de grade 3 chez 1% des patients.

En raison d'un risque plus élevé de bradycardie symptomatique (syncope, vertiges, hypotonie), l'administration concomitante de crizotinib et d'autres médicaments causant une bradycardie (par ex. bêtabloquants, antagonistes du calcium de type non dihydropyridine, tels que vérapamil et diltiazem, clonidine, digoxine) doit être évitée dans la mesure du possible. Il est recommandé de vérifier mensuellement la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique. L'administration de crizotinib doit être interrompue en cas de bradycardie symptomatique et la médication concomitante devra être réévaluée (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).

Insuffisance cardiaque

Au cours d'essais cliniques avec le crizotinib et lors de la surveillance après commercialisation, l'insuffisance cardiaque a été rapportée comme étant un effet indésirable grave, menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale (voir «Effets indésirables»). L'apparition de signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, œdème, rapide prise de poids due à une rétention d'eau) chez les patients recevant du crizotinib et présentant ou non des affections cardiaques préexistantes doit être surveillée. Des mesures adaptées, telles qu'une interruption du traitement, une diminution des doses ou un arrêt du traitement selon le cas, doivent être envisagées, si de tels symptômes sont observés.

Troubles visuels

Des troubles visuels ont été observés chez 63.0% des patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé, notamment des défauts visuels, une photopsie, une vision trouble, des opacités du vitré («mouches volantes»), un défaut du champ visuel et une diplopie. D'après le questionnaire d'évaluation des troubles visuels rempli par les patients traités par crizotinib dans les études cliniques (VSAQ-ALK), les troubles visuels survenaient, normalement, dès la première semaine de traitement. Les études précliniques ont montré que le crizotinib s'accumulait dans les tissus contenant des pigments. Il faut envisager une évaluation ophtalmologique avant le début du traitement et en cas de troubles visuels d'apparition nouvelle ou qui s'aggravent.

Dans les études cliniques portant sur le crizotinib, des troubles visuels sont survenus chez 48 des 110 patients pédiatriques (44%) traités par crizotinib et présentant divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive. Sur les 48 patients pédiatriques présentant des troubles visuels, un patient était atteint d'un trouble du nerf optique de grade 3 déjà présent au début de l'étude. Les symptômes visuels les plus fréquents étaient une vision floue et des troubles visuels.

Chez les patients pédiatriques qui présentent un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive, une évaluation ophtalmologique doit être effectuée avant le début du traitement par crizotinib. Une autre évaluation ophtalmologique, y compris de la rétine, est recommandée dans le mois suivant le début du traitement par crizotinib, puis tous les 3 mois ainsi qu'en cas de survenue de nouveaux symptômes visuels. Une évaluation mensuelle des symptômes visuels est recommandée pendant le traitement. Tous les symptômes visuels doivent être signalés à un ophtalmologue. Lors d'examens pour une affection oculaire de grade 3 ou 4, le traitement par crizotinib doit être suspendu jusqu'à réception du résultat de l'examen. Si aucune autre cause de maladie oculaire de grade 3 ou 4 n'est identifiée, le traitement par crizotinib doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques»).

Perforation gastro-intestinale

Dans des études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Dans le cadre de l'utilisation de crizotinib après sa commercialisation, des cas de perforation gastro-intestinale d'issue fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).

Le crizotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de perforation gastro-intestinale (par ex. antécédent de diverticulite, métastases gastro-intestinales, administration concomitante de médicaments associés à un risque connu de perforation gastro-intestinale).

L'administration de crizotinib doit être suspendue si les patients développent une perforation gastro-intestinale.

Effets gastro-intestinaux

Les événements gastro-intestinaux les plus fréquemment observés dans les études cliniques étaient des nausées, des vomissements, des diarrhées et de la constipation.

Dans les études cliniques portant sur des NSCLC ALK positifs ou ROS1 positifs avancés, ces événements étaient en général d'un degré de gravité léger à modéré et leur fréquence a diminué après 3 semaines de traitement. Le délai moyen jusqu'à l'apparition de nausées et de vomissements était de 3 jours, de 13 jours pour les diarrhées et de 17 jours pour la constipation. Les mesures de soutien doivent inclure un traitement antiémétique (par ex. l'ondansétron) ainsi que, selon les besoins, des antidiarrhéiques ou des laxatifs.

Chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive, le crizotinib peut provoquer des toxicités gastro-intestinales (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive, le traitement par crizotinib a provoqué des vomissements et des diarrhées chez 77% et 69% des patients, respectivement.

L'utilisation d'antiémétiques avant et pendant le traitement par crizotinib doit être envisagée afin de prévenir les nausées et les vomissements chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive. Des antiémétiques et des antidiarrhéiques standard doivent être mis à disposition pour traiter les toxicités gastro-intestinales. Si des patients pédiatriques développent des nausées de grade 3 d'une durée de 3 jours ou une diarrhée ou des vomissements de grade 3 ou 4 malgré un traitement médicamenteux maximal, le crizotinib doit être arrêté jusqu'à récupération et le traitement doit ensuite être repris à la posologie inférieure la plus proche. Des mesures de soutien telles que l'hydratation, les électrolytes de substitution et les compléments alimentaires doivent être envisagées en fonction de l'indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques»).

Kystes rénaux et insuffisance rénale

Des kystes complexes des reins ont été observés chez 52 des 1'722 patients adultes (3%) présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé dans les études cliniques portant sur Xalkori. Aucune anomalie significative au niveau des analyses d'urine n'a été rapportée, pas plus qu'une péjoration de la fonction rénale. Une extension locale des kystes rénaux au-delà de la surface des reins a toutefois été observée chez quelques patients. Des examens de contrôle par imagerie réguliers et des analyses d'urine sont indiqués chez les patients qui développent des kystes rénaux.

Une augmentation du taux sanguin de créatinine et une clairance réduite de la créatinine (changements du DFGe de grade 4: 3%, de grade 5: <1%; voir «Effets indésirables») ont été observées chez des patients présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé qui ont participé à des études cliniques avec le crizotinib.

Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez 110 patients pédiatriques présentant divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive et traités par crizotinib, une augmentation des taux de créatinine dans le sang a été observée chez 45% des patients. Les événements étaient de gravité 1 ou 2, à l'exception d'un événement de grade 3 signalé.

Il est recommandé de vérifier la fonction rénale avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par crizotinib, en particulier chez les patients âgés et avec une attention particulière chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d'insuffisance rénale.

