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Avonex®/Avonex® Pen

Biogen Switzerland AG

Composition

Principe actifs

Interferonum beta-1a ADNr.

Interféron bêta-1a recombinant est une glycoprotéine obtenu par génie génétique à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).

Excipients

Solution injectable (seringue préremplie et pen prérempli)

Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum glaciale, Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Une seringue préremplie ou un pen prérempli contient 0,13 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (seringue préremplie)

Une seringue préremplie avec solution d'injection contient 30 µg/0,5 ml (6 millions d'U.I.) d'Interferonum beta-1a ADNr.

Solution injectable (pen prérempli)

Un pen prérempli à usage unique contient 30 µg/0,5 ml (6 millions d'U.I.) d'Interferonum beta-1a ADNr.

Indications/Possibilités d’emploi

Avonex est indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussées, pour ralentir la progression de la maladie et diminuer la fréquence des poussées. Chez les patients ayant présenté un seul épisode de démyélinisation et dont le tomogramme par RMN est suspect, Avonex diminue le risque de poussées.

Avonex n'a pas encore été étudié chez les patients atteints d'une forme progressive de sclérose en plaques.

Les patients ne répondent pas tous au traitement par Avonex. Aucun critère clinique ne permet cependant de prédire la réponse au traitement d'un patient.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de cette maladie.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Adultes:

La posologie recommandée dans le traitement des formes de sclérose en plaques évoluant par poussées est de 30 µg (1 ml de solution reconstituée ou le contenu d'une seringue préremplie ou d'un pen prérempli) administrés par voie intramusculaire, une fois par semaine.

L'administration de doses plus élevées chez des patients présentant une sclérose en plaques évoluant par poussées n'a pas permis de mettre en évidence un effet bénéfique supplémentaire.

Ajustement de la posologie/titration

Le recours à la solution injectable d'Avonex sous forme de seringue préremplie permet de commencer le traitement avec des doses augmentant progressivement afin d'améliorer la tolérance au traitement durant la phase initiale.

La titration est réalisée par une augmentation progressive de la dose d'un quart par semaine, ce qui signifie que la dose totale (30 µg/semaine) est atteinte à la quatrième semaine.

Ce procédé permet de réduire la sévérité et l'incidence des symptômes pseudo-grippaux (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Alternativement, il est possible d'instaurer le traitement de manière progressive en administrant environ la moitié de la dose d'Avonex une fois par semaine. Néanmoins, pour bénéficier de la pleine efficacité thérapeutique, il est nécessaire d'administrer la dose complète de 30 microgrammes une fois par semaine après la phase de titration initiale.

Dans le cas d'une augmentation progressive de la dose avec des quarts de dose, il est possible d'utiliser le set de titration Avostartclip, mis au point pour la seringue préremplie. Le set Avostartclip est à usage unique; après usage, il doit être éliminé avec l'éventuel reste d'Avonex se trouvant encore dans la seringue.

Après la phase de titration, les patients peuvent aussi passer à Avonex Pen.

Afin de réduire les symptômes pseudo-grippaux pouvant survenir lors de l'administration d'Avonex, il est possible d'administrer un analgésique antipyrétique immédiatement avant l'injection et pendant les 24 heures qui suivent.

Enfants et adolescents

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été conduite chez l'enfant et l'adolescent. Les quelques données publiées indiquent cependant que le profil de sécurité chez l'adolescent entre 12 et 18 ans est similaire à celui observé chez l'adulte.

Il n'existe aucune information concernant l'utilisation d'Avonex chez l'enfant de moins de 12 ans, c'est pourquoi l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.

Mode d'administration

Il convient de changer le site d'injection intramusculaire chaque semaine. Les sites d'injection recommandés pour la solution injectable et la seringue préremplie sont la cuisse (face antérieure ou latérale) et le bras. Le site d'injection recommandé pour Avonex Pen est la musculature supérieure latérale de la cuisse.

Le patient peut s'injecter lui-même Avonex après avoir été soigneusement instruit. Les indications figurant dans la notice d'emballage correspondante doivent être respectées lors de l'administration d'Avonex.

