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Eylea^® Solution injectable par voie intravitréenne

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Afliberceptum (produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO)).

Excipients

Polysorbatum 20, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Aqua ad injectabilia.

Quantité totale de sodium: 1,20 mg de sodium par ml, correspondant à 60 µg par dose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable par voie intravitréenne avec 40 mg/ml Aflibercept.

Chaque seringue préremplie contient un volume nominal de remplissage de 177 µl de solution injectable par voie intravitréenne. Ce volume est suffisant pour administrer une dose unique de 50 µl qui contient 2 mg d'aflibercept pour les patients adultes, ou une dose unique de 10 µl qui contient 0,4 mg d'aflibercept pour les prématurés.

Chaque flacon contient un volume nominal de remplissage de 278 µl de solution injectable par voie intravitréenne. Ce volume est suffisant pour administrer une dose unique de 50 µl qui contient 2 mg d'aflibercept.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe).

Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).

Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR).

Traitement de l'œdème maculaire diabétique (OMD).

Traitement de la néovascularisation choroïdienne sous-fovéale et juxtafovéale consécutive à une myopie pathologique (NVCm).

Traitement de la rétinopathie du prématuré (RP): atteinte de la zone I (stade de la maladie 1+, 2+, 3 ou 3+) ou de la zone II (stade de la maladie 2+ ou 3+) ou RP agressive postérieure.

Posologie/Mode d’emploi

La préparation ne doit être utilisée que par un ophtalmologue expérimenté dans la pratique des injections intravitréennes. Eylea est injecté dans le corps vitré (voie intravitréenne).

Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)

Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par injection toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques, le traitement peut être poursuivi avec des injections à 8 semaines d'intervalle après les trois premiers mois ou par étapes (allant jusqu'à 4 semaines) jusqu'à un maximum de 16 semaines d'intervalle.

En cas de détérioration des paramètres visuels et morphologiques, l'intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence.

Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin traitant.

Des intervalles au-delà de quatre mois (16 semaines) entre les injections n'ont pas été étudiés (voir «Propriétés/Effets»).

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)

Après l'injection initiale, Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines. Trois injections mensuelles successives (toutes les 4 semaines) ou plus peuvent être nécessaires, jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu'à l'absence de signes d'activité de la maladie.

Puis le traitement peut être poursuivi et les intervalles peuvent être espacés sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques.

Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.

Œdème maculaire diabétique (OMD)

Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des paramètres d'évaluation de la vision et de l'analyse morphologique de la rétine, les intervalles entre les injections peuvent ensuite être espacés de 8 semaines maximum. Si les analyses ultérieures de l'efficacité mettent en évidence une nouvelle aggravation des paramètres chez le patient, l'intervalle thérapeutique sera adapté de manière empirique chez celui-ci. Vérifier au terme de la première année de traitement si les intervalles entre les injections peuvent encore être espacés.

Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.

NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)

Eylea 2 mg dans 50 µl est administré en injection intravitréenne unique.

Des doses supplémentaires ne seront administrées que lorsque le contrôle de l'acuité visuelle et les résultats des examens morphologiques indiquent que l'affection persiste. Les récidives sont traitées comme une nouvelle manifestation de l'affection.

Eylea ne doit pas être utilisé plus souvent que toutes les quatre semaines.

Les patients atteints de NVCm ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.

Rétinopathie du prématuré (RP)

La posologie recommandée d'Eylea est d'une injection intravitréenne unique de 0,4 mg d'aflibercept, correspondant à 10 µl.

Le traitement débute avec une injection intravitréenne unique par œil atteint (en cas de traitement bilatéral, si possible le même jour). Au total, 2 injections maximum peuvent être administrées par œil dans un délai de 6 mois à compter de l'instauration du traitement, en cas de signes d'activité de la maladie. L'intervalle entre 2 injections dans le même œil ne doit pas être inférieur à 4 semaines. (Voir rubrique «Efficacité clinique» pour plus de détails sur l'arrêt du traitement et le début du traitement de secours si le besoin de renouveler le traitement survient plus tôt).

Mode d'administration

En règle générale, il convient de garantir une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques (locaux appropriés, désinfection chirurgicale des mains, gants stériles, recouvrement stérile et spéculum à paupières stérile), y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée), appliqué sur la peau périoculaire, sur la paupière et la surface de l'œil. Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation sanguine de la papille du nerf optique. Si nécessaire une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.