Fertilité

Le crizotinib peut altérer la fertilité et la fécondité chez l'humain. C'est pourquoi il faut discuter des stratégies de préservation de la fécondité avec le patient avant l'instauration d'un traitement par le crizotinib (voir «Données précliniques»).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le crizotinib est un substrat du CYP3A4/5 et un inhibiteur modéré du CYP3A. De plus, le crizotinib est un inhibiteur de la P-gP.

Effet du crizotinib sur d'autres médicaments

Administration concomitante de crizotinib et de substrats du CYP3A

Lors de l'administration concomitante de midazolam et de crizotinib 250 mg deux fois par jour, l'AUCinf du midazolam administré par voie orale était 3.7 fois supérieure (IC à 90%: 2.63-5.07) à l'AUC après administration de midazolam en monothérapie.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de crizotinib et de médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A, en particulier pour les substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite, comme l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus (*non autorisée en Suisse).

Il convient d'éviter l'administration concomitante de crizotinib et de substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite et associés à des arythmies mettant en jeu le pronostic vital, par exemple la dihydroergotamine, l'ergotamine, le pimozide*, l'astémizole*, le cisapride* et la terfénadine* (*non autorisés en Suisse).

Administration concomitante de substrats du CYP2B6

Le crizotinib étant un inhibiteur du CYP2B6 in vitro, il peut éventuellement augmenter la concentration plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6 administrés simultanément (par ex. bupropion, éfavirenz et (S)-kétamine).

Administration concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de transporteurs

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de crizotinib et de médicaments pour lesquels la P-gP joue un rôle prépondérant dans la disponibilité (par ex. digoxine).

Le crizotinib est un inhibiteur in vitro de l'OCT1 et de l'OCT2 et pourrait, de ce fait, augmenter la concentration plasmique de médicaments qui sont des substrats de l'OCT1 et de l'OCT2.

Des études in vitro montrent que, à des concentrations cliniquement significatives, le crizotinib n'est pas un inhibiteur des protéines de transport hépatique (OATP1B1, OATP1B3), ni des protéines de transport rénales (OAT1, OAT3), ni de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).

Effet d'autres médicaments sur le crizotinib

Administration concomitante de crizotinib et d'inhibiteurs du CYP3A

Lors de l'administration concomitante de 150 mg de crizotinib et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, l'AUCinf et la Cmax étaient respectivement 3.2 fois et 1.4 fois plus élevées en comparaison de l'administration de crizotinib sans kétoconazole.

Lors de l'administration concomitante de crizotinib (250 mg une fois par jour) et d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, l'état d'équilibre AUCtau et la Cmax du crizotinib étaient respectivement 1.6 fois et 1.3 fois plus élevés en comparaison de l'administration de crizotinib seul.

Il convient d'éviter l'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A tels que atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone*, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine*, troléandomycine* et voriconazole (*non autorisés en Suisse). La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du crizotinib et doit par conséquent être évitée.

Administration concomitante de crizotinib et d'inducteurs du CYP3A

Lors de l'administration concomitante de crizotinib (250 mg deux fois par jour) et de rifampicine (600 mg une fois par jour), un puissant inducteur du CYP3A, l'état d'équilibre AUCtau et la Cmax du crizotinib ont été réduits chacun à 0.2 fois.

Il convient d'éviter l'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis.

Administration concomitante de crizotinib et de médicaments augmentant le pH gastrique

La solubilité dans l'eau du crizotinib dépend du pH; un pH faible (acide) augmentant la solubilité. Lors de l'administration d'une seule dose de 250 mg de crizotinib suite à un traitement de 5 jours par 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, l'exposition au crizotinib (AUCinf) a été réduite à environ 0.9 fois, la Cmax restant inchangée. La modification de l'exposition globale n'était pas cliniquement significative. Une adaptation de la posologie lors de l'administration concomitante avec des médicaments augmentant le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) n'est dès lors pas nécessaire.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées relatives à l'utilisation du crizotinib chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, l'administration du crizotinib à des femmes enceintes peut entraîner des lésions fœtales.

Les études animales ont mis en évidence une toxicité de reproduction, mais pas de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement.

Sauf nécessité absolue, le crizotinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de nécessité absolue, ou si une patiente ou la partenaire d'un patient tombe enceinte pendant le traitement, la patiente ou la partenaire doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le crizotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. L'utilisation de crizotinib est par conséquent déconseillée pendant l'allaitement.

Fertilité

Le crizotinib peut altérer la fertilité et la fécondité chez l'humain (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative à l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés de l'éventuelle survenue de troubles visuels, de vertiges ou de fatigue lors du traitement par crizotinib.

Effets indésirables

Patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif

Les données présentées ici se rapportent à l'exposition au crizotinib d'un total de 1'722 patients: 1'669 patients atteints d'un NSCLC ALK positif avancé inclus dans les études de phase 3 randomisées 1007 ou 1014, ou dans les études 1001 ou 1005 à un seul groupe de traitement, ainsi que 53 patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif avancé dans l'étude 1001 à un seul groupe de traitement (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»). Ces patients ont reçu une dose initiale de 250 mg deux fois par jour. Les données de sécurité de l'étude OO12-01 ne sont pas incluses dans le résumé ci-dessous, mais sont cohérentes avec le profil de sécurité connu du crizotinib.

Chez les patients atteints d'un NSCLC ALK positif, la durée médiane de traitement par crizotinib était de 47 semaines chez les patients du groupe crizotinib (n = 171) et de 23 semaines chez les patients recevant un traitement croisé (n = 109) dans l'étude 1014. Dans l'étude 1007 (n = 172), elle était de 48 semaines, dans l'étude 1001 (n = 154), de 57 semaines et dans l'étude 1005 (n = 1'063), de 45 semaines.

Dans l'étude 1001, la durée médiane de traitement par crizotinib était de 101 semaines chez les patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif (n = 53).

Les effets indésirables les plus graves chez les patients atteints d'un NSCLC ALK ou ROS1 positif avancé étaient une hépatotoxicité, une ILD/pneumopathie inflammatoire et un allongement de l'intervalle QT. Les effets indésirables très fréquents (≥25%) étaient des troubles visuels, des nausées, des diarrhées, des vomissements, des œdèmes, une constipation, une élévation des transaminases, un épuisement, une baisse de l'appétit, des vertiges et une neuropathie.

