Eklira® Genuair®
Covis Pharma GmbH
Composition
Principe actif: bromure d'aclidinium.
Excipient: lactosum monohydricum.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Poudre blanche ou blanchâtre contenue dans un inhalateur. La dose délivrée (la quantité de principe actif délivré par l'embout buccal) est de 322 µg d'aclidinium (sous forme de 375 µg de bromure d'aclidinium).
Ceci correspond à une dose mesurée de 343 µg d'aclidinium (sous forme de 400 µg de bromure d'aclidinium).
Indications/Possibilités d’emploi
Eklira Genuair est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes chez les patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Posologie/Mode d’emploi
Posologie
Adultes
La dose recommandée est une inhalation de 322 µg d'aclidinium à l'aide de l'inhalateur Genuair deux fois par jour. La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Posologie pour certains groupes de patients particuliers
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La BPCO n'est pas une maladie cliniquement significative dans la population pédiatrique (moins de 18 ans). Aucune étude clinique n'a donc été conduite sur Eklira Genuair chez les enfants et les adolescents.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale ou hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'emploi
Eklira Genuair s'utilise exclusivement par inhalation et uniquement à l'aide de l'inhalateur Eklira Genuair. En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante le plus rapidement possible. Toutefois, si l'heure de la dose normale suivante est proche, on fera l'impasse sur la dose oubliée.
Contre-indications
Eklira Genuair ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité au bromure d'aclidinium, à l'atropine ou à l'un de ses dérivés, tels que l'ipratropium, l'oxitropium ou le tiotropium, ainsi qu'à l'excipient lactose.
Mises en garde et précautions
Asthme
Eklira Genuair ne doit pas être utilisé dans l'asthme; aucune étude clinique n'a été menée avec le bromure d'aclidinium dans l'asthme.
Bronchospasme paradoxal
Comme les autres traitements inhalés, l'inhalation d'Eklira Genuair peut donner lieu à un bronchospasme paradoxal. En cas de bronchospasme paradoxal, l'inhalation d'Eklira Genuair sera immédiatement interrompue et on envisagera un traitement alternatif.
Aggravation de la maladie
Le bromure d'aclidinium est un bronchodilatateur destiné au traitement au long cours et n'est pas indiqué pour le traitement des crises aiguës de bronchospasme, autrement dit pour le traitement en urgence. En cas de péjoration d'une BPCO sous bromure d'aclidinium et si le patient estime qu'une médication de réserve est nécessaire, il convient de réévaluer le tableau clinique et le schéma de traitement de la BPCO.
Effets cardiovasculaires
Le profil de sécurité cardiovasculaire est caractérisé par l'action anticholinergique.
Eklira Genuair ne sera utilisé qu'avec prudence chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents, souffrant d'un angor instable, présentant une arythmie diagnostiquée pour la première fois au cours des trois derniers mois ou ayant été hospitalisés dans les 12 derniers mois en raison d'une insuffisance cardiaque de stade III ou IV selon la classification de la «New York Heart Association» (NYHA III et NYHA IV). Ce type de patients était exclu des essais cliniques, à l'exception de l'étude ASCENT (voir «Propriétés/Effets»), et le mécanisme d'action anticholinergique peut avoir un retentissement sur ces maladies.
Activité anticholinergique
La sécheresse buccale observée en relation avec le traitement anticholinergique peut être associée à long terme à des caries dentaires.
Dans l'optique de son action anticholinergique, la prudence est de mise lors de l'administration du bromure d'aclidinium à des patients souffrant d'une hyperplasie de la prostate symptomatique, d'une sténose du col vésical ou d'un glaucome à angle fermé (même si un contact direct du médicament avec les yeux est hautement improbable).
Autres composants
Les patients souffrant de la maladie héréditaire rare de l'intolérance au galactose, d'une carence en lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas utiliser ce médicament.
Interactions
L'administration simultanée du bromure d'aclidinium et d'autres médicaments contenant des principes actifs anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas conseillée.
Il n'y a pas eu d'études au vrai sens du terme sur les interactions in vivo. Le bromure d'aclidinium a cependant été inhalé simultanément avec d'autres médicaments utilisés contre la BPCO, tels que des bronchodilatateurs sympathicomimétiques, des méthylxanthines ou encore des corticostéroïdes par voie orale ou inhalés, sans que des manifestations cliniques d'interactions médicamenteuses aient été signalées.