Après l'injection intravitréenne, instruire les patients adultes pour qu'il rendent immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).

Les patients traités pour une RP doivent faire l'objet d'un suivi par un professionnel de santé afin de surveiller la survenue de signes évocateurs d'une endophtalmie (p.ex. rougeur/irritation de l'œil, écoulement oculaire, gonflement palpébral, photophobie). Les parents et aidants doivent également être informés qu'ils doivent surveiller et signaler sans délai l'apparition de signes évocateurs d'une endophtalmie.

Chaque seringue préremplie ou flacon ne doit être utilisé(e) que pour le traitement d'un seul œil.

La solution non utilisée doit être éliminée après l'injection.

Adultes

La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (équivalente à 50 µl de solution injectable). Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection.

L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie pourrait résulter en un surdosage. Pour expulser toutes les bulles et l'excédent de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston pour aligner la base du dôme du piston (pas la pointe du piston) sur le repère de dosage noir sur la seringue (correspondant à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept). (Voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Surdosage» et «Remarques concernant la manipulation».)

Population pédiatrique

Pour préparer la seringue préremplie à utiliser chez les prématurés, veuillez vous reporter à la rubrique «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies, respectivement de la solution injectable dans le flacon».

Pour le traitement des prématurés, il convient d'utiliser le dispositif d'administration pédiatrique PICLEO en association à la seringue préremplie pour administrer une dose unique de 0,4 mg d'aflibercept (correspondant à 0,01 ml de solution injectable) (voir rubrique «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies, respectivement de la solution injectable dans le flacon»).

L'aiguille pour injection doit être insérée à une distance de 1,0 à 2,0 mm du limbe, en pointant l'aiguille vers le nerf optique.

Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Les données de sécurité et d'efficacité ne sont disponibles que pour une petite population de nouveau-nés atteints de rétinopathie du prématuré (n = 113, dont 75 ont été traités par aflibercept) (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Les études cliniques ont été menées surtout chez les patients âgés.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale. Étant donné que l'exposition systémique de l'aflibercept est minime après administration intravitréenne, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients.

·Infection oculaire ou périoculaire.

·Inflammation intraoculaire active ou présumée.

·Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients adultes doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.

Les patients traités pour une RP doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de tout symptôme évocateur d'une endophtalmie (voir rubrique «Mode d'administration») et doivent être pris en charge de façon appropriée.

L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie peut résulter en un surdosage et provoquer une augmentation de la pression intraoculaire. Pour une utilisation correcte de la seringue préremplie, se référer aux rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies respectivement de la solution injectable dans le flacon».

Une augmentation de la pression intraoculaire a été observée dans les 60 minutes suivant les injections intravitréennes. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant un glaucome insuffisamment traité. Il convient donc, immédiatement après l'injection intravitréenne, de surveiller la pression intraoculaire et la perfusion de la papille du nerf optique.

La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée de 0,4 mg d'aflibercept (correspondant à 0,01 ml) pour les prématurés. La seringue préremplie doit être utilisée en association au dispositif d'administration pédiatrique PICLEO afin d'éviter l'administration d'une dose supérieure à la dose recommandée, ce qui pourrait entraîner une augmentation de la pression intraoculaire (voir rubriques «Surdosage» et «Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies, respectivement de la solution injectable dans le flacon»).

La sécurité et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique.

Les patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.

Effets systémiques

Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l'inhibition du VEGF. Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une mNVC et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois (voir «Effets indésirables»). La prudence s'impose lors du traitement de ces patients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Eylea.

Grossesse, allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement par Eylea.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les études menées chez l'animal ont montré, après utilisation systémique, une toxicité de reproduction («Données précliniques»).

C'est pourquoi Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité ne sont pas connus.

Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation d’Eylea.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'injection intravitréenne et les examens oculaires y étant associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.

Effets indésirables

Un total de 3102 patients traités par Eylea dans le cadre de huit études de phase III représente la population de sécurité. Au sein de cette population, 2501 patients ont été traités avec la dose recommandée de 2 mg.

