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Inlyta®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Axitinibum.

Excipients

Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, croscarmellosum natricum conexum, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum.

Chaque comprimé pelliculé à 1 mg contient 33.60 mg de lactose monohydraté et 0.21 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé à 3 mg contient 35.30 mg de lactose monohydraté et 0.22 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 58.80 mg de lactose monohydraté et 0.37 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé à 7 mg contient 82.32 mg de lactose monohydraté et 0.51 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé à 1 mg: 1 comprimé pelliculé contient 1 mg d'axitinib. Comprimé pelliculé rouge, ovale, gravé «Pfizer» sur une face et «1 XNB» sur l'autre face.

Comprimé pelliculé à 3 mg: 1 comprimé pelliculé contient 3 mg d'axitinib. Comprimé pelliculé rouge, rond, gravé «Pfizer» sur une face et «3 XNB» sur l'autre face.

Comprimé pelliculé à 5 mg: 1 comprimé pelliculé contient 5 mg d'axitinib. Comprimé pelliculé rouge, triangulaire, gravé «Pfizer» sur une face et «5 XNB» sur l'autre face.

Comprimé pelliculé à 7 mg: 1 comprimé pelliculé contient 7 mg d'axitinib. Comprimé pelliculé rouge, en forme de losange, gravé «Pfizer» sur une face et «7 XNB» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Inlyta est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un carcinome rénal avancé (RCC) après échec d'un traitement systémique préalable.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être réalisé par un médecin expérimenté dans le traitement oncologique.

La dose orale initiale recommandée d'Inlyta est de 5 mg deux fois par jour. Inlyta peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ne pouvant pas être traitée par d'autres médicaments ou un ajustement de la dose.

Si le patient vomit après la prise ou oublie une dose, il ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Ajustement de la posologie

L'augmentation ou diminution de la dose dépend de la sécurité et de la tolérance individuelle.

Si la dose initiale de 5 mg deux fois par jour pendant deux semaines successives est tolérée sans effets indésirables d'un degré de sévérité >2, la dose d'Inlyta peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si le patient présente une pression artérielle >150/90 mm Hg ou prend un traitement hypotenseur. Lorsque les patients tolèrent la prise de 7 mg d'Inlyta deux fois par jour, la dose peut être augmentée selon les mêmes critères à une dose maximale de 10 mg deux fois par jour. La dose moyenne administrée dans les études cliniques a été de 5 mg d'axitinib deux fois par jour.

Le traitement des effets indésirables tels qu'hypertension, hémorragies, troubles de la cicatrisation, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible et protéinurie peut nécessiter une interruption passagère du traitement, l'arrêt du traitement et/ou une réduction de la dose d'Inlyta (voir «Mises en garde et précautions»). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose d'Inlyta peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour et au besoin, à 2 mg deux fois par jour.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe ou du poids corporel.

Administration concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4

En cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de moitié environ de la dose d'Inlyta est recommandée (p.ex. réduction d'une dose initiale de 5 mg deux fois par jour à une dose de 2 mg deux fois par jour). Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant, le retour à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4) doit être envisagé (voir «Interactions»).

En cas d'administration concomitante inévitable d'un inducteur puissant du CYP3A4, une augmentation progressive de la dose d'Inlyta est recommandée. Lors de l'augmentation de la dose d'Inlyta, les patients doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de toxicités. Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inducteur puissant, la dose d'Inlyta doit être à nouveau diminuée immédiatement à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inducteur puissant du CYP3A4) (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'Inlyta à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une réduction de la dose est recommandée (p.ex. la dose initiale de 5 mg deux fois par jour doit être réduite à 2 mg deux fois par jour) lors de l'administration d'Inlyta à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Inlyta n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Inlyta n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'axitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Défaillance cardiaque

Des événements cardiopulmonaires tels que défaillance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, défaillance cardio-pulmonaire, dysfonction ventriculaire gauche, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance cardiaque droite ont été rapportés chez 1.8% des patients (aussi bien chez des patients avec que sans antécédents cardiaques). Ces événements présentaient un degré de sévérité 3/4 chez 1.0% des patients et ont été fatals chez 0.3% des patients.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance cardiaque régulière au cours du traitement par Inlyta. Le traitement doit être passagèrement interrompu en cas de signes cliniques d'insuffisance cardiaque.