Des essais in vitro ont montré que ni le bromure d'aclidinium aux doses thérapeutiques, ni les métabolites correspondants n'induisent des interactions avec les substrats de la glycoprotéine P (PGP), les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (enzymes CYP450) ou les médicaments métabolisés par une estérase.
Grossesse, allaitement
Grossesse
On ne dispose pas de données sur l'utilisation du bromure d'aclidinium au cours de la grossesse.
Des essais chez l'animal n'ont révélé une toxicité fœtale qu'à des doses beaucoup plus élevées de bromure d'aclidinium que les doses maximales utilisées chez l'homme (voir «Données précliniques»). Eklira Genuair ne doit cependant être utilisé durant la grossesse que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
Allaitement
On ne sait pas si le bromure d'aclidinium et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Comme les études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du bromure d'aclidinium et/ou de ses métabolites dans le lait maternel, il faut choisir entre un arrêt de l'allaitement et une interruption du traitement d'Eklira Genuair. Il faut alors peser les avantages de l'allaitement pour le bébé contre ceux du traitement au long cours de bromure d'aclidinium pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée. La survenue éventuelle de céphalées ou d'une vision trouble peut compromettre l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés en rapport avec Eklira Genuair 322 µg sont des céphalées (6,6%) et une rhinopharyngite (5,5%).
Résumé des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous se fondent sur les taux bruts des incidences des effets indésirables susceptibles d'être associés à Eklira Genuair 322 µg et qui ont été observés dans le cadre d'une analyse cumulée des résultats d'études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, l'une de six mois et deux autres de trois mois (636 patients). Dans une étude contrôlée contre placebo menée auprès de 1791 patients atteints de BPCO moyennement sévère à très sévère et qui recevaient Eklira Genuair sur une période allant jusqu'à 36 mois, en principe, aucun autre effet indésirable n'a été identifié.
La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: sinusite, rhinopharyngite.
Troubles du système immunitaire
Rares: hypersensibilité.
Inconnus: angio-oedème, réaction anaphylactique.
Troubles du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Troubles oculaires
Occasionnels: vision floue.
Troubles cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Fréquents: toux.
Occasionnels: dysphonie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhées, nausées.
Occasionnels: sécheresse buccale, stomatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: éruption cutanée, démangeaisons.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: rétention urinaire.
Surdosage
Des doses inhalées isolées allant jusqu'à 6000 µg de bromure d'aclidinium ont été administrées à des sujets en bonne santé, sans qu'il en résulte des effets indésirables systémiques en relation avec des anticholinergiques. Par ailleurs, l'administration de bromure d'aclidinium à des doses allant jusqu'à 800 µg deux fois par jour pendant sept jours chez des sujets sains n'a pas donné lieu à des effets indésirables cliniquement significatifs.
Une intoxication aiguë à la suite d'une prise involontaire de bromure d'aclidinium est improbable, compte tenu de la faible biodisponibilité du principe actif par voie orale et du mécanisme de dosage de l'appareil à inhaler Genuair, qui est activé par l'inspiration.
Propriétés/Effets
Code ATC: R03BB05.
Mécanisme d'action
Le bromure d'aclidinium est un antagoniste sélectif compétitif du récepteur muscarinique (également appelé anticholinergique), caractérisé par une liaison plus prolongée sur les récepteurs M3 que sur les récepteurs M2 et qui est rapidement métabolisé par des estérases dans le plasma. Les récepteurs M3 entraînent une contraction de la musculature lisse des voies aériennes. L'aclidinium inhalé agit localement au niveau du poumon en sa qualité d'antagoniste des récepteurs M3 de la musculature lisse des voies aériennes et induit une bronchodilatation. Des essais non-cliniques in vitro et in vivo ont montré sous bromure d'aclidinium une inhibition rapide, durable et dose-dépendante de la bronchoconstriction induite par l'acétylcholine. Le taux d'effets indésirables anticholinergiques systémiques est faible, car le bromure d'aclidinium est rapidement dégradé dans le plasma.
Effets pharmacodynamiques
Des essais cliniques sur l'efficacité ont montré que l'utilisation d'Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour induit une amélioration cliniquement significative sur 12 heures de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal en une seconde [VEMS]) après les doses du matin et du soir. Cet effet était décelable dès les 30 minutes suivant la première dose (augmentation de 124-133 ml par rapport à la valeur initiale). La bronchodilatation maximale a été atteinte en l'espace de 1-3 heures après l'inhalation, avec des améliorations moyennes du pic de VEMS versus valeurs initiales de 227-268 ml à l'état stationnaire.
