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ReFacto® AF FuseNGo®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Moroctocogum alfa*.

* Facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO = Chinese Hamster Ovary).

Excipients

Poudre: L-Histidinum, natrii chloridum (corresp. 14 mg natrium), saccharum, polysorbatum 80 et calcii chloridum dihydricum.

Solvant: Natrii chloridum (corresp. 15 mg natrium), aqua ad iniectabilia.

Teneur en sodium par seringue pré-remplie (poudre et solvant): 29 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable en seringue pré-remplie. Pour injection intraveineuse.

Agglomérat/poudre blanche ou presque blanche dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie et solvant limpide et incolore dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie.

ReFacto AF FuseNGo 250 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 250 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 62.5 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF FuseNGo 500 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 500 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 125 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF FuseNGo 1000 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 1'000 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 250 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF FuseNGo 2000 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 2'000 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 500 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF FuseNGo 3000 UI: Chaque seringue pré-remplie contient une valeur nominale de 3'000 UI de moroctocog alfa et 4 ml de solvant. Après reconstitution de la poudre avec le solvant, 1 ml de solution prête à l'emploi contient 750 UI de moroctocog alfa.

L'activité (UI) est déterminée par le dosage chromogénique décrit dans la pharmacopée européenne. L'activité spécifique de ReFacto AF FuseNGo est de 7'600 à 13'800 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF FuseNGo est indiqué pour le traitement et la prévention des accidents hémorragiques et pour la prophylaxie en routine et en chirurgie chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII ou hémophilie classique).

ReFacto AF FuseNGo peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.

ReFacto AF FuseNGo ne contient pas de facteur de von Willebrand et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints du syndrome de von Willebrand-Jürgens.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le facteur antihémophilique A (recombinant) ReFacto AF FuseNGo doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.

Le titre affiché de ReFacto AF FuseNGo est déterminé par dosage chromogénique tel que décrit dans la pharmacopée européenne, avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de L'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne est expressément recommandée quand un suivi de l'activité du facteur VIII des patients est effectué au cours du traitement au ReFacto AF FuseNGo. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50% à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF FuseNGo peut être utilisé pour corriger cette différence. Voir également «Pharmacocinétique».

Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de l'OMS par dosage chronométrique en un temps. Le nom de marque de ce produit est XYNTHA. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre des produits, 1 UI de XYNTHA (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1.38 UI de ReFacto AF FuseNGo (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF FuseNGo est prescrit chez un patient habituellement traité par XYNTHA, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.

Conseiller aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur schéma posologique en cours pour d'éventuels traitements. Conseiller aux patients de consulter leur médecin traitant ou leur pharmacien avant de voyager.

La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être exigés en présence d'un inhibiteur.

Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les produits facteur VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un millilitre de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:

Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0.5 (UI/kg par UI/dl)

La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique pour chaque cas individuel.

Dans le cas des accidents hémorragiques suivants, l'activité facteur VIII ne doit pas baisser en dessous des niveaux plasmatiques donnés (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période de traitement correspondante.

Les indications du tableau ci-dessous peuvent être utilisées comme guide dans les épisodes hémorragiques et en chirurgie.

Degré d'hémorragie / Type de chirurgie

Activité facteur VIII à atteindre

(% ou UI/dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée du traitement (jours)

Hémorragies

Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux.

20–40

Répéter l'injection toutes les 12–24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.

Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes.

30–60

Répéter l'injection toutes les 12–24 h pendant 3–4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.

Hémorragies menaçant le pronostic vital.

60–100

Répéter l'injection toutes les 8–24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée.

Chirurgie

Mineure,

y compris les extractions dentaires.

30–60

Répéter l'injection toutes les 24 heures, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.

Majeure

80–100

(pré- et post-opératoire)

Répéter l'injection toutes les 8–24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30–60% (UI/dl).

 

Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, ce qui peut induire des taux de récupération et des demi-vies différentes.

Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.

L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d'essais cliniques ont montré que si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut le neutraliser.

Chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 UB, la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Les patients peuvent utiliser l'une des étiquettes détachables de la seringue pré-remplie afin de documenter le numéro de lot dans leur agenda ou pour notifier tout effet indésirable.

Passage d'une autre préparation contenant du facteur VIII à ReFacto AF FuseNGo

Lorsque ReFacto AF est donné en relais à une autre préparation contenant du facteur VIII, surveiller de près la posologie et la tendance hémorragique du patient pendant les 4 premières semaines.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'adaptation posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'adaptation posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.

Patients âgés

Aucun patient âgé de 65 ans et plus n'a été inclus dans des études cliniques. De manière générale, la posologie doit être déterminée sur une base individuelle pour les patients âgés.

Enfants et adolescents

Des études d'efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=31, âge: 8 à 18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge: <1-52 mois).

Le traitement par ReFacto AF FuseNGo d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés. Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération (recovery) inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes, voir aussi «Pharmacocinétique».

Dans un essai clinique, la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51.3 UI/kg et 29.3 UI/kg, respectivement).

Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6.1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an.

Mode d'administration

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables. La reconstitution de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie s'effectue comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières» sous «Remarques concernant la manipulation».

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.

Contre-indications

Hypersensibilité grave connue au principe actif, ou à l'un des excipients. Réactions allergiques connues aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Comme avec toute solution protéique injectable par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Les patients doivent par conséquent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité (par ex. urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension artérielle) et d'anaphylaxie (voir la rubrique «Effets indésirables»). En cas d'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, arrêter immédiatement l'administration de ReFacto AF FuseNGo et initier un traitement approprié. En cas de choc, suivre les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc. Dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait, conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction.

Anticorps neutralisants (inhibiteurs)

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par millilitre de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs anti-hémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent aussi se développer après les 100 premiers jours d'exposition.

Des inhibiteurs ont été observés chez les PTPs recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs.

L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par observation clinique et tests de laboratoires appropriés (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Rapports sur un manque d'efficacité

Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto. Ce manque d'efficacité de ReFacto a été décrit en termes d'«épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles», d'«épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes» ou d'«impression subjective d'un début de nouveau saignement» ressentie par le patient.

Lors de la prescription de ReFacto AF FuseNGo, il est important d'ajuster individuellement la posologie et de la contrôler, afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Excipients revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient 29 mg de sodium par seringue pré-remplie, ce qui équivaut à 1.5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le facteur antihémophilique (recombinant) ReFacto AF.

Grossesse, allaitement

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. En raison de la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Inhibition du facteur VIII

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L'apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Inhibition du facteur VIII - PTPs

Dans un ensemble de données combinées issues de 641 PTPs traités par ReFacto (1 étude clinique) ou ReFacto AF/XYNTHA (7 études cliniques), 11 (1.7%) cas d'inhibition confirmée du facteur VIII (1 de titre élevé [≥5 UB/ml], 10 de faible titre [<5 UB/ml]) ont été observés.

Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des PTPs, l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux, ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA (journées cumulées en présence de l'antigène), éventail de 1 à 92), correspondant à 2.2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (éventail de 5 à 140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. 98 de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (éventail de 9 à 425). Un (1) nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.

Dans une étude clinique menée chez des patients PTPs atteints d'hémophilie A (facteur VIII:C ≤2%) qui ont dû subir une intervention chirurgicale majeure, on a observé 1 inhibiteur chez 30 patients traités par ReFacto AF.

Dans une étude clinique sur ReFacto AF menée chez des PTPs pédiatriques (n=37, âge <12 ans) (FVIII:C <1%), le pourcentage de patients développant un inhibiteur cliniquement significatif constituait le critère principal de sécurité. Aucun patient ne remplissait les critères d'une inhibition du FVIII cliniquement significative définis dans le plan de contrôle. Des inhibiteurs du FVIII transitoires de faible titre se sont développés chez 2 patients (âgés de <6 ans). Chez ces deux patients, une baisse de la recovery avec test d'inhibiteur positif et retour consécutif à la recovery attendue a été observée au même moment (10 à 15 jours d'exposition). Aucun des patients n'a montré de signes cliniques manifestes de l'inhibition du FVIII et aucun des patients n'a reçu un traitement spécifique en raison de l'événement.