Des effets indésirables graves en lien avec la procédure d'injection sont survenus lors de moins d'une injection intravitréenne sur 2400 et ont inclus endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par Eylea) étaient une hémorragie conjonctivale (25,0 %), une hémorragie rétinienne (11,3%), une baisse de l'acuité visuelle (11,1 %), des douleurs oculaires (10,2 %), une cataracte (7,6 %), une augmentation de la pression intraoculaire (7,5 %), un décollement du vitré (7,4 %) et des mouches volantes (6,9 %).

Données de sécurité intégrées de la population des patients avec DMLA humide, OVCR, OBVR, OMD et NVCm

Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (graves et non graves) issus des huit études de phase III portant sur la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVCm, ou lors de la surveillance post-commercialisation.

Les effets indésirables sont classés selon le principe suivant et en fonction de la classe d'organe et de la fréquence:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000).

Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont également répertoriés par fréquence.

Affections oculaires

Très fréquents: hémorragie conjonctivale (25,0 %), hémorragie rétinienne (11,3%), baisse de l'acuité visuelle (11,1 %), douleurs oculaires (10,2 %).

Fréquents: cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, décollement du vitré, mouches volantes, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, vision floue, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, douleurs au point d'injection, kératite ponctuée, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, œdèmes de la paupière, abrasion de la cornée, cataracte corticale, hémorragies au site d'injection, hyperémie conjonctivale, déchirures de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée.

Occasionnels: œdème cornéen, opacifications du cristallin, décollement de la rétine, défaut de l'épithélium cornéen, irritation de la chambre antérieure, déchirure de la rétine, iridocyclite, endophtalmie, inflammation de l'iris, uvéite.

Rare: inflammation vitréenne, hypopyon, cataracte traumatique, cécité.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant éruption cutanée, prurit, urticaire, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés).

Population pédiatrique

La sécurité d'Eylea dans le traitement de la RP a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III menée pendant 6 mois chez 75 prématurés traités par 0,4 mg d'aflibercept au début de l'étude. Le profil de sécurité à long terme chez les prématurés n'a pas été établi.

Les effets indésirables rapportés chez plus d'un patient traité par 0,4 mg d'aflibercept étaient les suivants: décollement de la rétine, hémorragie conjonctivale, hémorragies au site d'injection, augmentation de la pression intraoculaire et œdème palpébral.

On considère que les effets indésirables établis pour les indications dans la population adulte concernent également les prématurés traités pour une RP, même si ces effets n'ont pas tous été observés lors de l'étude de phase III.

Affections vasculaires

Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.

L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR, de NVCm et de RP. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.

Immunogénicité

Avant le traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été mesurés chez environ 1-3 % des patients. Après 96 (DMLAe), 76 (OVCR), 52 (OBVR), 100 (OMD) et 48 (NVCm) semaines de traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été observés chez un pourcentage similaire de patients. Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble très faible sous Eylea.

L'étude de phase III menée chez des patients atteints de ROP a examiné l'immunogénicité avant et après le traitement par Eylea 0,4 mg à la semaine 12. Un patient sur 75 a développé des anticorps contre Eylea.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg administrées à intervalle d'un mois et des cas isolés de surdosage à 8 mg ont généralement été bien tolérés.

La pression intraoculaire peut augmenter lors d'un surdosage dû à l'injection d'une dose trop élevée. Dans ce cas, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, si nécessaire, d'instaurer un traitement adéquat. (Voir rubrique «Remarques concernant la manipulation».)

Propriétés/Effets

Code ATC

S01LA05

L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine. L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO).

Mécanisme d'action

L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.

Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.

Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire y étant associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.

Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)

La DMLA humide se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). La fuite de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sous/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.

Chez les patients traités par l'aflibercept, l'épaisseur centrale rétinienne et la taille moyenne des lésions NVC ont diminué peu après le début du traitement. Cette diminution est restée généralement constante pendant une durée maximale de traitement de 2 ans.

La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50 % dans des modèles animaux. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle s'est rétablie au taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)

Dans l'OVCR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à son tour à la formation d'œdèmes rétiniens, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néovascularisation.

Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR mesurée par OCT) a été observée. Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.

L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (GALILEO).

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)

Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse concordante, rapide et stable a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).

Dans l'étude VIBRANT, l'épaisseur rétinienne moyenne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère secondaire d'efficacité. À la semaine 24, l'amélioration enregistrée dans le groupe traité par Eylea (2Q4) était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'Eylea).