Effets sur l'électrophysiologie du myocarde
Lors de l'administration d'Eklira Genuair (200 µg ou 800 µg) une fois par jour durant trois jours chez des sujets en bonne santé, une étude approfondie du QT n'a pas relevé de changements significatifs de l'intervalle QT (corrigé par la formule de Fridericia, la formule de Bazett ou individuellement).
Après un traitement de trois mois chez 336 patients (dont 164 avaient reçu Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour), les tracés ECG sur 24 heures (Holter) n'ont pas montré d'effets vraiment significatifs d'Eklira Genuair sur le rythme cardiaque.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III avec Eklira Genuair incluait une étude sur six mois et une étude sur trois mois, randomisées et contrôlées par placebo, chez des patients avec BPCO cliniquement diagnostiquée comme modérée à sévère. L'efficacité a été évaluée dans l'étude sur six mois chez 269 patients recevant Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour et dans l'étude sur trois mois chez 190 patients sous Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour. L'efficacité a été évaluée sur la base de mesures de la fonction pulmonaire et des résultats sur les symptômes, tels que la dyspnée, l'état de santé spécifiquement lié à la maladie, l'utilisation de la médication de réserve et la survenue d'exacerbations.
Bronchodilatation
Dans l'étude sur six mois, les patients sous Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour ont bénéficié d'une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire (sur la base du VEMS). Les effets bronchodilatateurs maximaux ont été observés dès le premier jour et tout au long des six mois du traitement. A l'issue de la phase de traitement de six mois, l'amélioration moyenne du VEMS avant la dose du matin (trough) était de 128 ml versus placebo (IC à 95% = 85-170; p <0,0001).
Des constatations semblables ont été faites sous Eklira Genuair dans l'étude sur trois mois.
Etat de santé spécifique lié à la maladie et amélioration symptomatique
Dans l'étude sur six mois, Eklira Genuair a induit une amélioration significative de la dyspnée versus valeurs initiales (mesurées par le Transitional Dyspnoea Index [TDI]) avec une différence versus placebo d'1,0 unité (cliniquement significatif, p<0,001). La proportion des patients ayant atteint un score TDI focal de ≥1,0 était de 56,9% sous Eklira Genuair contre 45,5% sous placebo (p=0,004).
Eklira Genuair a par ailleurs amélioré la qualité de vie liée à la santé (mesurée à l'aide du St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Après 6 mois de traitement, l'amélioration versus placebo était de 4,6 unités (p<0,0001) (la différence minimale cliniquement significative est de 4 unités). La proportion des patients ayant atteint un changement du score SGRQ d'au moins -4 unités était de 57,3% sous Eklira Genuair versus 41,0% sous placebo (p<0,001).
Les patients sous Eklira Genuair 322 µg deux fois par jour avaient moins besoin de recourir au médicament de réserve que les patients sous placebo (réduction de 0,95 bouffée par jour à 6 mois [p = 0,005]). Eklira Genuair a aussi amélioré les symptômes diurnes de la BPCO (dyspnée, toux et expectorations), de même que les symptômes nocturnes et les symptômes du début de matinée.
Les analyses d'efficacité cumulées des essais sur 3 et 6 mois ont montré une réduction statistiquement significative du taux d'exacerbations modérées à sévères (nécessitant une antibiothérapie, une corticothérapie ou une hospitalisation) sous aclidinium 322 µg deux fois par jour versus placebo (taux par patient par an: 0,31 vs 0,44; p=0,0149).
Étude de la sécurité et de l'efficacité au long cours (ASCENT) jusqu'à 3 ans
L'effet du bromure d'aclidinium comme thérapeutique adjuvant à un traitement de base de la BPCO sur la survenue d'événements cardiovasculaires sévères (MACE) a été examiné dans une étude de groupes parallèles, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo sur 3630 adultes atteints de BPCO moyennement sévère à très sévère qui ont été traités sur une période allant jusqu'à 36 mois. Le traitement de base de la BPCO comportait dans les deux bras des bêta-agonistes à longue durée d'action chez plus de 60% des patients. Le critère d'évaluation principal de la sécurité était la durée jusqu'à la première survenue de MACE, définie comme l'un des événements avérés suivants: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral ischémique non mortel. La fréquence des patients présentant au moins un MACE s'élevait à 3,85% dans le groupe Eklira Genuair et à 4,23% dans le groupe placebo. Par comparaison avec le placebo, Eklira Genuair n'a pas entraîné d'élévation du risque de MACE lorsqu'il était administré en plus du traitement de base courant (Hazard Ratio (HR)=0,89; IC à 95%=0,64-1,23). La limite supérieure de l'intervalle de confiance excluait une valeur limite du risque prédéfinie de 1,8.