Lorsque l'injection est effectuée avec la solution injectable Avonex en seringue préremplie, il est possible d'utiliser une aiguille de 25 mm/25-G pour injection intramusculaire au lieu de l'aiguille de 30 mm/23-G fournie avec le produit, pour autant qu'elle soit adaptée au patient.

Pour Avonex Pen, l'aiguille pour injection fournie avec le produit doit être utilisée.

Contre-indications

Avonex est contre-indiqué:

·chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux interférons bêta naturels ou recombinants ou aux autres excipients de la préparation (voir «Composition»);

·chez les patients présentant des troubles dépressifs graves et/ou ayant des idées suicidaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Les patients devront être informés des effets indésirables le plus souvent associés à l'administration des interférons, p.ex. les symptômes pseudo-grippaux (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes surviennent essentiellement en début de traitement et leur fréquence et leur sévérité diminuent lors de la poursuite du traitement.

Avonex doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant présenté auparavant ou présentant actuellement un état dépressif, en particulier ceux ayant déjà eu des idées suicidaires dans leurs antécédents (voir «Contre-indications»). On sait que les dépressions et les idées suicidaires sont particulièrement fréquentes chez les patients souffrant de sclérose en plaques et lors de l'administration d'interférons. Il faut donc demander aux patients traités par Avonex de signaler sans délai à leur médecin traitant tout signe de dépression et/ou toute idée suicidaire.

Les patients sous Avonex présentant des signes dépressifs devront être étroitement surveillés et traités en conséquence. Dans de tels cas, il faudra envisager l'arrêt du traitement par Avonex (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Avonex doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions et chez ceux recevant un traitement antiépileptique, surtout lorsque leur épilepsie n'est pas suffisamment contrôlée par le traitement médicamenteux correspondant (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Une prudence particulière est de mise chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique grave ou de myélodépression sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été́ rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Ces évènements indésirables ont été́ signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et l'arrêt immédiat du traitement par Avonex est recommandé́.

Syndrome néphrotique

des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une glomérulosclérose segmentaire et focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra-membraneuse ont été́ rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces évènements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par Avonex.

Une atteinte hépatique avec élévation des taux sériques des enzymes hépatiques, une hépatite, une hépatite auto-immune et une insuffisance hépatique ont été rapportées sous traitement par interféron bêta après commercialisation. Certains patients ont présenté une nouvelle élévation des taux sériques d'enzymes hépatiques après réintroduction d'Avonex. Dans certains cas, ces évènements sont apparus en présence d'autres médicaments connus pour entraîner des atteintes hépatiques. Le risque d'effets additifs dus à la prise de médicaments multiples ou d'autres substances hépatotoxiques (par ex. alcool) n'a pas été établi. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et régulière afin de déceler tout signe d'atteinte hépatique et la prudence est de rigueur lorsque des interférons sont administrés en même temps que d'autres médicaments connus pour provoquer une atteinte hépatique.

Les patients atteints de maladies cardiaques, comme angine de poitrine, insuffisance cardiaque décompensée ou arythmie, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière pendant le traitement par Avonex, afin de déceler une aggravation éventuelle de leur état clinique. Les symptômes pseudo-grippaux pouvant apparaître lors du traitement par Avonex peuvent représenter une cause de décompensation chez les patients atteints d'affections cardiaques sévères sous-jacentes.

Bien qu'elles ne nécessitent en général pas de traitement, certaines anomalies biologiques peuvent survenir au cours d'un traitement par Avonex: p.ex. lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie et baisse de l'hématocrite. Des augmentations transitoires de la créatinine, de l'urée sanguine, de la kaliémie, des transaminases (ASAT, ALAT) peuvent intervenir avec les interférons en général. Par ailleurs, une baisse légère et transitoire de la calcémie peut aussi se produire.

En plus des paramètres biologiques habituellement réalisés au cours du suivi des patients souffrant de sclérose en plaques, il est recommandé d'effectuer durant le traitement par Avonex, une numération formule sanguine, une numération plaquettaire, ainsi que des tests de la fonction hépatique. Un contrôle plus intensif de la numération formule sanguine et du nombre des plaquettes peut éventuellement être nécessaire chez les patients myélodéprimés.