Œdème maculaire diabétique (OMD)

L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraîne une perte de l'acuité visuelle.

Chez les patients traités par Eylea, une réponse rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT (tomographie par cohérence optique) peu après l'instauration du traitement.

L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea, à savoir -66,2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195,0 µm et -192,4 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVID^DME) et -73,3 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185,9 µm et -183,1 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTA^DME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85,7 µm dans le groupe laser témoin et -211,8 µm et -195,8 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVID^DME) et -83,9 µm dans le groupe laser témoin et -191,4 µm et -191,1 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTA^DME).

NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)

La NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique.

En cas de myopie pathologique, les yeux sont – souvent de manière excessivement prononcée – allongés et présentent des altérations tissulaires pathologiques, telles qu'un amincissement et des défauts de l'épithélium pigmentaire rétinien, «fissures de la couche» (Lacquer Cracks) et ruptures de la membrane de Bruch, néovascularisation choroïdienne, hémorragie sous-rétinienne et atrophie choroïdienne.

Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.

Chez les patients sous traitement par Eylea (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne, mesurée par OCT, a diminué et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR de la valeur initiale à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'Eylea.

Pharmacodynamique

Voir aussi «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous Eylea). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et assignés dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.

1.Initialement pendant 3 mois Eylea 2 mg toutes les 4 semaines, puis Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (Eylea 2Q8),

2.Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4),

3.Eylea 0.5 mg toutes les 4 semaines (Eylea 0.5Q4) et

4.ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0.5Q4).

L'âge des patients était compris entre 49 et 99 ans, la moyenne d'âge se situait à 76 ans.

Durant la deuxième année de l'étude, les patients ont reçu le dosage pour lequel ils ont été randomisés initialement, mais le schéma posologique a été adapté aux résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle posologique maximal défini par le protocole de 12 semaines. Au cours de la deuxième année de l'étude, 90 % des patients traités initialement par Eylea 2Q8 et qui ont terminé la deuxième année de l'étude, ont reçu 6 doses ou moins et 72 % ont reçu 4 doses ou moins.

Le critère principal d'efficacité des deux études était la proportion de patients dans la population per protocol, qui n'ont subi aucune perte visuelle, définie comme perte de l'acuité visuelle inférieure à 15 lettres à la semaine 52 par rapport au score initial.

Dans l'étude VIEW1, 95,1 % des patients inclus dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 et 95,1 % des patients du groupe de traitement Eylea 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes de traitement Eylea se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.

Dans l'étude VIEW2, 95,6 % des patients inclus dans le groupe Eylea 2Q8 et 95,6 % des patients du groupe Eylea 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes traités par Eylea se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.

L'évaluation des critères secondaires des analyses combinées des deux études a montré les résultats suivants:

Les résultats des variations moyennes de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du score ETDRS*-Letter (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8,40 dans le groupe Eylea 2Q8 (n= 607), 9,26 dans le groupe Eylea 2Q4 (n= 613) et 8,74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).

La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial était de 30,97 % dans le groupe traité par Eylea 2Q8 et de 33,44 % dans le groupe Eylea 2Q4, contre 32,44 % dans le groupe ranibizumab 0.5Q4.

Dans tous les groupes posologiques des deux études, une diminution de la surface de NVC moyenne a été constatée.

Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, Eylea a mis en évidence, pour le critère secondaire d'efficacité prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement importants par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).

Aucune différence cliniquement importante n'a été observée à la semaine 52 entre Eylea et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.

Dans les deux études ainsi que dans l'analyse combinée, les résultats relatifs à l'efficacité obtenus dans tous les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, appartenance ethnique, score initial de l'acuité visuelle, type de lésion, taille de la lésion) concordaient avec les résultats observés dans la population totale des patients.

Durant la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96. Pendant la période de 2 ans, les patients du groupe Eylea 2Q8 ont reçu en moyenne 11,2 doses et les patients du groupe ranibizumab ont reçu en moyenne 16,5 doses.