En raison d'effets indésirables et indépendamment de leur causalité, on a procédé à une réduction de la posologie chez 15% des patients et à une interruption du traitement chez 44% d'entre eux. Chez 18% des patients, le traitement a été définitivement arrêté.

Enfants et adolescents présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Les données de l'analyse de sécurité se basent sur des patients pédiatriques ayant reçu du crizotinib pour le traitement de divers types de tumeurs, y compris l'ALCL ALK positif et l'IMT ALK positive, dans deux études à un bras (étude 0912 [n = 36] et étude 1013 (n = 5). La population totale comprend 25 patients pédiatriques âgés de 3 à <18 ans présentant un ALCL ALK positif systémique récidivant ou réfractaire et 16 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une IMT ALK positive systémique non résécable, récidivante ou réfractaire (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Chez les patients pédiatriques présentant différents types de tumeurs (n = 110), la durée médiane du traitement était de 2.8 mois. Une interruption durable du traitement en raison d'un effet indésirable a été enregistrée chez 11 patients (10%). Des interruptions de traitement et des réductions posologiques ont été appliquées chez 47 patients (43%) et 15 patients (14%) respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥60%) étaient les suivants: transaminases augmentées, vomissements, neutropénie, nausées et diarrhée. L'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (≥40%) était la neutropénie.

Chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif, la durée médiane du traitement était de 5.1 mois. Un arrêt définitif du traitement en raison d'un effet indésirable a été enregistré chez 1 patient (4%). Chez les 25 patients présentant un ALCL ALK positif, 11 (44%) ont interrompu définitivement le traitement par crizotinib pour subir ensuite une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH). Des interruptions de traitement et des réductions posologiques ont été appliquées chez 17 patients (68%) et 4 patients (16%) respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥80%) étaient les suivants: diarrhée, vomissements, transaminases augmentées, neutropénie, leucopénie et nausées. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥40%) étaient les suivants: neutropénie, leucopénie et lymphopénie.

Dans une étude évaluant le crizotinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques présentant un ALCL nouvellement diagnostiqué (étude ANHL12P1; NCT01979536), un événement thromboembolique de grade 2 ou supérieur a été rapporté chez 13 patients sur 66 (20%), y compris une embolie pulmonaire chez 6% d'entre eux. La sécurité et l'efficacité du crizotinib en association avec une chimiothérapie n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un ALCL nouvellement diagnostiqué. En revanche, l'étude 0912 a été menée chez des patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif systémique récidivant ou réfractaire.

Chez les patients pédiatriques présentant une IMT ALK positive, la durée médiane du traitement était de 21.8 mois. Un arrêt définitif du traitement en raison d'un effet indésirable a été enregistré chez 4 patients (25%). Des interruptions de traitement et des réductions posologiques ont été appliquées chez 12 patients (75%) et 4 patients (25%) respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥80%) étaient les suivants: neutropénie, nausées et vomissements. L'effet indésirable de grade 3 ou 4 le plus fréquent (≥40%) était la neutropénie.

Le profil de sécurité du crizotinib chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif récidivant ou réfractaire ou une IMT ALK positive systémique, non résectable, récidivante ou réfractaire correspondait généralement à celui observé précédemment chez les adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif avancé. Bien que les études cliniques menées chez les patients pédiatriques n'aient pas révélé tous les effets indésirables observés dans la population adulte, les mêmes effets indésirables doivent être pris en compte chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes. Les mêmes mises en garde et précautions s'appliquent chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes.

Les fréquences indiquées dans la liste ci-dessous se réfèrent aux données combinées de NSCLC et de patients pédiatriques (n = 1'832). Des informations complémentaires sur les fréquences ont été fournies concernant les effets indésirables spécifiques comportant des différences notables chez les patients pédiatriques présentant tous les types de tumeurs (n = 110) ou chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif/une IMT ALK positive (n = 41) par rapport à la population adulte.

Ci-dessous figure la liste des effets indésirables, indépendamment de leur causalité, survenus au cours du traitement dans le programme d'études cliniques, rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (25%, 90% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive; comprend les termes préférentiels [TP] neutropénie fébrile, neutropénie, neutrophiles diminués), leucopénie (17%; 78% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive; comprend les TP leucopénie, globules blancs diminués), lymphopénie (10%, 55% chez les patients pédiatriques).

Fréquents: thrombopénie.

Affections endocriniennes

Fréquents: testostérone sanguine diminuée (comprend les TP hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (30%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: sensation vertigineuse (25%; comprend les TP troubles de l'équilibre, vertiges, sensation vertigineuse posturale et prodromes de syncope), neuropathie (25%; comprend les TP sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hyperesthésie, hypoesthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorimotrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe, polyneuropathie, trouble sensoriel, sensation de brûlure sur la peau), dysgueusie (12%).

Fréquents: hémorragie intracrânienne (2 patients pédiatriques [1.8%] présentant tous deux des tumeurs cérébrales).

Affections oculaires

Très fréquents: troubles visuels (62%; comprend les TP diplopie, halo coloré, photophobie, photopsie, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, détérioration de la vue, mouches volantes). Sur la base du «Visual Symptom Assessment Questionnaire» (VSAQ-ALK), les patients adultes présentant un NSCLC et traités par crizotinib dans le cadre d'études cliniques ont indiqué que les troubles visuels survenaient généralement pour la première fois au cours de la première semaine d'utilisation. Ils apparaissaient entre 4 et 7 jours par semaine, leur durée pouvait aller jusqu'à 1 minute et ils n'avaient que peu ou pas d'influence sur les activités quotidiennes des patients.

Affections cardiaques

Très fréquents: bradycardie (13%; comprend les TP bradycardie, fréquence cardiaque diminuée et bradycardie sinusale).

Fréquents: insuffisance cardiaque (comprend les TP insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fraction d'éjection diminuée, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumopathie interstitielle diffuse (comprend les TP syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (57%, 83% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive), diarrhées (55%, 85% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive), vomissements (52%, 95% chez les patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive), constipation (42%), stomatite (15%).

Fréquents: troubles œsophagiens (comprend les TP dysphagie, gêne épigastrique, reflux gastro-œsophagien, odynophagie, obstruction œsophagienne, douleurs œsophagiennes, spasme œsophagien, ulcère œsophagien, œsophagite, œsophagite par reflux), dyspepsie.