Des patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Avonex. Ces anticorps réduisent l'activité de l'interféron bêta-1a in vitro (anticorps neutralisants). Les anticorps neutralisants sont associés à une diminution de l'activité biologique in vivo d'Avonex et peuvent potentiellement être associés à une diminution de l'efficacité clinique. On estime que l'incidence de la formation d'anticorps neutralisants atteint un plateau après 12 mois de traitement. Les données émanant de patients traités jusqu'à 2 ans avec Avonex solution injectable, respectivement, suggèrent qu'environ 8% ou 4%, respectivement, d'entre eux développent des anticorps neutralisants.

Le fait d'utiliser différentes méthodes de dosage pour détecter les anticorps sériques contre les interférons limite la possibilité de comparer l'antigénicité des différents produits entre eux.

La détection des anticorps s'effectue en utilisant une méthode de dosage spécifique à Avonex qui actuellement n'est pas disponible sur le marché et ne peut être effectuée en Suisse. Veuillez contacter le distributeur si vous désirez obtenir de plus amples informations concernant ce test.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie ou par pen prérempli, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude spécifique sur les interactions n'a été effectuée avec Avonex chez l'homme.

On ignore les effets du traitement par l'interféron bêta-1a ADNr, à la dose de 30 µg, une fois par semaine, sur le métabolisme d'autres médicaments, chez les patients atteints de sclérose en plaques. Le traitement associant Avonex et corticoïdes ou corticotrophine (ACTH) a été cependant bien supporté par ces patients lors d'une poussée de la maladie.

Etant donné l'insuffisance d'expérience clinique, il est déconseillé d'administrer d'autres immunomodulateurs que les corticoïdes ou l'ACTH chez les patients atteints d'une sclérose en plaques traités par Avonex.

Les interférons réduisent l'activité des enzymes dépendants du cytochrome P-450, chez l'homme et chez l'animal. Dans des études précliniques chez le singe rhésus, l'administration de fortes doses d'Avonex n'a pas entraîné de modification du métabolisme hépatique lié au cytochrome P-450.

Il conviendra d'être prudent en cas d'administration simultanée d'Avonex avec d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont le métabolisme dépend largement des isoenzymes du cytochrome P-450, comme par ex. les antiépileptiques et certaines classes d'antidépresseurs.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Selon des études menées chez l'animal, il existe un risque éventuellement accru d'avortements spontanés.

Le risque d'avortement spontané chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne peut être évalué de manière adéquate sur la base des données actuellement disponibles. Toutefois, les données disponibles à ce jour n'indiquent pas un risque accru.

Il n'existe aucune étude contrôlée menée sur des femmes enceintes avec l'interféron bêta-1a.

Les données provenant des registres de grossesse de plus de 1000 patientes et de l'expérience post-commercialisation concernant l'utilisation de l'interféron bêta-1a et 1b chez les femmes enceintes exposées en particulier au cours du premier trimestre semblent indiquer que l'incidence des malformations congénitales chez leurs enfants était comparable au risque de base estimé dans la population générale. Les données concernant l'exposition aux interférons au cours des deuxième et troisième trimestres sont très limitées.

Avonex peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Allaitement

Des informations limitées sur le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux propriétés chimiques et physiologiques de l'interféron bêta-1a, suggèrent que les quantités d'interféron bêta-1a excrétées dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet toxique n'a été signalé chez les nourrissons allaités de femmes traitées par l'interféron bêta-1a, mais les données disponibles à ce jour à ce sujet sont très limitées.

Avonex peut être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet d'Avonex sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machine n'a été effectuée. Certains effets indésirables concernant le système nerveux central, rapportés moins fréquemment, peuvent avoir une influence sur la capacité à conduire ou utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquemment associés au traitement par Avonex sont les symptômes pseudo-grippaux. Les symptômes pseudo-grippaux les plus fréquemment rapportés sont: douleurs musculaires, fièvre, frissons, hypersudation, asthénie, céphalées et nausées. La titration au début du traitement (augmenter progressivement la dose d'un quart sur 3 semaines) permet de réduire la sévérité et l'incidence des symptômes pseudo-grippaux. Les symptômes pseudo-grippaux surviennent essentiellement en début de traitement et diminuent de fréquence lors de la poursuite du traitement.