La probabilité d'événement cumulée basée sur Kaplan-Meier est représentée en figure 1.
FIGURE 1: Incidence cumulée estimée pour le premier MACE
Le taux des exacerbations de BPCO moyennement sévères ou sévères par patient par an au cours de la première année de traitement a été évalué comme critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude. Les exacerbations moyennement sévères à sévères étaient définies comme détérioration des symptômes de la BPCO (p.ex. dyspnée, toux, expectoration) pendant au moins 2 jours successifs qui exigeaient un traitement par antibiotiques et/ou corticostéroïdes systémiques ou entraînaient une hospitalisation ou le décès. Chez les patients qui ont été traités par une dose de 322 µg d'Eklira Genuair deux fois par jour, une réduction statistiquement significative de 22% par comparaison avec le placebo (Rate Ratio [RR]=0,78; IC à 95%=0,68-0,89; p<0,001) a été observée. En outre, Eklira Genuair a montré une réduction statistiquement significative de 35% du taux d'hospitalisation en raison d'une exacerbation de la BPCO par comparaison avec le placebo (RR=0,65; IC à 95%=0,48-0,89; p=0,006).
Tolérance à l'effort
Au cours d'une étude clinique, randomisée, en plan croisés de 3 semaines contrôlée comparativement au placebo, Eklira Genuair a été associé à une amélioration statistiquement significative de la durée d'endurance à l'effort de 58 secondes par rapport au groupe placebo (IC à 95% = 9-108; p=0,021; valeur moyenne avant le début du traitement: 486 secondes). Dans le groupe de patients traités par Eklira Genuair, il a été observé une diminution statistiquement significative de la distension pulmonaire au repos (capacité résiduelle fonctionnelle [CRF] = 0,197 l [IC à 95% = 0,321-0,072; p= 0,002] et du volume résiduel [VR]= 0,238 l [IC à 95% = 0,396-0,079; p= 0,004] ainsi qu'une amélioration de la capacité inspiratoire au matin avant l'administration de la dose (de 0,078 l; IC à 95% = 0,01-0,145; p=0,025) et une diminution de la dyspnée d'effort de 0,63 unités sur l'échelle de Borg (IC à 95% = 1,11-0,14; p=0,012).
Pharmacocinétique
Absorption
Le bromure d'aclidinium est rapidement résorbé dans le poumon et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 5 minutes après l'inhalation chez les sujets sains et dans les 15 minutes chez les patients avec BPCO. La proportion de la dose inhalée d'aclidinium qui parvient dans la circulation sanguine sous forme inchangée est faible, inférieure à 5%.
Les taux plasmatiques à l'état stationnaire étaient obtenus en l'espace de sept jours avec des doses biquotidiennes. Aucune accumulation n'a été rapportée à l'état stationnaire après doses répétées.
Distribution
La déposition pulmonaire du bromure d'aclidinium après inhalation avec l'appareil Genuair est en moyenne d'environ 30% de la dose mesurée.
La liaison aux protéines plasmatiques du bromure d'aclidinium observée in vitro correspond très vraisemblablement, compte tenu de son hydrolyse rapide dans le plasma, à la liaison aux protéines des métabolites correspondants; pour les métabolites de l'acide carboxylique, la liaison aux protéines était de 87% contre 15% pour les métabolites alcooliques. La principale protéine de liaison plasmatique pour le bromure d'aclidinium est l'albumine.
Métabolisme
Le bromure d'aclidinium est hydrolysé rapidement et pratiquement complètement en dérivés d'alcool et d'acide carboxylique pharmacologiquement inactifs. L'hydrolyse est à la fois chimique (non-enzymatique) et enzymatique par l'intermédiaire d'estérases, la butyrylcholinestérase étant la principale estérase dans le processus d'hydrolyse chez l'homme. Après l'inhalation, les taux plasmatiques des métabolites acides sont env. 100 fois supérieurs à ceux des métabolites alcooliques et de la substance mère inchangée.
En raison de la polarité du principe actif (liaison d'ammonium quaternaire), on peut s'attendre à une résorption orale minimale.