Dans une étude clinique menée sur XYNTHA chez des PTPs pédiatriques (âgés de 6 mois à <16 ans) (≥20 jours d'exposition) atteints d'hémophilie A (FVIII:C ≤2%), 1 inhibiteur de faible titre cliniquement silencieux a été observé chez 49 patients à risque de développement d'un inhibiteur dans l'étude.

Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur (de titre élevé) a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.

Inhibition du facteur VIII - PUPs

Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) PUPs, traités par l'ancien produit ReFacto ont développé un inhibiteur: 16 sur 101 (16%) de titre >5 UB/ml et 16 sur 101 (16%) de titre ≤5 UB/ml. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (éventail de 3 à 49 jours). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, sans prendre en compte l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (intervalle 1 à 1'299 jours).

Dans une étude clinique menée sur ReFacto AF chez des PUPs (âgés de <6 ans, n=23), 8 patients (34.8%) présentaient des inhibiteurs du FVIII (4 patients à titre élevé >5 UB/ml et 4 patients à faible titre ≤5 UB/ml). Cinq (21.7%) de ces patients remplissaient les critères relatifs aux inhibiteurs du FVIII cliniquement significatifs définis dans le plan de contrôle avec des tests d'inhibiteur positifs sur 2 prélèvements sanguins consécutifs, la nécessité de recevoir d'autres préparations pour l'hémostase et/ou un faible rétablissement du FVIII ainsi qu'un manque d'efficacité.

D'autres effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences ont été estimées «par patient» et sont décrites en utilisant les catégories suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissant.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Inhibition du facteur VIII (PUPs) (31.5%).

Fréquents: Inhibition du facteur VIII (PTPs).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Test d'anticorps positif, anticorps antifacteur VIII positif.

Occasionnels: Réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Appétit diminué.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalée (17.9%).

Fréquents: Sensation vertigineuse.

Occasionnels: Dysgueusie, neuropathie périphérique, somnolence.

Affections cardiaques

Occasionnels: Tachycardie, palpitations, angine de poitrine.

Affections vasculaires

Fréquents: Hémorragie, hématome.

Occasionnels: Hypotension, bouffée congestive, thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (14.1%).

Occasionnels: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Diarrhée, vomissement, douleur abdominale, nausée.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Test hépatique anormale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash, prurit, urticaire.

Occasionnels: Hyperhidrose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: Arthralgie (15.2%).

Fréquents: Myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fièvre (20.1%).

Fréquents: Réaction au site d'introduction du cathéter, frissons.

Occasionnels: Réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, inflammation au site d'injection.

Investigations

Occasionnels: Créatine phosphokinase sanguine augmentée.

Description de certains effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure: angioedème, sensation de brûlure et de piqûre au site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisé, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, tremblement nerveux, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Le produit peut contenir des traces de protéines de hamster. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto (préparé avec le procédé précédent), 20 des 113 (18%) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans conséquence clinique apparente. Dans des études cliniques portant sur des PTPs ayant reçu ReFacto AF comme traitement de routine et prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques, 0% des patients de l'une des études et 3% des patients de l'autre étude ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO (lignée de cellules ovariennes de hamster chinois, utilisées pour produire ReFacto AF), sans conséquence clinique apparente. Dans une étude portant sur l'utilisation de ReFacto AF dans la prophylaxie opératoire, 3% des patients ont présenté une augmentation des valeurs de laboratoire du titre d'anticorps anti-CHO sans conséquence clinique apparente.

Population pédiatrique

La formation d'un kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de «confusion mentale» chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme «potentiellement liés au traitement par ReFacto AF».

La sécurité de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12 à 16 ans dans une étude et n=49, âge 7 à 16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes.