Des symptômes neurologiques transitoires pouvant simuler des poussées de sclérose en plaques peuvent apparaître après les injections. Des épisodes transitoires d'hypertonie et/ou de faiblesse musculaire grave empêchant les mouvements volontaires peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Ces épisodes sont de durée limitée, ont une relation dans le temps avec les injections et peuvent réapparaître lors d'injections ultérieures. Dans ces cas, ces symptômes sont associés à des symptômes pseudo-grippaux.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les «termes préférentiels» MedDRA, les classes de systèmes d'organes MedDRA, la fréquence et l'incidence (en année patient).

Très fréquent (>1/10 année-patient);

fréquent (>1/100 jusqu'à <1/10 année-patient);

peu fréquent (>1/1'000 jusqu'à <1/100 année-patient);

rare (>1/10'000 jusqu'à <1/1'000 année-patient);

très rare (<1/10'000 année-patient)

La durée-patient est la somme des périodes individuelles durant lesquelles le patient a été exposé à Avonex au cours de l'étude avant de présenter l'effet indésirable. Par exemple, 100 année-patients ont pu être observées chez 100 patients traités pendant un an ou chez 200 patients traités pendant 6 mois.

Effets indésirables sur la base des connaissances acquises au cours des études (études cliniques et études observationnelles sur une période de suivi de 2 à 6 ans) et autres effets indésirables provenant des déclarations spontanées ayant une fréquence indéterminée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de granulocytes neutrophiles, baisse de l'hématocrite.

Occasionnels: diminution du nombre de thrombocytes.

Très rares: pancytopénie, thrombocytopénie, oedème périphérique.

Fréquence indéterminée: microangiopathie thrombotique, incluant purpura thrombotique, thrombocytopénique/syndrome hémolytique urémique1.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions d'hypersensibilité (angioedème, dyspnée, urticaire, éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse) réactions allergiques sévères (réaction anaphylactique, choc anaphylactique), affections auto-immunes.

Affections endocriniennes

Très rares: hypo- ou hyperthyroïdisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Très rares: perte de poids, prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie, dépression (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: état anxieux, suicide, psychose, désorientation, labilité émotionnelle.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées*.

Fréquents: hypoesthésie, spasticité musculaire.

Très rares: symptômes neurologiques, syncope, augmentation du tonus musculaire, vertiges, paresthésies, convulsions, migraine.

Affections cardiaques

Très rares: palpitations, tachycardie, arythmie, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque décompensée (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Fréquent: flush.

Très rare: dilatation vasculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: rhinorrhée.

Rare: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: vomissements, diarrhée, nausées*.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite, hépatite auto-immune, défaillance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»), altérations des tests hépatiques.

Affections de la peau et du tissue sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, sudation accrue, contusions.

Occasionnel: alopécie.

Très rares: prurit, éruption cutanée (en partie vésiculaire), urticaire, aggravation d'un psoriasis, oedème angioneurotique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: crampes musculaires, cervicalgies, myalgies*, arthralgies, douleurs dans les extrémités, lombalgies, augmentation du tonus musculaire, raideur de l'appareil locomoteur.

Très rares: faiblesse musculaire, arthrite, lupus érythémateux disséminé.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: élévation de la kaliémie, augmentation de l'urémie-azotémie.

Très rares: élévation transitoire de la créatininémie, de la calciurie, diminution transitoire et discrète de la calcémie.

Fréquence indéterminée: syndrome néphrotique, glomérulosclérose (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: métrorragie et/ou ménorragie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: syndrome pseudo-grippal, fièvre*, frissons*, sudation*

Fréquents: asthénie*, douleurs, épuisement*, malaise, sueurs nocturnes, douleurs au site d'injection, formation d'un érythème au site d'injection, formation d'un épanchement sanguine au site d'injection.