La biotransformation par les enzymes du CYP450 joue un rôle de second plan dans la clairance globale du bromure d'aclidinium.
Les études in vitro suggèrent que le bromure d'aclidinium à dose thérapeutique ou ses métabolites ne sont ni inhibiteurs ni inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) et n'inhibent pas les estérases (carboxylestérase, acétylcholinestérase et butyrylcholinestérase). Les études in vitro indiquent que le bromure d'aclidinium ou ses métabolites ne sont ni des substrats ni des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Elimination
La demi-vie effective du bromure d'aclidinium après l'inhalation d'une dose de 400 µg deux fois par jour par des patients atteints de BPCO est d'env. 10 heures.
Après l'administration intraveineuse de 400 µg de bromure d'aclidinium marqué par isotope radioactif chez des sujets sains, environ 1% de la dose a été éliminée dans l'urine sous forme de bromure d'aclidinium inchangé. Près de 65% de la dose étaient éliminés sous forme de métabolites dans l'urine et jusqu'à 33% dans les fèces.
Après l'inhalation de 200 µg et 400 µg de bromure d'aclidinium par des sujets en bonne santé et des patients avec BPCO, l'élimination urinaire de bromure d'aclidinium inchangé était très faible avec à peine 0,1% de la dose administrée, ce qui indique que la clairance rénale ne joue qu'un rôle secondaire dans la clairance plasmatique globale de l'aclidinium.
Linéarité/Non-linéarité
Le bromure d'aclidinium a présenté une linéarité cinétique dans la plage thérapeutique et un profil pharmacocinétique indépendant du temps.
Relations pharmacocinétique/Pharmacodynamique
Comme le bromure d'aclidinium agit avant tout au niveau local pulmonaire et qu'il est rapidement dégradé dans le plasma, il n'y a pas de relation directe entre pharmacocinétique et pharmacodynamique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Le bromure d'aclidinium semble présenter les mêmes propriétés pharmacocinétiques chez les patients avec BPCO modérée à sévère âgés de 40-59 ans et chez ceux de ≥70 ans. Aucun ajustement posologique n'est par conséquent requis chez les patients âgés atteints de BPCO.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec insuffisance hépatique. Comme le bromure d'aclidinium est principalement dégradé dans le plasma par scission chimique et enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique modifie l'exposition systémique. Aucun ajustement posologique n'est donc requis chez les patients avec BPCO et insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les sujets avec fonction rénale normale et les sujets avec insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique, ni surveillance particulière n'est requise chez les patients avec BPCO et insuffisance rénale.
Données précliniques
Les données non-cliniques basées sur des études pharmacologiques classiques de sécurité, de toxicité après doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité de reproduction et de développement n'indiquent aucun danger particulier chez l'homme.
Les effets constatés dans des essais non-cliniques sur les paramètres cardiovasculaires (augmentation de la fréquence cardiaque chez le chien), sur la toxicité de reproduction (effets fœtotoxiques) et sur la fertilité (diminution du taux de conception et du nombre de corps jaunes, de même que pertes pré- et post-implantations) ne se sont produits qu'à des expositions largement supérieures aux valeurs maximales indiquées chez l'homme et ne sont donc guère significatifs en pratique clinique.
La faible toxicité rapportée dans les études de toxicité non-cliniques est en partie due au métabolisme plasmatique rapide du bromure d'aclidinium et à l'absence d'activité pharmacologique significative des métabolites principaux. Les marges de sécurité pour l'exposition systémique chez l'homme au-delà de la valeur NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) étaient de 17 à 187 fois plus élevées sous 400 µg deux fois par jour.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. A utiliser dans un délai de 90 jours à partir de l'ouverture du sachet..
Remarques concernant le stockage
Tenir le médicament hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
L'appareil à inhaler Genuair doit être conservé à l'intérieur du sachet jusqu'au début du traitement.
Eklira Genuair ne doit pas être utilisé si l'emballage est endommagé ou en cas de signes de manipulations.
Remarques concernant la manipulation
Une notice d'instructions détaillées est jointe à l'emballage d'Eklira Genuair.
Numéro d’autorisation
62590 (Swissmedic).
Présentation
Boîte contenant 1 inhalateur à 60 doses unitaires. [B]
Boîte de 3 inhalateurs à 60 doses unitaires chacun. [B]
Titulaire de l’autorisation
Covis Pharma GmbH 6300 Zug, Suisse
Mise à jour de l’information
Décembre 2018.