Les études cliniques issues des études terminées sur le moroctocog alfa (AF-CC) chez des patients préalablement traités (PTPs = previously treated patients) (ReFacto AF: n=37, 18 patients âgés de <6 et 19 patients âgés de 6 à <12 ans; XYNTHA: n=51, 46 patients âgés de <6 et 5 patients âgés de 6 à <16 ans) et chez des patients non préalablement traités (PUPs = previously untreated patients) (ReFacto AF: n=23 patients âgés de <6 ans) ont montré un profil de sécurité similaire à celui de la préparation précédente à base de moroctocog alfa (ReFacto) (voir aussi «Pharmacocinétique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD02

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1'438 acides aminés, avec un poids moléculaire de 170 kDa. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c.-à-d. sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).

Le procédé de fabrication de ReFacto a été modifié afin d'éliminer toutes les protéines exogènes d'origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale. Le suffixe AF signifie «sans albumine» («albumin-free»).

Mécanisme d'action

L'activité (UI) a été déterminée par dosage par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne, par rapport à l'étalon international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique de ReFacto AF FuseNGo est approximativement de 7'600 à 13'800 UI/mg de protéine.

Le facteur antihémophilique ReFacto AF FuseNGo (recombinant) est un médicament ayant des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène.

Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit alors la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit enfin le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'activité du facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.

L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance à saigner.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Induction de la tolérance immunitaire

Les données d'induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été relevées chez des patients avec hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs contre le facteur VIII. Les données d'ITI de 25 patients ont été étudiées dans le cadre d'une étude pivot avec ReFacto sur des PUPs (voir rubrique «Effets indésirables»). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une baisse du titre de l'inhibiteur à <0.6 UB/ml. 11 d'entre eux faisaient partie des 15 patients qui avaient initialement un titre élevé (≥5 UB/ml) et 9 faisaient partie des 10 patients qui avaient initialement un titre bas. Parmi les 6 patients qui avaient développé un titre d'inhibiteur bas mais qui n'avaient pas reçu d'ITI, 5 présentaient une baisse du titre similaire. Aucun résultat à long terme n'est disponible.

Efficacité clinique

Dans une étude pivot de phase III, l'efficacité de ReFacto AF en prophylaxie de routine et en traitement à la demande (on-demand treatment) a été évaluée. La prophylaxie a débuté par une dose de 30 UI/kg administrée 3x par semaine. Le schéma posologique pour le traitement à la demande a été déterminé par les investigateurs. 94 PTPs atteints d'hémophilie A modérée à sévère (facteur VIII:C 2%) ont reçu au moins 1 dose de ReFacto AF et ont été inclus dans la population en intention de traiter (ITT = Intent-To-Treat). Dans l'étude, 89 patients sont arrivés à au moins 50 jours d'exposition (avec ReFacto AF).

Sur les 94 patients de la population ITT, 30 patients avec facteur VIII:C 1% ont également participé à la phase pharmacocinétique en double aveugle, randomisée et croisée de l'étude. Ils ont été inclus dans la population par protocole (Per-Protocol) pour analyser l'équivalence pharmacocinétique vis-à-vis du médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et inclus dans l'ensemble de la caractérisation pharmacocinétique. Les résultats de ces analyses montrent que ReFacto AF est pharmacologiquement équivalent au médicament de comparaison facteur VIII de coagulation recombinant et que le profil pharmacocinétique du ReFacto AF est resté stable pendant 6 mois d'utilisation répétée (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).