Occasionnels: sensation de brûlure au site d'injection, abcès au site d'injection

Très rare: douleurs thoraciques, inflammation des tissus sous-cutanés au site d'injection, saignement au site d'injection.

* La fréquence d'apparition est plus élevée au début du traitement.

1 Effet de classe pour tous les médicaments contenant de l'interféron-bêta (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses unitaires de 75 µg ont été administrées à des volontaires recevant par ailleurs un traitement prophylactique par paracétamol; les effets secondaires observés ont été ceux connus des interférons.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Toutefois, en cas de surdosage, les patients seront placés en observation en milieu hospitalier et un traitement symptomatique approprié leur sera administré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AB07

Mécanisme d'action

Les interférons sont une famille de protéines d'origine naturelle produites par les cellules eucaryotes en réponse à une infection virale et à d'autres inducteurs biologiques. Les interférons sont des cytokines médiatrices d'activités antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices. On peut distinguer trois formes majeures d'interférons: les interférons alpha, bêta et gamma. Les interférons sont classés en Type I: interférons alpha et bêta et en Type II: interféron gamma. Ces interférons ont des activités biologiques qui se chevauchent tout en étant clairement identifiables. Ils peuvent également se distinguer par leurs sites cellulaires de synthèse.

L'interféron bêta est produit par divers types de cellules de l'organisme, dont les fibroblastes et les macrophages. L'interféron bêta naturel et l'interféron bêta recombinant contenu dans Avonex sont glycosylés et disposent d'un complexe carbohydraté lié à une terminaison azotée. La glycosylation d'autres protéines est connue pour modifier leur stabilité, leur activité, leur distribution et leur demi-vie plasmatique. Cependant, les effets de l'interféron bêta liés à la glycosylation ne sont pas complètement élucidés.

L'interféron bêta-1a ADNr est obtenu par des techniques recombinantes à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) qui contiennent un plasmide fabriqué par génie génétique avec un gène interféron bêta-1a humain.

Pharmacodynamique

Avonex exerce ses effets biologiques en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules humaines. Cette liaison déclenche une réaction en cascade complexe d'événements intracellulaires qui mène à l'expression d'un grand nombre de produits et de marqueurs génétiques induits par les interférons. Ceux-ci incluent la 2',5'-oligoadénylate synthétase, la 2-microglobuline et la néoptérine. Ces substances ont été dosées dans le sérum et dans les cellules sanguines recueillies chez des patients traités par Avonex. Les taux sériques de ces substances restent élevés pendant au moins 4 jours et jusqu'à une semaine, après administration intramusculaire d'une dose unique d'Avonex. Il n'est cependant pas encore clairement établi si le mécanisme d'action d'Avonex dans la sclérose en plaques correspond au même processus que celui des modifications décrites ci-dessus.

Efficacité clinique

Une étude chez des patients atteints de sclérose en plaques récidivante a montré que la progression du handicap – mesurée par l'échelle EDSS (Expansed Disability Status Scale) – pouvait être significativement retardée par l'administration intramusculaire d'une dose hebdomadaire de 30 µg d'Avonex.

Un autre bénéfice du traitement des patients atteints de sclérose en plaques récidivante a été une réduction d'un tiers du taux de rechutes annuel. Cet effet sur l'évolution de la sclérose en plaques a été observé après un traitement d'une durée de un à deux ans.

Parallèlement à ces avantages cliniques, les marqueurs servant à évaluer l'intensité de la maladie (résonance magnétique nucléaire – NMR – avec le gadolinium comme produit de contraste) ont présenté une diminution significative lors du traitement par Avonex.