Occasionnels: perforation gastro-intestinale (comprend les TP perforation intestinale, perforation du gros intestin).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases augmentées (35%, 87% chez les patients pédiatriques; comprend les TP alanine aminotransférase augmentée 32% [degré 3: 7%, degré 4: 2%], 75% chez les patients pédiatriques [degré 3: 5%, degré 4: 1%], aspartate aminotransférase augmentée 25% [degré 3: 4%, degré 4: 1%], 70% chez les patients pédiatriques [degré 3: 6%, degré 4: 1%], gamma-glutamyltransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique anormal, transaminases augmentées).

Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée [degré 3-4: 1%, patients pédiatriques degré 1-3: 19%].

Occasionnels: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (12%).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%, 45% chez les patients pédiatriques; comprend les TP créatinine sanguine augmentée, clairance de la créatinine diminuée).

Fréquents: kyste rénal comprend les TP abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection de kyste rénal).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdème (45%, 19% chez les patients pédiatriques; comprend les TP œdème de la face, œdème généralisé, tuméfaction, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire), épuisement (31%, 46% chez les patients pédiatriques), asthénie (12%).

Investigations

Fréquents: créatine phosphokinase sanguine augmentée (1%; la créatine phosphokinase ne constituait pas un test standard dans les études cliniques).

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires chez les patients adultes présentant un NSCLC ALK positif ou ROS1 positif

Insuffisance cardiaque

Dans le cadre d'études cliniques (n = 1'722), une insuffisance cardiaque, tous grades confondus, est survenue chez 19 patients traités par le crizotinib (1.1%), une insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée chez 8 patients (0.5%), et l'évolution a été fatale chez 3 patients (0.2%) (voir également «Mises en garde et précautions»).

Paramètres rénaux

Dans les études cliniques portant sur l'administration de crizotinib chez les patients présentant un NSCLC ALK positif, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est passé d'une valeur médiane de 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) en début d'étude à une valeur médiane de 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499) après deux semaines de traitement. Le DFGe médian semblait relativement stable entre la 12e semaine de traitement (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) et la 104e semaine de traitement (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) pour remonter 28 jours après la dernière dose de crizotinib et atteindre 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Des changements du DFGe de grade 4 (15 à <30 ml/min/1.73 m2) ont été observés chez 3% des patients et de grade 5 (<15 ml/min/1.73 m2) chez <1% des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement

En cas de surdosage en crizotinib, les mesures de soutien générales habituelles doivent être mises en œuvre. Il n'existe pas d'antidote pour le crizotinib.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01ED01

Mécanisme d'action

Le crizotinib inhibe la prolifération de lignées de cellules tumorales présentant des produits de fusion de l'ALK (y compris l'ALK de l'EML4 et L'ALK du NPM), des produits de fusion du ROS1 ou une amplification du locus du gène de l'ALK ou du MET, et a démontré une efficacité antitumorale chez les souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant la protéine de fusion de l'ALK. Le crizotinib a aussi démontré une efficacité antitumorale lors d'études de xénogreffes de souris dont les tumeurs exprimaient des fusions du ROS1 retrouvées dans des tumeurs humaines. Les tumeurs ont été générées au moyen de lignées cellulaires NIH-3T3. Des études in vitro menées sur 2 lignées cellulaires dérivées d'ALCL (SU-DHL-1 et Karpas-299, contenant toutes deux des NPM-ALK) ont montré que le crizotinib pouvait induire l'apoptose. Dans les cellules Karpas-299, le crizotinib a inhibé la prolifération et les voies de signalisation médiées par ALK à des posologies cliniquement accessibles. Les données in vivo provenant d'un modèle Karpas-299 ont montré une régression complète de la tumeur à une dose journalière de 100 mg/kg.

Pharmacodynamique

Le crizotinib est un inhibiteur sélectif de bas poids moléculaire du récepteur ALK de la tyrosine kinase (RTK) et de ses variantes oncogéniques (c.-à-d. produits de fusion de l'ALK et certaines mutations de l'ALK). De plus, le crizotinib est un inhibiteur de la RTK du récepteur de l'Hepatocyte Growth Factor (HGFR, c-Met) et des RTK du ROS1 (c-ros) et du Récepteur d'Origine Nantais (RON).

Efficacité clinique

NSCLC ALK positif

Traitement de première ligne

A8081014

L'utilisation de crizotinib en tant que monothérapie pour le traitement systémique de première ligne du NSCLC ALK positif avancé, avec ou sans métastases cérébrales, a été examinée dans une étude de phase 3 randomisée, multinationale, multicentrique en ouvert (1014; n = 343).

Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères RECIST, déterminée par un examen radiologique indépendant central (Independent Radiology Review, IRR). Les critères secondaires étaient, entre autres, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la durée de réponse (Duration of Response, DR), la survie globale (Overall Survival, OS), le délai jusqu'à la progression intracrânienne (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) et les résultats rapportés par les patients (Patient-Reported Outcomes, PRO).

171 patients ont été traités par crizotinib 250 mg deux fois par jour; ceux du groupe comparatif ont reçu du pémétrexed à raison de 500 mg/m2, associé soit à de la cisplatine à raison de 75 mg/m2 (n = 91), soit à de la carboplatine (n = 78), avec une valeur cible d'AUC de 5 ou 6 mg/ml min, en i.v. tous les 21 jours pendant une durée maximale de 6 cycles. Trois des 343 patients randomisés n'ont reçu aucun traitement (1 dans le groupe crizotinib et 2 dans le groupe chimiothérapie).

La durée médiane de traitement était de 47 semaines dans le groupe crizotinib et de 18 semaines dans le groupe comparatif.

Lorsque le traitement par crizotinib comportait encore un bénéfice clinique pour le patient, il pouvait être poursuivi à la discrétion du médecin traitant, même après la progression.

Les patients du groupe de contrôle pouvaient passer à un traitement par crizotinib en cas de progression. Cela a été le cas chez 144 patients (84%) au total (128 patients du groupe de traitement croisé et 16 patients prenant un traitement de suivi).

Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib était largement en tête par rapport au groupe comparatif, avec une PFS médiane de 10.9 mois contre 7.0 mois (HR 0.45; IC à 95%: 0.35, 0.60; p<0.0001). Pour l'association pémétrexed/cisplatine, la PFS médiane était de 6.9 mois et, pour l'association pémétrexed/carboplatine, de 7.0 mois.

Le TTP (Time to Progression) médian s'élevait à 13.6 mois dans le groupe crizotinib contre 7.0 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.44; IC à 95%: 0.34, 0.58; p<0.0001).