Hypertension

Une hypertension a été observée chez 344/672 (51.2%) des patients traités par Inlyta. Une hypertension de grade 3 est survenue chez 148/672 (22.0%) des patients et une hypertension de grade 4 chez 7/672 (1.0%) des patients. Une crise hypertensive a été observée chez 2/672 (0.3%) des patients. L'hypertension (pression artérielle systolique >150 mm Hg ou pression artérielle diastolique >100 mm Hg) est survenue en moyenne au cours du premier mois du traitement par Inlyta et une augmentation de la pression artérielle a pu être observée 4 jours déjà après le début du traitement par Inlyta. L'hypertension a été traitée par un traitement antihypertenseur usuel. Le traitement par Inlyta a été arrêté à cause d'une hypertension chez 1/359 (0.3%) des patients.

La pression artérielle doit être contrôlée de manière satisfaisante avant le début du traitement par Inlyta. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une hypertension et ils doivent au besoin recevoir un traitement antihypertenseur usuel. La dose d'Inlyta doit être réduite si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur. Si les patients développent une hypertension sévère, l'administration d'Inlyta doit être temporairement interrompue et après la normalisation des valeurs, être poursuivie avec une dose plus faible. En cas d'interruption de l'administration d'Inlyta, les patients traités par des antihypertenseurs doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie a été observée chez 165/672 (24.6%) des patients traités par Inlyta (voir «Effets indésirables»). Une hyperthyroïdie a été observée chez 11/672 (1.6%) des patients. 32.2% des patients (79/245) qui présentaient avant le début du traitement un taux de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) de <5 μU/ml ont vu leur taux de TSH augmenter à ≥10 μU/ml.

La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci. Une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie devrait être traitée selon les modalités habituelles afin de rétablir un état euthyroïdien.

Événements thromboemboliques artériels

Dans les études cliniques menées avec Inlyta, des événements thromboemboliques artériels (comprenant accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et occlusion artérielle rétinienne) ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients. Des événements thromboemboliques artériels de grade 3 sont survenus chez 8/672 (1.2%) des patients et de grade 4 chez 9/672 (1.3%) des patients. Deux cas ont eu une issue fatale.

Inlyta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents correspondants ou des facteurs de risque. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique artériel dans les 12 mois précédents.

Événements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients traités par Inlyta. Des événements thromboemboliques veineux de grade 3/4 (comprenant embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion ou thrombose veineuse rétinienne) ont été observés chez 6/672 (0.9%, grade 3) et 8/672 (1.2%, grade 4) des patients. Une embolie pulmonaire d'issue fatale a été observée chez un patient traité par Inlyta (0.1%).

Inlyta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque ou ayant présenté de tels événements. Inlyta n'a pas été évalué chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique veineux dans les 6 mois précédents.

Augmentation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite

Une augmentation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, témoignant d'une augmentation de la masse des globules rouges, peut survenir au cours d'un traitement par Inlyta. Il existe un risque accru d'événements thromboemboliques en cas d'augmentation de l'hématocrite.

Une augmentation de l'hémoglobine au-dessus de la limite supérieure de la normale a été observée chez 8.6% des patients (n=359). L'hémoglobine et l'hématocrite doivent être contrôlées avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci.

Hémorragies

Des événements hémorragiques ont été observés chez 173/672 (25.7%) des patients. Les événements hémorragiques les plus fréquents ont été une épistaxis (9.4%), une hématurie (3.3%), une hémoptysie (2.7%) et une hémorragie rectale (2.2%). Les événements hémorragiques de grade 3/4 (comprenant hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie, hémorragie gastro-intestinale basse et méléna) ont été observés chez 20/672 (3.0%, grade 3) et 7/672 (1.0%, grade 4) des patients. Une hémorragie d'issue fatale a été observée chez 3 patients. L'administration d'Inlyta doit être passagèrement interrompue si une hémorragie nécessite une intervention médicale.

Inlyta n'a pas été évalué chez des patients présentant des métastases cérébrales ou ayant récemment présenté une hémorragie gastro-intestinale active et ne doit pas être administré à ces patients.

Anévrismes et dissections artérielles

Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Inlyta, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules

Chez 13/672 (1.9%) des patients, une perforation gastro-intestinale et des fistules ont été observées.

Les patients doivent être régulièrement surveillés au cours d'un traitement par Inlyta afin de détecter tout symptôme d'une perforation gastro-intestinale.

Troubles de la cicatrisation

Aucune étude sur l'action d'Inlyta sur la cicatrisation n'a été réalisée.