Les analyses en intention de traiter des variables d'efficacité clinique de la période ouverte de tolérance et d'efficacité montrent des résultats positifs similaires. L'ensemble des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en prophylaxie de routine; la dose moyenne administrée était de 30.2 Ul/kg (éventail de 6.8 à 76.9 Ul/kg). Les patients dans leur majorité (57/94; 60.6%) n'ont pas eu d'hémorragie spontanée sous prophylaxie de routine. Le taux de saignement moyen sur l'année pour tous les épisodes hémorragiques était de 1.9 (valeur moyenne 3.9, intervalle 0 à 42.1) et fait preuve ainsi d'une prévention efficace des saignements dans la population de l'étude. 53 des 94 patients ont reçu du ReFacto AF en traitement à la demande; la dose moyenne administrée était de 30.6 Ul/kg (intervalle 6.4 à 74.4 Ul/kg). La majorité des épisodes hémorragiques (173/187; 92.5%) ont pu être arrêtés avec 1 ou 2 perfusions. Le résultat était indépendant de la localisation de l'hémorragie. Une efficacité comparable a été constatée lors d'hémorragies dans les articulations, dans les tissus mous/muscles et autres sites.

Dans une étude portant sur la prophylaxie opératoire, des PTPs, souffrant d'hémophilie A grave ou modérée (FVIII:C ≤2%) et devant subir une intervention chirurgicale élective majeure, ont reçu ReFacto AF, soit par injection en bolus, soit en perfusion continue. Après l'intervention, les patients ont reçu ReFacto AF pendant au moins 6 jours consécutifs (période post-opératoire initiale; le schéma posologique a été déterminé par l'investigateur). L'évaluation de l'efficacité a été réalisée par l'investigateur à la fin de l'intervention et à la fin de la période post-opératoire initiale, selon une échelle de 4 points. Cette évaluation était soit «très bonne», soit «bonne» pour l'ensemble des estimations. Chez tous les patients traités, la perte de sang lors de l'intervention a été décrite comme «normale» ou «non existante». 13 des 25 patients évaluables ont eu des pertes de sang lors de la période post-opératoire. Dans 10 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme normale. Dans 3 cas, la perte de sang post-opératoire a été considérée comme anormale: dans l'un des cas, cela s'expliquait par un saignement (2'400 ml) survenu suite à un traumatisme chirurgical de l'artère épigastrique, dans un autre cas, cela s'expliquait par une perte de sang de 800 ml survenue suite à une opération de remplacement de la hanche et, dans un troisième cas, suite à une synovectomie du coude, au cours de laquelle la perte de sang n'a pas pu être mesurée par l'investigateur.

Pharmacocinétique

La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l'activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100.6%, 99.5% et 98.1% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de «0» à «l'infini»), respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans l'éventail d'équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.

Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un concentré de facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir «Posologie/Mode d'emploi»), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous:

Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A

Paramètres pharmacocinétiques

Moyenne

Déviation Standard

Médiane

ASCt (UI*h/mL)

19.9

4.9

19.9

t1/2 (h)

14.8

5.6

12.7

Clairance (mL/h/kg)

2.4

0.75

2.3

Temps de résidence moyen (h)

20.2

7.4

18.0

Récupération

augmentation du FVIII:C (UI/dL) par UI/kg de FVIII administrée

2.4

0.38

2.5

 

Abréviations: ASCt = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps «0» à la «dernière concentration mesurable»; t½ = demi-vie; FVIII:C = activité FVIII

Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (≥12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à «6 mois» sur les «valeurs basales» étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASC, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants pour les rapports entre le «mois 6» et la «valeur initiale» des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus se situaient dans la fourchette de bioéquivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.

Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d'un facteur VIII recombinant de pleine longueur (FLrFVIII) et l'activité facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu'il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (≥12 ans) en utilisant l'approche de bioéquivalence standard.

Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n=59, âge médian 10±8.3 mois) avaient une récupération moyenne à la «semaine 0» de 1.5±0.6 UI/dl par UI/kg (éventail de 0.2 à 2.8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des patients préalablement traités (PTPs) sous traitement avec ReFacto qui était à la «semaine 0» de 2.4±0.4 UI/dl par UI/kg (éventail de 1.1 à 3.8 UI/dl par UI/kg). La récupération moyenne chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1.5 à 1.8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 PUPs a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8.0±2.2 heures.

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

Aucune donnée.

Métabolisme

Aucune donnée.