ALTAIR était une étude de phase 4, à deux bras, multicentrique, randomisée, en ouvert conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Eylea administré selon un protocole «Treat and Extend» avec deux durées d'ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines [2 sem.] et 4 semaines [4 sem.]). Les 247 patients inclus dans l'étude ALTAIR ont reçu initialement 3 injections de 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines suivies d'une injection après un intervalle de 8 semaines. À partir de la semaine 16, les patients ont été randomisés (1:1) et ont poursuivi le traitement selon l'un des protocoles [2 sem.] ou [4 sem.]. Les intervalles entre deux injections étaient espacés ou réduits de 2 ou 4 semaines dans chaque bras selon des critères visuels et anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux injections de 16 semaines maximum. Jusqu'à la semaine 52, il s'agissait de 6 à 8 injections.

Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras de traitement [2 sem.] avaient gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion en comparaison avec 8,4 lettres pour ceux du bras de traitement [4 sem.] [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Les bénéfices moyens concernant la MAVC étaient comparables chez les patients qui recevaient 6, 7 ou 8 injections. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà était de 42,3 % dans le bras [2 sem.] et 49,6 % dans le bras [4 sem.]. Les améliorations de la MAVC obtenues initialement étaient globalement stables dans les deux bras de traitement pendant la période d'observation de 2 ans. À la semaine 96, le gain moyen en comparaison avec la valeur au début de l'étude était de 7,6 lettres ([2 sem.]) et 6,1 lettres ([4 sem.]). La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà jusqu'à la semaine 96 était de 56,9 % (bras [2 sem.]) et 60,2 % (bras [4 sem.]). Pendant la deuxième année de traitement, les patients du groupe ajustement de 2 semaines ont reçu en moyenne 3,6 injections et les patients du groupe ajustement de 4 semaines ont reçu en moyenne 3,7 injections. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.

Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans les études pivots DMLAe, env. 89 % (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63 % (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.

Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (témoin-témoin).

L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.

Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12 % dans le groupe témoin et de 56 % dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de -4,0 dans le groupe témoin et de 17,3 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les deux groupes ont reçu Eylea 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55 % dans le groupe traité dès le départ par Eylea contre 30 % dans le groupe initialement traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,2 dans le groupe traité auparavant par Eylea 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.

Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22 % dans le groupe témoin et de 60 % dans le groupe traité par Eylea 2Q4. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de 3,3 dans le groupe témoin et de 18,0 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60 % dans le groupe traité par Eylea 2 mg contre 32 % dans le groupe traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,9 dans le groupe traité par Eylea 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans les études sur l'OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients ont été traités et étaient évaluables en termes d'efficacité (91 traités par Eylea) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe laser témoin). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir au besoin un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement «de secours»), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe Eylea ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 et les patients dans le groupe laser témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait, qui consistait en une injection Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivie des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.

L'âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans.

Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.

La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26,7 % resp. 41,1 % dans le groupe témoin et de 52,7 % resp. 57,1 % dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.

La variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était une variable d'efficacité secondaire de l'étude VIBRANT.

Après 24 et 52 semaines, la variation moyenne de la MAVC mesurée au moyen du score ETDRS-Letter était respectivement de 6,9 et 12,2 dans le groupe témoin et de 17,0 et 17,1 dans le groupe Eylea 2 mg. Différence après 24 semaines: 10,5 [7,1; 14,0] _{IC à 95 %}; Différence après 52 semaines: 5,2 [1,7; 8,7] _{IC à 95 %}.

Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe Eylea 2 mg). Dans ce groupe de traitement, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.

Œdème maculaire diabétique (OMD)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'OMD. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes Eylea des deux études (VIVID^DME et VISTA^DME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 et assignés à l'un des trois schémas posologiques suivants:

1.2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea 2Q8);

2.2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4); et

3.Photocoagulation au laser de la macula (témoin actif).

À partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir Eylea.

L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l'inclusion de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée par l'échelle ETDRS. Les deux groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe laser témoin.

Dans l'étude VIVID^DME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 9.4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 10,5 (resp. 11.4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 1,2 (resp. 0.7) de lettres dans le groupe laser témoin.

Dans l'étude VISTA^DME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 11.1) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 12,5 (resp. 11.5) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 0,2 (resp. 0.9) lettres dans le groupe laser témoin.

En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.

Tous les groupes traités par Eylea ont été statistiquement significativement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère principal d'efficacité.

L'évaluation des critères secondaires a montré les résultats suivants:

Dans l'étude VIVID^DME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 33,3 % (resp. 31,1 %) dans le groupe de traitement 2Q8 et de 32,4 % (resp. 38,2 %) dans le groupe de traitement 2Q4, contre 9,1 % (resp. 12,1 %) dans le groupe laser témoin.