Le traitement par Inlyta doit être arrêté au moins 24 heures avant une opération planifiée. La décision de la reprise du traitement par Inlyta après l'opération doit reposer sur l'évaluation clinique de la cicatrisation qui doit être adéquate.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) a été observé chez 2/672 (0.3%) des patients. En cas de survenue de symptômes tels que céphalées, convulsions, léthargie, états confusionnels, cécité ou troubles visuels et neurologiques et hypertension, il faut rechercher un SLPR à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM). Chez les patients présentant des symptômes d'un SLPR, le traitement par Inlyta doit être interrompu et si le diagnostic est confirmé, il doit être arrêté.

Protéinurie

Une protéinurie a été observée chez 142/672 (21.1%) des patients et une protéinurie de grade 3 chez 32/672 (4.8%), de grade 4 chez 1/672 (0.1%) des patients. Une protéinurie doit être recherchée chez les patients avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci. Si les patients développent une protéinurie modérée à sévère, la dose d'Inlyta doit être réduite ou le traitement doit être passagèrement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation des enzymes hépatiques

Des effets indésirables portant sur l'alanine aminotransférase (ALAT) ont été observés chez 6.5% des patients; ceux-ci étaient de grade 3/4 chez 1.2% des patients.

Les paramètres hépatiques doivent être contrôlés avant le début du traitement par Inlyta et régulièrement au cours de celui-ci.

Fertilité

Inlyta peut altérer les fonctions reproductrices et la fertilité chez l'être humain.

Lactose

Les comprimés pelliculés d'Inlyta contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'axitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. La glucuroconjugaison par le UGT1A1 représente une voie secondaire du métabolisme de l'axitinib.

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'association clinique avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été augmentée d'un facteur 2 et la Cmax d'un facteur 1.5.

L'administration concomitante d'axitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'axitinib. La concentration plasmatique d'axitinib peut également être augmentée lors de la prise avec du jus de pamplemousse. Il est recommandé de choisir d'autres médicaments qui n'inhibent pas ou que faiblement le CYP3A4. Un ajustement de la dose d'Inlyta est recommandé en cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de l'association clinique avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été diminuée de 79% et la Cmax de 71%.

L'administration concomitante d'axitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]) peut diminuer les concentrations plasmatiques d'axitinib. Il est recommandé de choisir d'autres médicaments associés qui n'ont qu'un faible potentiel ou aucun potentiel d'induction du CYP3A4. Un ajustement de la dose d'Inlyta est recommandé en cas d'administration concomitante inévitable d'un inducteur puissant du CYP3A4.

CYP1A2 et CYP2C8

Des études in vitro indiquent que l'axitinib peut inhiber le CYP1A2 et le CYP2C8. L'utilisation concomitante d'axitinib peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2 (p.ex. théophylline).

L'utilisation concomitante d'axitinib et de paclitaxel, un substrat connu du CYP2C8, n'ayant pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel, une inhibition cliniquement significative du CYP2C8 est improbable.

Glucuroconjugaison

L'axitinib est en partie métabolisé par l'UGT1A1 par glucuroconjugaison. Aucune étude n'a été menée avec des inducteurs ou des inhibiteurs de la glucuroconjugaison, ni sur la circulation entérohépatique.

Glycoprotéine P

Des études in vitro révèlent que l'axitinib inhibe la glycoprotéine P. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, aucun effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P ne devrait survenir.

Inhibiteurs de la pompe à protons

La solubilité de l'axitinib est augmentée en milieu acide. Une étude d'interactions avec le rabéprazole a révélé une légère réduction de l'exposition plasmatique, cliniquement non significative.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'emploi de l'axitinib chez la femme enceinte n'est disponible. Des études sur des souris gravides ont montré que l'axitinib a un effet embryo-fœtal (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante décisive du développement embryonnaire et fœtal. L'inhibition de l'angiogenèse provoquée par Inlyta pourrait ainsi avoir des effets indésirables sur la grossesse.

Inlyta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'utilisation d'Inlyta pendant la grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse au cours d'un traitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risques éventuels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Inlyta.

Allaitement

On ignore si Inlyta est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Inlyta ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients devraient être informés de la possibilité de survenue de symptômes tels que vertiges et/ou fatigue au cours du traitement par Inlyta.

Effets indésirables

Les données rapportées ci-dessous se rapportent à l'exposition à l'axitinib au cours d'études cliniques de 672 patients présentant un RCC ainsi qu'à l'expérience suivant la mise sur le marché.

Les effets indésirables graves les plus importants rapportés au cours du traitement par Inlyta ont été: évènements emboliques et thrombotiques artériels ou veineux, hémorragies (y compris hémorragies cérébrales, pulmonaires et gastro-intestinales), perforation intestinale, formation de fistule, crise hypertensive et syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (≥20%) ont été: diarrhée, hypertension, fatigue, diminution de l'appétit, nausées, perte de poids, dysphonie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), hémorragies, hypothyroïdie, vomissements, protéinurie, toux et constipation.