L'ORR s'élevait à 74% dans le groupe crizotinib contre 45% dans le groupe comparatif et la DR médiane était de 11.3 mois dans le groupe crizotinib contre 5.3 mois dans le groupe chimiothérapie.

Le délai médian précédant une détérioration (Time to Deterioration, TTD) rapportée par le patient (PRO) de la douleur thoracique, de la dyspnée ou de la toux était de 2.1 mois dans le groupe crizotinib (IC à 95%: 0.8 mois, 4.2 mois); il était donc significativement supérieur à celui de 0.5 mois du groupe comparatif (IC à 95%: 0.4 mois, 0.7 mois).

Au cours de l'analyse finale, la survie globale (OS) des patients ayant été traités par crizotinib était numériquement améliorée, la différence n'était cependant pas significative. Après une période de suivi médiane d'environ 46 mois, l'OS médiane n'était pas encore atteinte dans le groupe crizotinib (IC à 95%: 45.8, non atteint) et était de 47.5 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 32.2, non atteint). Le nombre de décès était de 71 (41%) dans le groupe crizotinib et de 81 (47%) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.76, IC à 95%: 0.55-1.05; p: 0.0489). La probabilité de survie après 48 mois (IC à 95%) était de 56.6% (48.3, 64.1) dans le groupe crizotinib et de 49.1% (40.5, 57.1) dans le groupe chimiothérapie.

Efficacité chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude et chez les patients présentant des métastases prétraitées au début de l'étude

Chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude, la PFS médiane s'élevait à 11.1 mois dans le groupe crizotinib (n = 132) contre 7.2 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 131), (HR 0.51; IC à 95%: 0.38; 0.69; p<0.0001), tandis que, chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, la PFS médiane était de 9.0 mois dans le groupe crizotinib (n = 39) et de 4.0 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 40) (HR 0.40; IC à 95%: 0.23, 0.69; p = 0.0004).

Chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude, le TTP médian s'élevait à 13.7 mois dans le groupe crizotinib et à 8.1 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.44; IC à 95%: 0.32; 0.61; p<0.0001), tandis que, chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, le TTP médian était de 10 mois dans le groupe crizotinib et de 5.4 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.41; IC à 95%: 0.23, 0.73; p = 0.0010).

L'IC-TTP médian chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude n'était pas encore atteint dans les deux groupes au moment de l'analyse principale (HR 0.69; IC à 95%: 0.33, 1.45; p = 0.1617). Chez les patients présentant des métastases cérébrales prétraitées au début de l'étude, l'IC-TTP médian était de 15.7 mois dans le groupe crizotinib contre 12.5 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0.45; IC à 95%: 0.19, 1.07; valeur de p unilatérale = 0.0315).

Patients ayant reçu des traitements systémiques préalables

Études non contrôlées

L'administration de crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, a été examinée dans le cadre de deux études multicentriques non contrôlées (études A8081001 et A8081005). Les patients inclus dans les études avaient reçu préalablement des traitements systémiques, à l'exception de 16 patients de l'étude 1001 et 3 patients de l'étude 1005, qui n'avaient reçu aucun traitement systémique préalable contre un cancer localement avancé ou métastatique. Dans les deux études, le critère d'efficacité principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) conformément aux critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres le temps jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time to Tumor Response, TTR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DR). Les patients recevaient 250 mg de crizotinib deux fois par jour.

A8081001 (Phase I)

Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cut-off), l'étude 1001 incluait 119 patients atteints d'un NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique. La durée médiane de traitement était de 32 semaines.

On a enregistré deux cas de réponse complète et 69 cas de réponse partielle avec un ORR de 61%. La durée médiane de réponse était de 48.1 semaines.

A8081005 (Phase II)

Dans l'étude 1005, chez les patients atteints d'un NSCLC avancé, il fallait confirmer la présence d'une tumeur ALK positive avant l'inclusion dans l'étude, ce qui a été fait chez la plupart des patients par la méthode FISH.

Au moment de la clôture de la collecte des données, l'étude 1005 incluait 934 patients atteints d'un NSCLC ALK positif localement avancé ou métastatique traité par crizotinib. La durée médiane de traitement était de 23 semaines.

Lorsque le rapport bénéfice/risque justifiait une poursuite du traitement, les patients pouvaient le continuer à la discrétion du médecin traitant, même au-delà de la reprise de la progression, définie selon les critères RECIST. 77 des 106 patients (73%) ont poursuivi le traitement durant 3 semaines au minimum après la survenue d'une progression objective.

765 patients de l'étude 1005 étaient non seulement évaluables par rapport à leur réponse, mais aussi identifiés avec la même technique de FISH que dans l'étude 1007. On a enregistré 8 cas de réponse complète et 357 cas de réponse partielle, ce qui donne un ORR de 48%. La durée médiane de réponse était de 47.3 semaines.

Études contrôlées de phase III

A8081007 (données non encore disponibles dans la première autorisation)

Dans une étude de phase 3 (1007) multicentrique, multinationale, ouverte, 347 patients présentant un NSCLC ALK positif prétraités ont été randomisés.

172 patients ont été traités par crizotinib 250 mg deux fois par jour; ceux du groupe comparatif ont reçu du pémétrexed à raison de 500 mg/m2 (n = 99) et du docétaxel à raison de 75 mg/m2 (n = 72) en i.v. tous les 21 jours. Quatre des patients randomisés n'ont reçu aucun traitement.

La durée médiane de traitement était de 31 semaines dans le groupe crizotinib et de 12 semaines dans le groupe de comparaison.

Lorsque le traitement comportait encore un bénéfice clinique pour le patient, il pouvait être poursuivi à la discrétion du médecin traitant même après la progression.

Concernant le critère d'évaluation principal, la PFS, le crizotinib a démontré un bénéfice significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 7.7 mois contre 3.0 mois (HR 0.487; [IC à 95%: 0.371, 0.638; p<0.0001]). Pour le pémétrexed, la PFS médiane était de 4.2 mois et, pour le docétaxel, de 2.6 mois.

L'ORR s'élevait à 65% dans le groupe crizotinib contre 20% dans le groupe de comparaison.

L'OS (Overall Survival) médiane était de 21.7 mois (IC à 95%: 18.9, 30.5) pour le crizotinib et de 21.9 mois (IC à 95%: 16.8, 26.0) pour le groupe de comparaison. Le Hazard Ratio était de 0.85 (IC à 95%: 0.66, 1.10). L'analyse finale de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte de facteurs de confusion potentiels causés par les patients cross-over.