Dans l'étude VISTA^DME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 31,1 % (resp. 33,1 %) dans le groupe 2Q8 et de 41,6 % (resp. 38,3 %) dans le groupe 2Q4, contre 7,8 % (resp. 13,0 %) dans le groupe laser témoin.

À la semaine 52 (resp. à la semaine 100) dans l'étude VIVID^DME, une amélioration de la sévérité de la rétinopathie diabétique, définie comme une amélioration ≥2 paliers sur l'échelle DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS), a été mise en évidence chez 33,3 % (resp. 29,3 %) des patients du groupe 2Q4, chez 27,7 % (resp. 32,6 %) des patients du groupe 2Q8 et chez 7,5 % (resp. 8,2 %) des patients du groupe laser témoin.

Dans l'étude VISTA^DME à la semaine 52 (resp. à la semaine 100) ces pourcentages étaient 33,8 % (resp. 37,0 %) dans le groupe 2Q4, de 29,1 % (resp. 37,1 %) dans le groupe 2Q8 et 14,3 % (resp. 15,6 %) dans le groupe laser témoin.

36 (8,9 %) des patients de l'étude VIVID^DME et 197 (42,9 %) des patients de l'étude VISTA^DME avaient reçu un traitement anti-VEGF préalable, la période de pause thérapeutique ayant duré au moins trois mois. Les effets thérapeutiques dans le sous-groupe de patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude ont été comparables aux effets thérapeutiques observés chez les patients sans traitement anti-VEGF préalable.

Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral. 217 (70,7 %) patients traités par Eylea ont reçu des injections bilatérales d'Eylea jusqu'à la semaine 100 dans l'étude VISTA^DME, en revanche 97 (35,8 %) patients traités par Eylea ont reçu un autre traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral dans l'étude VIVID^DME.

Les effets thérapeutiques dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, HbA1c initiale, acuité visuelle au début de l'étude, traitement anti-VEGF antérieur) des différentes études ainsi que dans l'analyse combinée ont de manière générale concordé avec les résultats des populations générales.

NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (90 traités par Eylea). Les patients étaient tous originaires de pays asiatiques, 76 % étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0,3894 (ET 0,466 6) surfaces papillaires. L'épaisseur centrale rétinienne était en moyenne de 350,9 (ET 95,2) μm, la vision (MAVC) à 56,5 (ET 9,5) lettres. Chez 80 % des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie.

Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'Eylea (une injection unique en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée (groupe témoin). Jusqu'au moment de l'évaluation du critère principal à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être administrées.

Après les 6 premiers mois, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir une première dose d'Eylea à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe de traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.

Le critère principal d'efficacité consistait en la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport au début de l'étude.

Le critère secondaire d'efficacité confirmatoire était la proportion de patients qui avaient gagné au moins 15 lettres de la MAVC à la semaine 24 dans par rapport au début de l'étude.

La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS était à la semaine 24 de -2,0 dans le groupe témoin et de +12,1 dans le groupe traité par Eylea. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'Eylea. La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale après 24 semaines était de 9,7 % dans le groupe témoin et de 38,9 % dans le groupe traité par Eylea. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.

La variation moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS était après 48 semaines de 3,9 dans le groupe témoin et de 13,5 dans le groupe traité par Eylea (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29,0 % des patients du groupe témoin et 50,0 % des patients sous Eylea avaient un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC.

Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables étaient généralement conformes aux résultats des populations totales.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans l'étude NVCm, environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et près de 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Rétinopathie du prématuré (RP)

L'efficacité, la sécurité et la tolérance de Eylea 0,4 mg sous forme d'injection par voie intravitréenne (IVT) ont été examinées dans une étude de groupes parallèles en ouvert (FIREFLEYE), multicentrique, randomisée, à 2 bras, d'une durée de 6 mois chez des prématurés atteints de RP par comparaison avec une thérapie de photocoagulation au laser. L'étude incluait des patients naïfs de thérapie de la RP (conformément à la classification internationale de la rétinopathie des prématurés) qui présentaient un des résultats suivants de la rétine à au moins un œil):

·RP zone I stade 1+, 2+,3 ou 3+, ou

·RP zone II stade 2+ ou 3+, ou

·AP-ROP (RP agressive postérieure)

Les participants à l'étude devaient présenter un âge gestationnel maximal de 32 semaines à la naissance ou un poids maximal de 1500 g à la naissance (poids le jour du traitement ≥800 g).