Une autre étude randomisée à double insu, incluant 383 patients (Avonex n= 193, placebo n= 190), a montré qu'Avonex pouvait diminuer le risque de poussées de sclérose en plaques chez les patients ayant eu un seul épisode de démyélinisation (p= 0.002). On a également observé un effet significatif d'Avonex sur les paramètres de tomographie par RMN. Sous traitement par Avonex, on a pu montrer à tous les stades de l'étude (6, 12 et 18 mois) une réduction du nombre de nouvelles lésions T2 ou de l'agrandissement des lésions T2 (p= 0.01, p <0.001 et p <0.001), une diminution du volume des lésions T2 (p <0.001, p= 0.004, p <0.001) ainsi qu'une réduction du nombre (p= 0.03, p= 0.02 et p <0.001) et du volume (p= 0.03, p= 0.03 et p <0.001) des lésions révélées par le gadolinium.

Titration: Dans une étude de titration de la dose ayant comparé entre elles l'administration sans titration et l'administration avec titration progressive (augmentation de la dose d'un quart par semaine sur 3 semaines), une réduction statistiquement significative de la sévérité et de l'incidence des symptômes pseudo-grippaux a été mise en évidence pour le traitement progressif. L'effet de la titration a été observé dès la première semaine et a persisté pendant les 8 semaines de l'étude.

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose de 30 µg d'Avonex ont été établies par une étude randomisée à double insu, comparant les deux doses (Avonex 30 µg n= 402, Avonex 60 µg n= 400) chez 802 patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées. L'administration de doses plus élevées à des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées n'a pas permis de mettre en évidence un effet bénéfique supplémentaire. L'étude n'a pas montré de différences ou de tendances distinctes, statistiquement significatives entre les dosages de 30 µg et 60 µg d'Avonex, en ce qui concerne les paramètres d'efficacité clinique et les paramètres courants de tomographie par RMN.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de l'interféron bêta-1a ADNr a été étudié chez des volontaires sains par une mesure indirecte de l'activité antivirale. Cette méthode de dosage évalue les interférons bêta intacts sur le plan fonctionnel, mais manque de spécificité pour l'interféron bêta-1a ADNr. Les autres méthodes de dosage par ELISA présentent une sensibilité insuffisante jusqu'ici.

Absorption

L'interféron bêta-1a ADNr est absorbé entièrement après injection intramusculaire à partir du site d'application. Des pics d'activité sérique, correspondant à des concentrations d'environ 20 à 40 U.I./ml, ont été mesurés 8 à 15 heures après une administration intramusculaire de 30 µg (6 millions d'U.I.) d'interféron bêta-1a ADNr.

La biodisponibilité d'Avonex, mesurée sur son activité antivirale, est après injection intramusculaire environ trois fois supérieure à celle obtenue après administration sous-cutanée. L'administration par voie sous-cutanée ne peut donc pas se substituer à la voie intramusculaire.

Distribution

Après administration intraveineuse, l'interféron bêta-1a ADNr disparaît tout d'abord relativement rapidement du système circulatoire, puis est éliminé un peu plus lentement (voir «Elimination»).

Les injections hebdomadaires de principe actif n'entraînent pas d'accumulation du principe actif dans le sérum et la pharmacocinétique ne semble pas se modifier au cours du traitement.

Métabolisme

Aucune étude spécifique sur le métabolisme d'Avonex n'a été effectuée. Avonex est une protéine présentant une très grande homologie structurelle avec l'interféron bêta naturel. On peut donc estimer avec une très grande probabilité qu'Avonex est métabolisé et inactivé par les mêmes voies enzymatiques que l'interféron bêta naturel.

Élimination

La demi-vie plasmatique d'Avonex après administration intramusculaire est d'environ 10 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique d'Avonex n'a pas été étudiée jusqu'à ce jour dans l'insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Au cours d'une étude de 26 semaines portant sur la toxicité lors d'administrations répétées, des singes rhésus ont reçu une injection intramusculaire hebdomadaire en combinaison avec une substance immunomodulatrice, un anticorps monoclonal contre les ligands CD40. Aucune immunoréaction de l'interféron bêta-1a n'a pu être établie. De même, il n'y a eu aucun signe de toxicité.

Mutagénicité

Des tests limités mais pertinents ont été réalisés. Les résultats ont été négatifs.