Les effets indésirables survenus sous traitement au cours d'un programme d'études cliniques sont énumérés ci-dessous, indépendamment de leur cause et classés par classe d'organes par fréquences, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, polycythémie.

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (24.6%).

Fréquents: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit (39.0%).

Fréquents: déshydratation, hyperkaliémie, hypercalcémie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (16.2%), troubles gustatifs (11.5%).

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquent: défaillance cardiaque.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (51.2%, grade 3 22.0%, grade 4 1.0%), hémorragie (25.7%, grade 3 3.0%, grade 4 1.0%; y compris épistaxis, hématurie, hémoptysie, hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale).

Fréquents: évènements emboliques et thrombotiques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose/occlusion rétinienne, thrombose veineuse profonde), évènements emboliques et thrombotiques artériels (y compris accident ischémique transitoire, attaque cérébrale, infarctus du myocarde, embolie, occlusion artérielle rétinienne).

Occasionnels: crise hypertensive.

Fréquence inconnue: anévrismes et dissections artérielles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dysphonie (32.7%), toux (20.4%), détresse respiratoire (17.1%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (55.4%, grade 3 10.1%, grade 4 0.1%), nausées (33.0%), vomissements (23.7%), constipation (20.2%), stomatite (15.5%), douleurs abdominales (14.7%), dyspepsie (11.2%).

Fréquents: douleurs épigastriques, hémorroïdes, glossodynie, perforation gastro-intestinale et formation de fistules.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la lipase, de l'amylase, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (main-pied) (32.1%, grade 3 7.6%), éruption cutanée (14.3%), sécheresse cutanée (10.1%).

Fréquents: prurit, alopécie, érythème.

Affection musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (17.7%), courbatures (14.1%).

Fréquents: myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: protéinurie (21.1%, grade 3 4.8%, grade 4 0.1%).

Fréquents: augmentation de la créatinine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (45.1%, grade 3 10.6%), perte de poids (32.7%), asthénie (13.8%), inflammation des muqueuses (13.7%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de suspicion de surdosage, la prise d'Inlyta doit être interrompue et un traitement de soutien doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EK01

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'axitinib est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 et VEGFR-3. Le VEGFR joue un rôle dans l'angiogenèse, la croissance tumorale et la progression des maladies cancéreuses. L'axitinib inhibe la prolifération cellulaire endothéliale médiée par le VEGF et agit sur la survie cellulaire. Dans les études chez l'animal, l'axitinib inhibe la phosphorylation du VEGFR-2 dans les xénogreffes de tumeurs et entraîne un ralentissement de la croissance tumorale, une régression et une inhibition des métastases dans différents modèles expérimentaux de cancer.

Examens de l'intervalle QT

Dans une étude d'interactions menée avec 400 mg de kétoconazole, une exposition plasmatique deux fois plus élevée n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT. Les examens du QTc réalisés dans les études cliniques n'ont pas montré d'allongement de QTc à une dose de 5 mg deux fois par jour.

Efficacité clinique

Cancer du rein avancé (RCC)

La sécurité et l'efficacité d'Inlyta ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 3. Des patients (n=723) atteints de RCC avancé, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement systémique préalable (comprenant des traitements à base de sunitinib, de bévacizumab, de temsirolimus ou de cytokines), ont été traités par 5 mg d'Inlyta deux fois par jour (n=361) ou par le sorafénib (n=362). Le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (progression-free survival, PFS), a fait l'objet d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les critères d'évaluation secondaires ont été notamment le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la survie globale (overall survival, OS).

La PFS médiane a été de 6.7 mois avec l'axitinib et de 4.7 mois avec le sorafénib, avec un Hazard Ratio (HR) de 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Au moment de l'analyse, aucun événement de PFS n'était encore survenu chez 46.8% des patients du bras axitinib et chez 42.0% des patients du bras sorafénib.