La randomisation des bras de traitement a eu lieu dans un rapport 2 (injection IVT 0,4 mg Eylea): 1 (thérapie au laser). Dans le groupe Eylea, le traitement a été instauré par une injection intravitréenne par œil atteint. Deux injections supplémentaires de Eylea au maximum pouvaient être effectuées lorsqu'une activité de la maladie nécessitant un traitement se manifestait au plus tôt 4 semaines après l'injection précédente. S'il fallait recommencer un traitement de la RP avant 4 semaines, celui-ci devait avoir lieu par thérapie de coagulation par laser.

Tous les 113 patients traités au début (Eylea 0,4 mg n=75; laser n=38) ont été évalués dans l'analyse d'efficacité.

Le succès thérapeutique (probabilité de réponse estimée mesurée au moyen de l'absence d'une RP active ainsi que d'effets structurels négatifs dans les deux yeux 24 semaines après l'instauration du traitement à l'étude) s'élevait à 85,5% (IC 90%*: 78,0%; 91,3%) dans le groupe Eylea et à 82,1% (IC 90%*: 70,5%; 90,8%) dans le groupe laser. La différence de traitement s'élevait à 3,4% (IC 90%*: -8%; 16,2%)**.

* IC: intervalle de crédibilité

** Critère de succès: limite inférieure de IC 90% supérieure à -5%

La majorité des patients traités au début par Eylea 0,4 mg ont reçu une injection unique par œil (78,7%) et ont subi un traitement bilatéral (94,7%). Aucun patient n'a reçu plus de 2 injections par œil. La majorité des patients traités au début par laser ont subi un traitement bilatéral (89,5%) et n'ont reçu aucun autre traitement par laser après la première semaine suivant l'instauration du traitement (89,5%). Aucun patient n'a reçu plus de deux nouveaux traitements par laser après la fin de la première semaine de traitement suivant l'instauration du traitement.

Pendant les 24 semaines de l'étude, un nombre de patients plus faible du groupe Eylea 0,4 mg que dans le groupe laser (10,7% vs 13,2%) est passé à une autre méthode de traitement en raison du manque de réponse.

Des effets structurels négatifs ont été rapportés par une proportion de patients semblable dans le groupe Eylea 0,4 mg (6 patients, 8%) par comparaison avec le groupe laser (3 patients, 7,9%).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intravitréenne, l'aflibercept est absorbé lentement à partir de l'œil dans la circulation systémique où il est retrouvé principalement sous forme de complexe inactif, stable formé avec le VEGF.

Distribution

Dans une étude pharmacocinétique partielle, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre étaient faibles 1 à 3 jours après l'injection intravitréenne de 2 mg et étaient en moyenne d'environ 0,02 µg/ml (fourchette 0 à 0,054). Deux semaines après l'administration, l'aflibercept libre n'a plus été détecté chez presque tous les patients.

Métabolisme

Non pertinent.

Élimination

L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que lié est éliminé par dégradation protéolytique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique avec Eylea n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.

L'analyse pharmacocinétique des patients inclus dans les études cliniques, dont 40 % ont présenté une altération de la fonction rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % grave) n'a mis en évidence aucune différence concernant les concentrations plasmatiques du principe actif après administration intravitréenne à intervalles de 4 ou 8 semaines.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique avec Eylea n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'aflibercept ont été évaluées chez des prématurés traités pour une RP à la dose de 0,4 mg d'aflibercept (par œil). Après l'injection intravitréenne, les concentrations d'aflibercept libre et d'aflibercept lié étaient supérieures à celles observées chez les patients adultes traités pour la forme humide de la DLMA à la dose de 2 mg (pour un œil), mais inférieures à celles observées après administration IV de la dose maximale tolérée de 1 mg/kg chez les patients adultes. Les concentrations moyennes d'aflibercept libre ont diminué pour atteindre environ 0,13 µg/ml à la semaine 4 suivant l'administration. Les concentrations plasmatiques d'aflibercept libre ont diminué jusqu'à atteindre des valeurs inférieures ou proches de la limite inférieure de quantification dans un délai d'environ 8 semaines. Les concentrations moyennes d'aflibercept lié ajusté ont augmenté jusqu'à atteindre 1,34 µg/ml à la semaine 4 et ont ensuite diminué. Une analyse PK/PD exploratoire n'a mis en évidence aucune relation entre les concentrations systémiques d'aflibercept et les effets pharmacodynamiques, tels que les variations de la pression artérielle.