Carcinogénicité

Aucune donnée de carcinogénicité concernant l'Interféron bêta-1a ADNr n'est disponible chez l'animal ou chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des études de fertilité et de développement ont été conduites chez le singe rhésus avec une forme apparentée d'Interféron bêta-1a ADNr. A très haute dose, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez les animaux traités. Des effets-dose similaires sur la reproduction ont été observés avec d'autres formes d'interférons alpha et bêta.

Lors de tests chez le singe rhésus, à qui la préparation avait été injectée du 21ième au 49ième jour de la gestation un jour sur deux par voie sous-cutanée, l'Interféron bêta-1a n'a présenté aucun effet tératogène et jusqu'à une dose de 33 µg/kg, aucun effet nocif sur le foetus. A la dose de 33 µg/kg (environ 80 fois la dose hebdomadaire recommandée chez l'homme), un effet abortif a été constaté; aucun effet abortif a été constaté lors d'une administration de 0,8 µg/kg (environ le double de la dose hebdomadaire recommandée chez l'homme).

Aucun effet tératogène ou sur le développement foetal n'a été observé mais les données relatives à l'Interféron bêta-1a sur les périodes péri- et post-natales sont limitées.

Aucune information n'est disponible sur les effets de l'Interféron bêta-1a ADNr sur la fertilité masculine.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Tolérance locale

La tolérance intramusculaire chez l'animal, suite à des injections répétées au même site d'injection, n'a pas été étudiée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Solution injectable (seringue préremplie et pen prérempli)

A conserver entre +2 et +8 °C au réfrigérateur. Ne pas congeler.

La solution injectable d'Avonex peut être conservée jusqu'à une semaine à température ambiante (15–30 °C). Une fois sorti du réfrigérateur, le produit doit être utilisé dans un intervalle de 7 jours. Une nouvelle réfrigération ne prolonge pas ce délai. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine (barquette plastique ou boîte en carton) à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Avonex doit être administré seul, c.-à-d. ne doit pas être mélangé à d'autres préparations injectables.

Solution injectable (seringue préremplie)

La seringue préremplie contient une solution limpide et incolore.

Avonex solution injectable est fourni en seringue préremplie prête à l'emploi.

Il est conseillé de sortir Avonex du réfrigérateur environ 30 minutes avant l'injection pour l'amener à température ambiante (15–25 °C). Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme, par exemple, de l'eau chaude pour réchauffer Avonex.

Bien contrôler la solution à injecter avant usage. Si la solution contient des particules en suspension ou présente une coloration – sauf si elle est légèrement jaune – ne pas utiliser la seringue. L'aiguille pour l'injection intramusculaire est fournie. La solution ne contient pas de conservateur. Chaque seringue préremplie contient une seule dose d'Avonex. Toute fraction inutilisée devra être éliminée.

Solution injectable (pen prérempli)

Le pen prérempli contient une solution limpide et incolore.

Avonex Pen est destiné à un usage unique. Le pen prérempli contient la solution injectable dans une seringue préremplie.

Avonex Pen doit être sorti du réfrigérateur environ 30 minutes avant l'injection afin que la solution se réchauffe à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). Ne pas utiliser une source externe de chaleur, comme par exemple de l'eau chaude, pour réchauffer la solution injectable Avonex en pen prérempli.

La solution injectable peut être inspectée à travers la fenêtre ovale de contrôle du pen prérempli. Si la solution injectable contient des particules ou si elle présente un aspect autre que limpide et incolore, le pen prérempli ne doit pas être utilisé. L'aiguille pour injection est fournie avec le pen prérempli. Le produit ne contient aucun agent conservateur. Tout produit non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminés.

Numéro d’autorisation

56735 (Swissmedic).

62178 (Swissmedic).

Présentation

Solution injectable (seringue préremplie)

Emballage de 4 doses uniques composé de:

·1 seringue préremplie de 0,5 ml de solution d'injection

·1 aiguille d'injection pour injection intramusculaire (i.m.) (B)

Solution injectable (pen prérempli)

Emballage de 4 doses uniques composé de:

·1 pen prérempli de 0,5 ml de solution d'injection

·1 aiguille d'injection

·1 capuchon protecteur (B)

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.