Élimination

Aucune donnée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

ReFacto AF

Dans une étude menée sur ReFacto AF chez 19 PUPs, la recovery au début de l'étude était de 1.32±0.65 UI/dl par UI/kg chez les 17 enfants âgés de 28 jours à <2 ans et de 1.7 et 1.8 UI/dl par UI/kg chez les 2 enfants âgés de 2 à <6 ans. À l'exception des cas avec présence avérée d'inhibiteurs, la recovery moyenne était stable au fil du temps (6 visites en 2 ans) et les valeurs individuelles se situaient entre 0 (en présence avérée d'inhibiteurs) et 2.7 UI/dl par UI/kg.

Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF qui ont été observés dans une étude menée chez 37 PTPs pédiatriques après une dose de 50 UI/kg.

Moyenne±écart type (SD) des paramètres pharmacocinétiques du FVIII après une dose unique de 50 UI/kg chez les PTPs pédiatriques

Paramètres

Nombre de sujets

Moyennea ±SD

Recovery, UI/dl par UI/kg

 

 

Âge: <6 ans

17

1.7±0.4

Âge: 6 à <12 ans

19

2.1±0.8

Cmax, UI/mlb

19

0.9 (45)

ASCinf, UI∙h/mlb

14

9.9 (41)

t½, hb

14

9.1±1.9

CL, ml/h/kgb

14

4.4 (30)

Vss, ml/kgb

14

56.4 (15)

 

a Moyenne géométrique (CV% géométrique) pour tous, sauf moyenne arithmétique±SD pour la recovery incrémentielle et la t½.

b Uniquement patients âgés de 6 à <12 ans.

Abréviations: Cmax = concentration maximale observée; CV = coefficient de variation; ASCinf = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps à partir du temps 0 (zéro) avec extrapolation jusqu'à l'infini; t½ = demi-vie terminale; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme.

Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n'a été menée.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.

Utiliser exclusivement le nécessaire de perfusion fourni. Un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La date de péremption est indiquée sur l'emballage externe et sur l'étiquette de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo.

Le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (15 à 25 °C). Une fois conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur. Au plus tard à la fin de ces 3 mois de conservation à température ambiante, le produit doit être immédiatement utilisé ou jeté.

Stabilité après ouverture

Le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures qui suivent la reconstitution ou le retrait du capuchon d'embout gris en caoutchouc. La stabilité chimique et physique à l'usage a été démontrée pour 3 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue pré-remplie dans son carton pour la protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Pour reconstituer et injecter le médicament, utiliser uniquement le dispositif contenu dans l'emballage.

La poudre lyophilisée contenue dans le compartiment supérieur de la seringue pré-remplie doit être reconstituée avec le solvant contenu dans le compartiment inférieur de la seringue pré-remplie de ReFacto AF FuseNGo. La seringue pré-remplie doit être agitée doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre. Voir la notice d'emballage pour plus d'informations sur la reconstitution et l'administration.

Après reconstitution, la solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution ne doit pas être utilisée si l'on observe des particules visibles ou une coloration.

ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto AF FuseNGo en seringue pré-remplie, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières») soient suivies attentivement.

Les tubes du nécessaire stérile de perfusion inclus dans le kit ne contiennent pas de DEHP.

Conserver tous les médicaments et canules hors de portée des enfants.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Les personnes ne faisant pas partie du personnel médical et administrant ce produit doivent recevoir une formation appropriée.

Numéro d’autorisation

62146 (Swissmedic).

Présentation

ReFacto AF FuseNGo 250, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].

ReFacto AF FuseNGo 500, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].

ReFacto AF FuseNGo 1000, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].

ReFacto AF FuseNGo 2000, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].

ReFacto AF FuseNGo 3000, 1 seringue pré-remplie avec poudre et solvant [B].

Chaque emballage de ReFacto AF FuseNGo seringue pré-remplie contient également:

·1 tige de piston.

·1 bouchon bleu stérile perforé.

·1 nécessaire stérile de perfusion.

·2 tampons d'alcool.

·1 compresse.

·1 pansement.

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.

LLD V014