NSCLC ROS1 positif

Études non contrôlées

A8081001 (Phase I)

L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ROS1 positif avancé a été examinée dans l'étude multicentrique non contrôlée 1001. Avant l'inclusion dans l'étude, la présence d'une tumeur ROS1 positive devait être confirmée, ce qui a été effectué à l'aide de la méthode FISH pour la plupart des patients. Au total, 53 patients ROS1 positifs ont été inclus dans l'étude, dont 46 patients avaient reçu un traitement systémique préalable et 7 patients n'en avaient pas reçu. Le critère principal d'efficacité était l'ORR évalué par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient, entre autres, la PFS et l'OS. Les patients étaient traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour.

Au moment de l'analyse principale (clôture de la collecte des données au 30 novembre 2014), la durée médiane de traitement était de 23.2 mois (IC à 95%: 15.0, non atteint). On a enregistré 5 cas de réponse complète et 32 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 70% (IC à 95%: 56%, 82%). La PFS médiane au moment de la clôture de la collecte des données était de 19.3 mois (IC à 95%: 14.8, non atteint). Le suivi médian de l'OS était de 25.4 mois (IC à 95%: 22.5, 28.5). Les données pour la survie globale (OS) n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse.

Sur la base des données d'efficacité mises à jour (clôture de la collecte des données au 30 juin 2018), la durée médiane de traitement était de 22.4 mois (IC à 95%: 15.0, 35.9). L'ORR était comparable entre l'analyse principale et l'analyse actualisée; au total, il y a eu 6 cas de réponse complète et 32 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 72% (IC à 95%: 58%, 83%). La PFS médiane était identique dans les deux analyses. Au moment de la mise à jour des données, la PFS médiane était de 19.3 mois (IC à 95%: 15.2, 39.1). L'OS médiane après un suivi médian d'environ 63 mois était de 51.4 mois (IC à 95%: 29.3, non atteint).

OO12-01 (Phase II)

L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du NSCLC ROS1 positif avancé a été examinée dans l'étude multicentrique non contrôlée OO12-01 portant sur des patients est-asiatiques. Avant l'inclusion de patients dans l'étude, la présence d'une tumeur ROS1 positive devait être confirmée par un diagnostic Amoy RT-PCR. Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cut-off), 127 patients atteints d'un NSCLC ROS1 positif avancé étaient traités par crizotinib, dont 103 patients avaient reçu un traitement systémique préalable et 24 patients n'en avaient pas reçu. Le critère principal d'efficacité était l'ORR selon RECIST, établi par un examen radiologique indépendant central (independent radiology review, IRR). Les critères d'évaluation secondaires étaient, entre autres, la PFS et l'OS. Les patients étaient traités par 250 mg de crizotinib deux fois par jour.

La durée médiane de traitement était de 34 semaines. Au moment de la clôture de la collecte des données (data-cut-off), 80 patients (63%) étaient encore traités par crizotinib. On a enregistré 14 cas de réponse complète et 74 cas de réponse partielle, ce qui correspond à un ORR de 63.3% (IC à 95%: 60.5%, 77.2%). La PFS médiane était de 13.4 mois (IC à 95%: 10.2, non atteint).

Patients âgés

Sur les 171 patients ALK positifs traités par crizotinib dans l'étude de phase 3 randomisée 1014, 22 (13%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 109 patients recevant un traitement croisé comprenant du crizotinib dans le groupe chimiothérapie, 26 (24%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 172 patients ALK positifs traités par crizotinib dans l'étude de phase 3 randomisée 1007, 27 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 154 patients de l'étude 1001, 22 (14%) et sur les 1'063 patients de l'étude 1005, 173 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. La fréquence des effets indésirables était comparable entre les patients ALK positifs de moins et de plus de 65 ans, à l'exception des œdèmes et de la constipation, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients de 65 ans ou plus dans l'étude 1014. Globalement, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée en comparaison des patients plus jeunes.

Sur les 53 patients ROS1 positifs de l'étude 1001, 15 (28%) étaient âgés de 65 ans ou plus.

Pédiatrie

Patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)

ADVL0912 (Phase I/II)

L'utilisation d'une monothérapie par crizotinib pour le traitement de patients pédiatriques présentant un ALCL ALK-positif systémique récidivant ou réfractaire a été évaluée dans le cadre de l'étude 0912 (n = 22). Tous les patients inclus étaient prétraités par un traitement systémique destiné à la prise en charge de leur maladie. Les 22 patients inclus dans l'étude 0912 ont reçu une dose initiale de crizotinib de 280 mg/m2 (16 patients) ou de 165 mg/m2 (6 patients) deux fois par jour par voie perorale. Les critères d'efficacité comprenaient l'ORR (Objective Response Rate), le TTR (Time to Tumor Response) et la DR (Duration of Response) conformément à une évaluation indépendante (effectuée à l'aide des «Lugano Classification Response Criteria»).

Les caractéristiques démographiques étaient les suivantes: 23% de sexe féminin, âge médian de 11 ans (fourchette: 3 à 16 ans), 50% de blancs et 9% d'asiatiques. La valeur initiale du statut de performance, mesurée par le score de Lansky-Play (patients ≤16 ans) ou le statut de performance de Karnofsky (patients >16 ans) était de 100 (50% des patients) et 90 (27% des patients) respectivement. Patients inclus par tranche d'âge: 4 patients de 3 à <6 ans, 11 patients de 6 à <12 ans et 7 patients de 12 à <18 ans. Les patients âgés de moins de 3 ans n'ont pas été inclus dans l'étude.

Au moment de l'analyse (clôture de la collecte des données (data-cut-off): 19 janvier 2018), 17 patients étaient recensés avec une réponse complète et 2 avec une réponse partielle, avec un ORR de 86% (IC à 95%: 66.7%, 95.3%). La DR médiane était de 3.6 mois (marge: 0.0, 15.0). 10 des 19 patients (53%) ayant présenté une réponse objective ont subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH). Le TTR médian était de 0.9 mois (marge: 0.8, 2.1). Un résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (280 mg/m2 (16 patients) ou 165 mg/m2 (6 patients) par voie orale deux fois par jour) est présenté dans le tableau 7.

Tableau 7. Résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (ALCL, âge <18 ans) – population de patients évaluable en termes de réponse

 

Crizotinib 165 mg/m2 deux fois par jour

(n=6)

Crizotinib 280 mg/m2 deux fois par jour

(n=16)

Total

(n=22)

Meilleure réponse globale, n (%)

Réponse complète

5 (83.3)

12 (75.0)

17 (77.3)

Réponse partielle

0

2 (12.5)

2 (9.1)

Maladie stable

1 (16.7)

2 (12.5)

3 (13.6)

Maladie évolutive

0

0

0

Non évaluable

0

0

0

Réponse objective (CR, CRu et PR), n (%) [1]

5 (83.3)

14 (87.5)

19 (86.4)

IC à 95% [2]

43.6, 97.0

64.0, 96.5

66.7, 95.3

 

[1] La réponse objective de la tumeur est définie comme une réponse complète (CR, Complete Response), une réponse complète non confirmée (CRu, unconfirmed complete response) et une réponse partielle (PR, Partial Response), sur la base d'une évaluation centralisée des résultats radiologiques (Central Radiology Review).

[2] Utilisation de la méthode de Wilson. n = nombre total de sujets dans chaque groupe de traitement. IC = intervalle de confiance.

Patients pédiatriques présentant une IMT ALK positive (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)

ADVL0912 (Phase I/II)

L'utilisation d'une monothérapie par crizotinib pour le traitement d'enfants et d'adolescents présentant une IMT ALK positive non résécable, récidivante ou réfractaire a été évaluée dans l'étude 0912 (n = 14). La plupart des patients inclus (12 sur 14) avaient déjà subi une intervention chirurgicale ou une thérapie systémique pour traiter leur maladie. Les 14 patients inclus dans l'étude 0912 ont reçu une dose initiale de crizotinib de 280 mg/m2 (12 patients), 165 mg/m2 (1 patient) ou 100 mg/m2 (1 patient) deux fois par jour par voie perorale. Les critères d'efficacité comprenaient l'ORR (Objective Response Rate), le TTR (Time to Tumor Response) et la DR (Duration of Response) conformément à une évaluation indépendante (par RECIST V1.0).

Les caractéristiques démographiques étaient les suivantes: 64% de sexe féminin, âge médian de 6.5 ans (fourchette: 2 à 13 ans), 71% de blancs. La valeur initiale du statut de performance, mesurée par le score de Lansky-Play (patients ≤16 ans) ou le statut de performance de Karnofsky (patients >16 ans) était respectivement de 100 (71% des patients), 90 (14% des patients) et 80 (14% des patients). Patients inclus par tranches d'âge: 4 patients de 3 à <6 ans, 8 patients de 6 à <12 ans et 2 patients de 12 à <18 ans. Les patients âgés de moins de 2 ans n'ont pas été inclus dans l'étude.

Au moment de l'analyse (clôture de la collecte des données (data-cut-off): 19 janvier 2018), 5 patients étaient recensés avec une réponse complète et 7 avec une réponse partielle, avec un ORR de 86% (IC à 95%: 60.1%, 96.0%). Pour les 12 patients ayant une réponse tumorale objective, la DR médiane était de 14.8 mois (marge: 2.8, 48.9) et le TTR médian était de 1.0 mois (marge: 0.8, 4.6). Un résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (100 mg/m2 (1 patient), 165 mg/m2 (1 patient) ou 280 mg/m2 (12 patients) par voie orale deux fois par jour) est présenté dans le tableau 8.

Tableau 8. Résumé de la meilleure réponse globale selon la posologie (IMT, âge <18 ans) – population de patients évaluable en termes de réponse

 

Crizotinib 100 mg/m2 deux fois par jour

(n=1)

Crizotinib 165 mg/m2 deux fois par jour

(n=1)

Crizotinib 280 mg/m2 deux fois par jour

(n=12)

Total

(N=14)

Meilleure réponse globale, n (%)

Réponse complète

0

0

5 (41.7)

5 (35.7)

Réponse partielle

0

1 (100)

6 (50.0)

7 (50.0)

Maladie stable

1 (100)

0

1 (8.3)

2 (14.3)

Maladie évolutive

0

0

0

0

Non évaluable

0

0

0

0

Réponse objective (CR, et PR), n (%) [1]

0

1 (100)

11 (91.7)

12 (85.7)

IC à 95% [2]

0.0, 79.3

20.7, 100.0

64.6, 98.5

60.1, 96.0

 

[1] La réponse objective de la tumeur est définie comme une réponse complète (CR, Complete Response) et une réponse partielle (PR, Partial Response), sur la base d'une évaluation centralisée des résultats radiologiques (Central Radiology Review).

[2] Utilisation de la méthode de Wilson. n = nombre total de sujets dans chaque groupe de traitement. IC = intervalle de confiance.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration d'une dose orale unique de 250 mg de crizotinib, la biodisponibilité absolue est de 43% (plage: 32-66%). La durée médiane jusqu'à l'obtention du pic de concentration est de quatre à six heures. Lors de l'administration deux fois par jour de 250 mg de crizotinib, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 15 jours, avec un taux médian d'accumulation de 4.8.

Après la prise d'un repas riche en graisse, les AUCinf et Cmax du crizotinib étaient réduites d'environ 14%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

Distribution

Après administration i.v. d'une dose de 50 mg, le volume de distribution (Vss) est de 1'772 l, ce qui indique une répartition extensive du plasma dans les tissus.

Chez l'homme, la liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques est de 91% et elle est indépendante de la concentration médicamenteuse. Des études in vitro indiquent que, dans le cas du crizotinib, il s'agit d'un substrat de la glycoprotéine P (P-gP), de sorte qu'un passage de la barrière hémato-encéphalique est peu probable dans des conditions normales. Le rapport concentration sanguine et plasmatique est d'environ 1.

Métabolisme

Le crizotinib est métabolisé dans le foie et essentiellement par le CYP3A4/5. Dans le plasma, le composant principal est le crizotinib inchangé. Les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau pipéridine en crizotinib lactam et l'O-déalkylation. Les autres métabolites sont formés par glucuronidation et sulfatation (métabolisme secondaire).

Élimination

Le crizotinib inchangé était le composant principal dans les fèces (53% de la dose administrée). La proportion de substance mère inchangée dans les urines était de 2.3%.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Le crizotinib est métabolisé dans une large mesure dans le foie. Dans une étude de phase 1 (étude 1012), des patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (soit ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN, soit toute ASAT et bilirubine totale > LSN, mais ≤1.5×LSN), modérée (toute ASAT et bilirubine totale >1.5×LSN et ≤3×LSN) ou sévère (toute ASAT et bilirubine totale >3×LSN) ainsi que des patients présentant une fonction hépatique normale (ASAT et bilirubine totale ≤LSN) en tant que contrôle approprié pour l'insuffisance légère ou modérée (évaluation basée sur la classification du NCI) ont été recrutés. Les patients ont été traités dans des cohortes avec 200 mg ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour selon leur fonction hépatique.

Après l'administration de 250 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n = 10) ont montré une exposition systémique au crizotinib à l'état d'équilibre similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 8). Les rapports des moyennes géométriques pour l'exposition quotidienne à l'état d'équilibre (AUC0-24 h) et la Cmax ont été réduits chacun à environ 0.9 fois. Aucune adaptation de la dose initiale n'est recommandée chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique.

Après l'administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (n = 8) ont montré une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) à la même dose. Les rapports des moyennes géométriques pour l'AUC0-24 h et la Cmax ont été élevés à une valeur de 1.5 et 1.4 respectivement. En revanche, l'exposition systémique au crizotinib des patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique à une dose de 200 mg deux fois par jour était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale à une dose de 250 mg deux fois par jour. Les rapports des moyennes géométriques pour l'AUC0-24 h et la Cmax ont été multipliés par 1.1 chacun.

Les paramètres AUC0-24 h et Cmax pour l'exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (n = 6) qui recevaient une dose de 250 mg de crizotinib une fois par jour correspondaient respectivement à environ 0.65 fois et 0.7 fois les valeurs des patients présentant une fonction hépatique normale qui recevaient 250 mg deux fois par jour.

Un ajustement posologique est recommandé pour l'utilisation chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

L'augmentation de l'exposition au crizotinib était faible chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée (5-15%). Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas suggéré d'influence cliniquement significative de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique. C'est pourquoi une adaptation de la posologie initiale n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) et n'ayant pas besoin d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse, l'AUCinf et la Cmax ont été respectivement 1.8 fois et 1.3 fois plus élevées en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale après une dose unique de 250 mg de crizotinib. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (sans dialyse péritonéale ou hémodialyse), il est recommandé d'adapter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustements posologiques»).

Enfants et adolescents

Patients pédiatriques présentant un ALCL ALK positif ou une IMT ALK positive

Les analyses de pharmacocinétique de population des données provenant des études ADVL0912 et 1013 ont montré que les patients pédiatriques dont le poids corporel est plus élevé présentaient des expositions au crizotinib plus faibles à la même dose en mg. Ce résultat soutient un dosage basé sur la SCO (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).

Lors de l'application d'un schéma posologique de 280 mg/m2 (correspondant environ au double de la dose recommandée chez l'adulte), la moyenne géométrique (CV%) des concentrations plasmatiques maximales de crizotinib à l'état d'équilibre (Cmax) était de 621 (73%) ng/ml et l'AUC0-tau de 6'530 (34%) ng·h/ml.

Âge, sexe, poids corporel

Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'âge (voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique – Sécurité et efficacité chez les patients âgés»), le sexe ou le poids corporel n'ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du crizotinib.

Appartenance ethnique

Une analyse pharmacocinétique de la population des études 1001, 1005 et 1007 a montré que l'AUCss prédite à l'état d'équilibre du crizotinib était 1.23 fois à 1.37 fois plus élevée chez les patients asiatiques (n = 523) en comparaison des patients d'origine non asiatique (n = 691).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Des investigations in vitro et in vivo ont mis en évidence la possibilité de conséquences fonctionnelles hémodynamiques et cardiovasculaires pour le crizotinib. Le crizotinib a été identifié comme un inhibiteur mixte des canaux ioniques de type hERG (IC20 135 ng/ml) et des canaux calciques. Dans une étude menée chez des chiens anesthésiés, on a enregistré une diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle diastolique à ≥84 ng/ml et 164 ng/ml (respectivement 2 et 4 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les adultes, ainsi que 1.5 et 3 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les patients pédiatriques). De plus, une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche, un allongement du QRS et de l'intervalle PR sous ≥84 ng/ml (2 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les adultes, ainsi que 1.5 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les patients pédiatriques), et une réduction de la contractilité myocardique à 164 ng/ml (4 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les adultes, ainsi que 3 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les patients pédiatriques) ont été observés.

Génotoxicité

À l'épreuve de rétromutation bactérienne (test d'Ames) in vitro, le crizotinib n'a pas présenté de potentiel mutagène. Au test in vitro du micronoyau sur cultures de cellules ovariennes de hamster chinois et au test in vitro d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, le crizotinib était aneugène. À des concentrations cytotoxiques, on a pu observer une faible augmentation d'aberrations chromosomiques structurales dans des lymphocytes humains. Au test in vivo du micronoyau sur cellules de moelle osseuse chez le rat, une augmentation des micronoyaux a été enregistrée à des doses très élevées (250 mg/kg/jour, équivalent à 4 fois l'AUC chez l'homme à la posologie recommandée chez les adultes et à 2 fois l'AUC chez l'homme à la posologie recommandée chez les patients pédiatriques).

Carcinogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec le crizotinib.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude spécifique pour évaluer les répercussions sur la fertilité n'a été conduite chez l'animal. Dans l'appareil reproducteur de rats mâles ayant reçu ≥50 mg/kg/jour pendant 28 jours (environ équivalent à l'exposition clinique chez l'humain sur la base de l'AUC), on a entre autres constaté une dégénérescence des spermatocytes pachytènes dans les testicules. Dans l'appareil reproducteur des rats femelles ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant trois jours, on a notamment observé des nécroses monocellulaires de follicules ovariens.

Le crizotinib n'a eu aucun effet tératogène chez les rates et les lapines gestantes. On a enregistré un poids corporel fœtal réduit chez des rates et des lapines ayant reçu 200 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (environ équivalent à l'exposition humaine sur la base de l'AUC).

Aucune étude sur le développement pré- et postnatal n'a été effectuée avec le crizotinib.

Croissance osseuse

Chez des rats immatures recevant une fois par jour 150 mg/kg/jour pendant 28 jours (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC chez les adultes et 2 fois l'exposition clinique chez l'homme basée sur l'AUC chez les patients pédiatriques), on a observé une réduction de la formation osseuse pendant la croissance des os longs. Aucune autre toxicité susceptible d'être importante pour les patients pédiatriques n'a été étudiée chez l'animal juvénile.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62131 (Swissmedic).

Présentation

Gélules à 200 mg: 60. [A]

Gélules à 250 mg: 60. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2022.

LLD V037