En cas de traitement préalable par le sunitinib (axitinib/sorafénib194/195), la PFS était de 4.8 vs 3.4 mois, avec un HR de 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). En cas de traitement préalable par des cytokines (126/125), la PFS médiane était de 12.1 vs 6.5 mois, avec un HR de 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité orale absolue de l'axitinib est de 58%. Le Tmax médian est compris entre 2.5 et 4.1 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 2.5 et 6.1 heures. L'état d'équilibre est atteint en deux à trois jours. L'administration d'axitinib avec un repas modérément riche en graisses ou avec un repas hypercalorique très riche en graisses ne modifie pas l'exposition de manière cliniquement significative. L'axitinib peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

La liaison de l'axitinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est >99%, avec une liaison privilégiée à l'albumine et une liaison modérée à l'α1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent est de 160 l. Bien qu'il n'existe aucune donnée clinique, des examens précliniques chez la souris indiquent qu'il est peu probable que l'axitinib traverse la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

L'axitinib est métabolisé de manière extensive dans le foie (low extraction drug), principalement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. Le principal métabolite dans le plasma (50%) est le métabolite N-glucuronide; un métabolite sulfoxyde (16.2%) et l'axitinib (22.5%) sont également retrouvés dans le plasma. In vitro, les métabolites ont une efficacité à l'égard du VEGFR-2 environ 400 à 8000 fois plus faible que l'axitinib.

Élimination

Après administration orale d'une dose radiomarquée de 5 mg d'axitinib, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines. L'axitinib inchangé qui a représenté 12% de la dose administrée, a été le principal composant détecté dans les fèces. L'axitinib inchangé n'a pas été mis en évidence dans les urines. Les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont été responsables de la majorité de la radioactivité dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après une dose unique d'axitinib n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et a été environ deux fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

L'axitinib n'a pas été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Dans les études cliniques menées avec l'axitinib sur le traitement de patients atteints de RCC, les patients présentant une créatininémie supérieure à 1.5 fois la valeur supérieure de la normale ou une clairance de la créatinine calculée <60 ml/min ont été exclus de la participation.

Enfants et adolescents

L'axitinib n'a pas été évalué chez les patients <18 ans.

Patients âgés, sexe et appartenance ethnique

L'âge, le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont entraîné aucun effet cliniquement significatif.

Données précliniques

Génotoxicité

L'axitinib a été évalué à l'aide de plusieurs tests toxicologiques génétiques, dont in vitro, un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et in vivo, un test du micronoyau dans la moelle osseuse de la souris. L'axitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans ces tests. In vitro, une augmentation significative de la polyploïdie a été observée à des concentrations >0.22 µg/ml; in vivo, une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été constatée avec une dose sans effet observable (No Observed Effect Level – NOEL) 414 fois supérieure à l'exposition attendue chez l'être humain.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'axitinib.

Fertilité

Lors de l'administration de doses ≥100 mg/kg/jour (correspondant à 306 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et ≥3 mg/kg/jour (correspondant à 0.5 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens, des modifications de l'appareil de reproduction mâle dans les testicules/épididymes (diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, diminution du nombre de cellules germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de forme anormale) ont été observées. Des modifications de l'appareil de reproduction femelle chez la souris et le chien à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) sous forme de signes de retard de maturation sexuelle, de réduction ou d'absence de corps jaune, de diminution du poids utérin et d'atrophie de l'utérus ont notamment été observées.

Chez des souris mâles, l'axitinib n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Après au moins 70 jours de traitement par l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une diminution du poids des testicules, de la densité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes a cependant été observée. Lors de l'administration de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 21 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été constaté chez la souris mâle. Une diminution de la fécondité et de la viabilité des embryons a été observée chez la souris femelle à toutes les doses étudiées (≥30 mg/kg/jour, correspondant environ à 64 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) après au moins 15 jours de traitement.

Toxicité sur le développement

Dans la descendance de souris gravides ayant reçu l'axitinib à une dose orale de 3 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une augmentation de la fréquence des fentes palatines et des modifications fréquentes de l'ossification du squelette sont survenues. À des doses de 1 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucune modification fœtale n'est apparue chez la souris.

Toxicité chez les animaux en phase de croissance

Chez des souris et des chiens en phase de croissance ayant reçu l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 37 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des dysplasies des cartilages de conjugaison sont apparues; leur incidence et leur degré de sévérité ont été dose-dépendants et ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Chez des souris ayant reçu l'axitinib à des doses ≥10 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des caries dentaires sont survenues; à l'arrêt du traitement, seuls quelques cas ont encore été observés, ce qui indique l'existence d'une réversibilité partielle. Des dysplasies des cartilages de conjugaison ont été rapportées lors d'administration de l'axitinib pendant un mois à une dose sans effet observable de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 8 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et de 10 mg/kg/jour (environ équivalente à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens. La dose sans effet observable n'a pas été définie pour les caries au niveau des incisives de la souris.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62281 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 1 mg: 28, 56 (blister). [A]

Comprimés pelliculés à 3 mg: 28 (blister). [A]

Comprimés pelliculés à 5 mg: 28, 56 (blister). [A]

Comprimés pelliculés à 7 mg: 28 (blister). [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.

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