Données précliniques

Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose recommandée. Cet effet a peu de pertinence pour l'emploi clinique.

Chez les singes adultes traités par l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique d'environ 200 ou 700 fois supérieure (sur la base de la C_max et de l'AUC) par rapport aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg et d'environ 10 fois supérieure (sur la base de C_max) par rapport à l'exposition chez les prématurés après l'administration intravitréenne d'une dose de 0,4 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) chez le singe, l'exposition systémique était (sur la base de la C_max et de l'AUC), 42 respectivement 56 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes et (sur la base de la C_max) 1,8 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les prématurés.

Aucune étude portant sur le potentiel mutagène ou carcinogène de l'aflibercept n'a été réalisée.

Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement comportant une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique chez les mères était environ 17 respectivement 10 fois supérieure (sur la base de la C_max et de l'AUC cumulée) par rapport aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Cependant, les effets sur les fœtus observés dans les études sur le développement embryo-fœtal se produisent au cours de l'organogenèse et ne sont pas attendus après l'administration intravitréenne d'aflibercept chez les prématurés atteints de RP puisque l'organogenèse majeure est déjà terminée dans cette population. L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la C_max et de l'AUC, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Eylea ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Avant l'utilisation, le flacon fermé ou le blister fermé peut être conservé jusqu'à 24 heures à température ambiante (25 °C). Après l'ouverture du flacon ou du blister, respecter des conditions aseptiques.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2°-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans son carton respectivement la seringue préremplie dans le blister dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl pour les patients adultes et 0,4 mg d'aflibercept dans 10 µl pour les prématurés. Voir les rubriques «Utilisation dans la population adulte» et «Utilisation dans la population pédiatrique» ci-après. Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité.

L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie pourrait résulter en un surdosage et provoquer une augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique «Surdosage»).

La seringue préremplie et le flacon sont destinés à un usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul œil. Le prélèvement de plusieurs doses de la seringue préremplie ou du flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection subséquente.

Solution injectable stérile: claire, incolore à jaune pâle, iso-osmotique, pH 6.2.

Contrôler la solution injectable visuellement avant l'emploi. Le flacon ou la seringue préremplie ne doivent pas être utilisés lorsque des particules, une opacité ou des colorations sont visibles.

Ne pas utiliser si une partie de la seringue préremplie est endommagée ou desserrée, ou si le capuchon de la seringue est détaché du Luer-lock.

Pour l'injection intravitréenne, utiliser une aiguille d'injection de 0,3 × 13 mm.

Pour les instructions concernant la préparation des seringues préremplies respectivement de la solution injectable dans le flacon, tenir compte des indications figurant à la fin de l'information professionnelle.

L'aiguille à filtre:

L'aiguille à filtre BD Blunt (Fill), non destinée à l'injection cutanée.

Ne pas autoclaver l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill).

L'aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l'emballage individuel est endommagé.

Jeter l'aiguille à filtre BD Blunt (Fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets tranchants.

Attention: La réutilisation de l'aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre maladie/blessure.

Numéro d’autorisation

62393, 62397 (Swissmedic).

Présentation

Emballage avec 1 seringue préremplie. (B)

Emballage avec 1 flacon et une aiguille-filtre. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2023.

Instructions concernant la préparation et l'utilisation des seringues préremplies respectivement de la solution injectable dans le flacon

Seringue préremplie:

Utilisation dans la population pédiatrique

Pour préparer la seringue préremplie en vue d'administrer le médicament à un nourrisson prématuré, suivre les étapes 1 et 2 ci-dessous, puis suivre le mode d'emploi fourni dans la boîte du dispositif d'administration pédiatrique PICLEO.

Utilisation dans la population adulte

Pour préparer la seringue préremplie en vue d'administrer le médicament à un patient adulte, suivre toutes les étapes ci-dessous.

Flacon: