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Forxiga®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté.

Excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460i)

Lactose (25 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 5 mg. 50 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 10 mg)

Crospovidone (E1202)

Dioxyde de silicium (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Poly(alcool vinylique) (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg ou 10 mg de dapagliflozine.

Indications/Possibilités d’emploi

Forxiga est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:

·En monothérapie

·En traitement adjuvant associé avec d'autres hypoglycémiants

·En traitement associé initial avec la metformine

Pour les résultats des études concernant les associations de traitements et les effets sur les évènements cardiovasculaires, voir la section « Efficacité clinique ».

Traitement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (FEVG ≤40%, classe NYHA II-IV) en complément d'autres traitements médicamenteux de l'insuffisance cardiaque chez les patients adultes (voir la section «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Diabète

Monothérapie et traitement adjuvant associé

La dose initiale recommandée de Forxiga est de 5 mg 1× par jour. La dose peut être augmentée à 10 mg par jour lorsque Forxiga 5 mg par jour est bien toléré et qu'un contrôle glycémique accru est nécessaire. Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Lorsque la dapagliflozine est utilisée en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline, comme par exemple une sulfonylurée, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement associé initial

La dose initiale quotidienne recommandée de dapagliflozine en cas d'utilisation dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine est de 5 mg.

Insuffisance cardiaque

La dose recommandée de Forxiga pour le traitement de l'insuffisance cardiaque est de 10 mg une fois par jour. Le médicament peut être pris indépendamment des repas, à tout moment de la journée.

Forxiga peut être utilisé conjointement avec d'autres médicaments contre l'insuffisance cardiaque.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Traitement du diabète

Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est constamment <45 ml/min/1,73 m2, étant donné que l'efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» ainsi que «Pharmacocinétique»).

Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés / Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale.

La dose de 5 mg n'a pas été examinée dans l'étude portant spécifiquement sur l'efficacité chez les patients présentant un TFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie compte tenu de la fonction rénale. L'utilisation de Forxiga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

En général, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé selon l'âge.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Générales

Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'expérience des essais cliniques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est limitée. L'exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de la dapagliflozine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'expérience portant sur la dapagliflozine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) est limitée.

Traitement du diabète

L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Forxiga ne doit pas être utilisé pour le traitement du diabète en vue d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2.

Surveillance de la fonction rénale

La surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:

·avant le début du traitement par la dapagliflozine.

·au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.

·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant altération de la fonction rénale légère ou modérée (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).

·avant l'utilisation concomitante de la dapagliflozine et d'un médicament qui peut affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.

Le traitement par la dapagliflozine doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.

Utilisation chez les patients à risque d'hypotension

En raison de son mécanisme d'action, la dapagliflozine induit la diurèse osmotique qui peut mener à une baisse modérée de la pression artérielle ainsi qu'observée pendant les études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.

Acidocétose chez les patients diabétiques

Des cas graves d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Forxiga et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.

Chez les patients présentant sous Forxiga des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose au moyen d'un test de corps cétonique, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation.

Les facteurs prédisposant à l'acidocétose incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (p.ex. antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale du pancréas), absorption réduite de calories, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, réduction de la dose d'insuline ou besoin accru en insuline en raison d'affections intercurrentes (p.ex. infections), interventions chirurgicales ou abus d'alcool. Dans ces cas, Forxiga doit être utilisé avec prudence.

Sur la base de données limitées issues d'études cliniques, une acidocétose semble survenir plus fréquemment chez les diabétiques de type 1 lorsque ceux-ci sont traités par des inhibiteurs du SGLT2. Par conséquent, la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1.

Infections génitales

Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).

Utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner des hypoglycémies

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d'insuline ou des sécrétagogues d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Forxiga afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).

Gangrène de Fournier

Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Forxiga. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.

Les patients qui sont traités par Forxiga et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre et de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Forxiga doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.

Excipients

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.

Interactions pharmacocinétiques

Études in vitro

Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.

Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine

Les études d'interaction menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.

Rifampincine

Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.

Autres inducteurs

Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.

Acide méfénamique

Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55% de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.

Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments

Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.

Le traitement par la dapagliflozine doit être interrompu dès qu'une grossesse est constatée.

Allaitement

On ne sait pas si la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l'allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, Forxiga ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Fertilité

L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Forxiga n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque la dapagliflozine est administrée en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques sur la dapagliflozine, plus de 15 000 patients atteints de diabète de type 2 et plus de 2000 patients atteints d'insuffisance cardiaque ont été traités par dapagliflozine. L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans toutes les études étaient des infections de la région génitale.

La dapagliflozine 5 mg a également été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées contre placebo. L'analyse a porté sur les données de 1145 patients sous dapagliflozine 5 mg, 1193 patients sous dapagliflozine 10 mg resp. 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et en combinaison avec d'autres antidiabétiques oraux.

Dans l'étude qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2 (DECLARE), 8574 patients ont reçu Forxiga 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à Forxiga a porté sur 30'623 patients-années au total.

Dans l'étude sur la dapagliflozine qui était consacrée aux bénéfices cardiovasculaires chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (DAPA-HF), 2368 patients ont été traités par dapagliflozine 10 mg et 2368 patients par placebo pendant une durée d'exposition médiane de 18 mois. La population de patients comprenait des patients présentant un TFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 ainsi que des diabétiques de type 2 et des non-diabétiques.

Le profil de sécurité de la dapagliflozine était dans l'ensemble cohérent dans tous les domaines d'application étudiés. Des cas d'acidocétose diabétique ont été observés exclusivement chez les patients diabétiques.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.

Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: augmentation de l'hématocrite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hypoglycémie (en cas d'utilisation avec SU ou insuline)

Fréquents: déplétion volémiquec, dyslipidémie.

Occasionnel: soif.

Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»)

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: hyperhidrose.

Indéterminé: éruption cutanéee

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquent: dorsalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: dysurie, polyurief.

Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: prurit vulvovaginal.

a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.

b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.

c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.

d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.

e L'éruption cutanée inclut les termes standards recommandés suivants: éruption cutanée, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.

f La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.

Description de certains effets indésirables

Acidocétose diabétique (ACD)

Dans le cadre de l'étude DECLARE évaluant la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des événements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).

Dans l'étude DAPA-HF, une acidocétose diabétique a été signalée chez 3 patients atteints de diabète de type 2 dans le groupe dapagliflozine et aucun cas n'a été signalé dans le groupe placebo.

Hypoglycémie

La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.

Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, des épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfonylurées et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude en association avec le glimépiride, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 48, plus souvent dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0% et 7,9%) et dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 5 mg plus glimépiride (5,5% et 8,3%) que dans le groupe traité par placebo plus glimépiride (2,1% et 2,1%).

Dans une étude en association avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg et insuline à la semaine 24 et chez 0,5% des patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg et de l'insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.

Dans l'étude DECLARE évaluant la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'événements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des évènements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.

Dans l'étude DAPA-HF, le nombre d'événements d'hypoglycémie grave était comparable dans les deux bras de traitement, avec à chaque fois 4 patients (0,2%). Des événements d'hypoglycémie graves sont survenus uniquement chez des patients atteints de diabète de type 2.

Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées

Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.

Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.

Dans l'étude DAPA HF, aucun cas d'infection génitale grave n'a été signalé dans le groupe dapagliflozine, contre un cas dans le groupe placebo. Le traitement a dû être interrompu chez sept patients (0,3%) dans le groupe dapagliflozine en raison d'un événement indésirable dû à une infection génitale, et chez aucun patient dans le groupe placebo.

Infections des voies urinaires

Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent correspondant étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient occasionnels et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.

Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.

Le nombre de patients atteints d'infections sévères des voies urinaires était faible dans l'étude DAPA-HF et réparti de manière équilibrée: 14 patients (0,6%) dans le groupe dapagliflozine et 17 patients (0,7%) dans le groupe placebo. Le traitement a dû être interrompu en raison d'un événement indésirable dû à une infection des voies urinaires chez 5 patients (0,2%) dans chacun des deux groupes (dapagliflozine et placebo).

Effets indésirables rénaux

L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL et 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).

Paramètres biologiques

Augmentation de l'hématocrite

Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris Forxiga. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.

Taux accru de phosphate sérique inorganique

À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous Forxiga 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.

Effet sur les lipides

À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris déshydratation ou hypotension, était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, comprenant électrolytes sériques et biomarqueurs de la fonction rénale.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BK01

Mécanisme d'action

La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), qui améliore le contrôle glycémique chez les patients diabétiques et présente des bénéfices cardio-rénaux.

L'inhibition du SGLT2 induite par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose depuis le filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal, tout en diminuant la réabsorption du sodium. Il en résulte une élimination du glucose par l'urine et une diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente ainsi l'afflux de sodium vers le tubule distal, ce qui entraîne probablement une amplification du feedback tubulo-glomérulaire et une diminution de la pression intraglomérulaire. Parmi les effets secondaires de l'inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine, on compte également une légère diminution de la tension artérielle, la perte de poids et l'augmentation de l'hématocrite.

La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion de glucose (effet glycosurique) est observée dès la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.

La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets présentant un taux normal de glucose, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.

Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est >1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.

Pharmacodynamique

Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d'excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.

L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.

Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines et s'élevait à environ 375 ml/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.

L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).

Efficacité clinique

Diabète

Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Forxiga, 22 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 28'000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 15'000 patients ont été traités par la dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; lors de la période d'extension en ouvert qui a suivi, les patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 156 semaines.

L'effet de la dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV (DECLARE).

Contrôle glycémique

Monothérapie

Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d'extension additionnelle) a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de la dapagliflozine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d'extension, la baisse de l'HbA1c s'est maintenue jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).

Tableau 1. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo avec la dapagliflozine en monothérapie

 

Monothérapie

Dapagliflozine
10 mg

Dapagliflozine
5 mg

Placebo

Nb

70

64

75

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

8,01

7,83

7,79

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,89

-0,77

-0,23

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-0,66*

(-0,96; -0,36)

-0,54*

(-0,84; -0,24)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

94,13

87,17

88,77

Variation par rapport à la valeur initialec

-3,16

-2,83

-2,19

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-0,97

(-2,20; 0,25)

-0,65

(-1,90; 0,61)

 

a LOCF (last observation carried forward): dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

* Valeur p <0,0001 versus placebo

Traitement associé

Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). À la semaine 104, 56,2% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l'étude contre 50,0% pour le groupe glipizide.

Tableau 2. Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine

Paramètres

Dapagliflozine
+ metformine

Glipizide
+ metformine

Nb

400

401

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,69

7,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,52

-0,52

Différence par rapport au glipizide + metforminec

(IC 95%)

0,00d

(-0,11; 0,11)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

88,44

87,60

Variation par rapport à la valeur initialec

-3,22

1,44

Différence par rapport au glipizide + metforminec

(IC 95%)

-4,65*

(-5,14; -4,17)

 

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient

b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l'efficacité en cours d'étude

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine

* Valeur p <0,0001

La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l'insuline a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,0001; tableaux 3 à 6).

Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en association (glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu'à 104 semaines (insuline). A la semaine 48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,30% et 0,38% respectivement. Pour l'étude en association à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour dapagliflozine 5 mg, dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement).

À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. À la semaine 104, 72,4% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l'étude contre 54,8% pour le groupe glipizide.

Tableau 3. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la metformine

 

Traitement adjuvant associé

Metformine1

Dapagliflozine
10 mg

Dapagliflozine
5 mg

Placebo

Nb

135

137

137

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,92

8,17

8,11

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,84

-0,70

-0,30

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-0,54*

(-0,74; -0,34)

-0,41*

(-0,61; -0,21)

 

Patients (%) atteignant une HbA1c <7%

Données ajustées sur la valeur initiale

40,6**

37,5**

25,9

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

86,28

84,73

87,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,86

-3,04

-0,89

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-1,97*

(-2,63; -1,31)

-2,16*

(-2,81; -1,50)

 

1 Metformine ≥1500 mg/jour

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral

** Valeur p <0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral

Tableau 4. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association au glimépiride

 

Traitement adjuvant associé

Sulfonylurée

(glimépiride1)

Dapagliflozine 10 mg

Dapagliflozine 5 mg

Placebo

Nb

151

142

145

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

8,07

8,12

8,15

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,82

-0,63

-0,13

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-0,68*

(-0,86; -0,51)

-0,49*

(-0,67; -0,32)

 

Patients (%) atteignant une HbA1c <7%

Données ajustées sur la valeur initiale

31,7*

30,3*

13,0

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

80,56

81,00

80,94

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,26

-1,56

-0,72

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-1,54*

(-2,17; -0,92)

-0,84*

(-1,47; -0,21)

 

1 Glimépiride 4 mg/jour

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral

Tableau 5. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine)

 

Traitement adjuvant associé

Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1

Dapagliflozine 10 mg

Placebo

Nb

223

224

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,90

7,97

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,45

0,04

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-0,48*

(-0,62; -0,34)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

91,02

89,23

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,14

-0,26

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-1,89*

(-2,37; -1,40)

 

1 Metformine ≥1500 mg/jour

2 Sitagliptine 100 mg/jour

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral

Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)

Paramètres

Dapagliflozine 10 mg
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Dapagliflozine 5 mg
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Placebo
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Nb

194

211

193

HbA1c (%) 

Valeur initiale moyenne

8,58

8,61

8,46

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,90

-0,82

-0,30

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-0,60*

(-0,74; -0,45)

-0,52*

(-0,66; -0,38)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

94,63

93,20

94,21

Variation par rapport à la valeur initialec

-1,67

-0,98

0,02

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-1,68*

(-2,19; -1,18)

-1,00*

(-1,50; -0,50)

 

Dose quotidienne moyenne d'insuline (UI)1

Valeur initiale moyenne

77,96

77,10

73,96

Variation par rapport à la valeur initialec

-1,16

-0,61

5,08

Différence par rapport au placeboc

(IC 95%)

-6,23*

(-8,84; -3,63)

-5,69*

(-8,25; -3,13)

 

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas échéant)

b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral

* Valeur p <0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral

1 Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis

2 Cinquante pour cent des patients étaient traités par de l'insuline en monothérapie au début de l'étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant de la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients était traité par d'autres hypoglycémiants oraux.

Association de la dapagliflozine à un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA).

Les effets hypoglycémiants de l'association de dapagliflozine (dose quotidienne de 10 mg) à un GLP-1-RA (exénatide à libération prolongée à une dose hebdomadaire de 2 mg) et des monothérapies avec le GLP-1-RA ou la dapagliflozine ont été évalués dans le cadre d'une étude en double aveugle, à 3 bras randomisée (1:1:1), de 28 semaines. 694 patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥8,0 et ≤12,0%) sous traitement antérieur par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour; traitement par la metformine poursuivi sans changement pendant la phase de traitement) ont été inclus dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 28. L'association de la dapagliflozine et du GLP-1-RA était supérieure aux deux monothérapies concernant la baisse de l'HbA1c (voir tableau 7).

Tableau 7: Effets hypoglycémiants de la dapagliflozine en association à l'exénatide à libération prolongée, de la dapagliflozine et de l'exénatide à libération prolongée chez des patients traités par la metformine (phase de traitement de 28 semaines)

Paramètres

Dapagliflozine 10 mg QD

+

Exénatide à libération prolongée 2 mg QW

Dapagliflozine 10 mg QD

+

placebo QW

Exénatide à libération prolongée 2 mg QW

+

placebo QD

Nc

228

230

227

HbA1c (%) 

Valeur initiale moyenne

9,29

9,25

9,26

Variation par rapport à la valeur initialea

-1,98

-1,39

-1,60

Différence par rapport au placebo (IC 95%)

-0,59*

(-0,84, -0,34)

 

 

Différence par rapport à l'exénatide à libération prolongée QW (IC 95%)

-0,38§

(-0,63, -0,13)

 

 

Proportion de patients ayant atteint une

HbA1c <7,0%b

44,7%

19,1%

26,9%

QD = dose quotidienne, QW = dose hebdomadaire, N = Nombre de patients dans le groupe de traitement, IC= intervalle de confiance.

a La modélisation des moyennes des moindres carrés (moyennes des MC) ajustées et de la(des) différence(s) entre les différents groupes de traitement de la variation à la semaine 28 par rapport à la valeur initiale a été effectuée au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM; mixed model with repeated measures) en tenant compte des facteurs fixes (traitement, région, strate de valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% ou ≥9,0%), semaine et interaction traitement-semaine) et de la covariable (valeur initiale).

b Catégories déterminées à partir des mesures continues. Imputation des non-répondeurs pour tous les patients dont les données des critères d'évaluation sont manquantes. Comparaison du traitement au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratification selon la valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% oder ≥9,0%). Valeurs p selon la statistique d'association générale.

c Patients qui ont reçu au moins une fois le médicament de l'étude et pour lesquels au moins une mesure de l'HbA1c post-valeur initiale est disponible

* p <0,001.

§ p <0,01.

Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité.
Les valeurs après l'intervention de secours et après l'arrêt prématuré du médicament de l'étude sont exclues de l'analyse.

Traitement associé initial avec la metformine

L'efficacité et la sécurité d'un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 8).

Tableau 8: résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine XR (phase de traitement de 24 semaines)

Paramètres

Dapagliflozine +
metformine XR

Dapagliflozine +
placebo

Metformine XR +
placebo

Posologie de dapagliflozine dans l'étude

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

N

194

211

203

219

201

208

HbA1c (%) 

Valeur initiale moyenne

9,21

9,10

9,14

9,03

9,14

9,03

Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée)

-2,05

-1,98

-1,19

-1,45

-1,35

-1,44

Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée) (IC 95%)

-0,86§

(-1,11,-0,62)

-0,53§

(-0,74, -0,32)

 

 

 

 

Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC 95%)

-0,70§

(-0,94,-0,45)

-0,54§

(-0,75, -0,33)

 

-0,01

(-0,22, 0,20)

 

 

Proportion de patients ayant atteint une HbA1c <7,0% ajustée pour la valeur initiale

52,4%

46,6%#

22,5%

31,7%

34,6%

35,2%

Variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant une valeur initiale de l'HbA1c ≥9% (moyenne ajustée)

-3,01

-2,59#

-1,67

-2,14

-1,82

-2,05

Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée) (IC 95%)

-1,34§

(-1,72, -0,96)

-0,45#

(-0,81, -0,09)

 

 

 

 

Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC 95%)

-1,19§

(-1,57, -0,82)

-0,53

(-0,89, -0,18)

 

 

 

 

* LOCF (last observation carried forward): la dernière observation reportée pour chaque patient (avant l'éventuelle mise en place d'une intervention de secours) a été utilisée pour l'évaluation finale

† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale

§ valeur p <0,0001.

 Non infériorité versus metformine XR

# valeur p <0,05

Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)

Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au glimépiride ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l). Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.

Glycémie postprandiale

Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.

Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.

Pression artérielle

Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)

Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (N=159) soit par placebo (N=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).

Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.

Dans une étude antérieure portant sur un total de N=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9%

Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines tant en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) qu'en traitement adjuvant par la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).

Étude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)

L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (N=8582) ou placebo (N=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les «Standard of Care (SoC)».

Au début de l'étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque confirmée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.

Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).

Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 9.

Critère d'évaluation

Dapagliflozine (N = 8582)

Placebo (N = 8578)

HR [IC à 95%]

Patients avec évènement
n (%)

Taux d'évènements (par 1000 patients-années)

Patients avec évènement
n (%)

Taux d'évènements (par 1000 patients-années)

MACE

756 (8,8)

22,6

803 (9,4)

24,2

0,93 [0,84 ; 1,03]

Décès CV

245 (2,9)

7,0

249 (2,9)

7,1

0,98 [0,82 ; 1,17]

Infarctus du myocarde

393 (4,6)

11,7

441 (5,1)

13,2

0,89 [0,77 ; 1,01]

Accident vasculaire cérébral

235 (2,7)

6,9

231 (2,7)

6,8

1,01 [0,84 ; 1,21]

Critère composite insuffisance cardiaque

417 (4,9)

12,2

496 (5,8)

14,7

0,83 [0,73 ; 0,95]

Hospitalisation pour insuffisance cardiaque

212 (2,5)

6,2

286 (3,3)

8,5

0,73 [0,61 ; 0,88]

Décès CV

245 (2.9)

7.0

249 (2.9)

7,1

0,98 [0,82 ; 1,17]

Insuffisance cardiaque

L'étude Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) était une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée auprès de 4744 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) à fraction d'éjection réduite (fraction d'éjection du ventricule gauche [FEVG] ≤40%) visant à évaluer l'effet de la dapagliflozine, en complément d'un traitement de fond standard, sur la mortalité d'origine CV et l'aggravation de l'insuffisance cardiaque (hospitalisation pour insuffisance cardiaque et consultation d'urgence pour insuffisance cardiaque).

Les patients ayant été traités par un traitement contre l'insuffisance cardiaque correspondant au traitement standard (tableau 10) ont ont été répartis dans le bras dapagliflozine 10 mg (N=2373) ou dans le bras placebo (N=2371).

Tableau 10: Traitement concomitant de l'insuffisance cardiaque au début de l'étude

Traitement concomitant de l'insuffisance cardiaque

Pourcentage des patients au début de l'étude (%)

Inhibiteur de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI)

94%

ARNI

11%

Bêtabloquants

96%

Antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (ARM)

71%

Diurétique

93%

Dispositif implantable

26%

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer si la dapagliflozine empêchait les décès cardiovasculaires et l'aggravation de l'insuffisance cardiaque et améliorait les symptômes de l'insuffisance cardiaque.

La période d'observation s'étendait sur une durée médiane de 18 mois. La population de patients était âgée de 66 ans en moyenne et composée à 77% d'hommes; 70% des patients étaient d'origine caucasienne, 5% d'origine africaine ou afro-américaine et 24% d'origine asiatique.

Au début de l'étude, 67,5% des patients étaient dans la classe NYHA II, 31,6% dans la classe III et 0,9% dans la classe IV. La FEVG médiane était de 32%. Dans chacun des deux groupes de traitement, 42% des patients présentaient, d'après l'anamnèse, un diabète de type 2 connu, 3% de patients supplémentaires dans chaque groupe ont également été classés comme diabétiques de type 2 suite à une valeur HbA1c ≥6,5% mesurée à l'inclusion dans l'étude et lors de la randomisation.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) n'étaient pas autorisés à participer à l'étude. Le TFGe moyen au début de l'étude était de 66 ml/min/1,73 m2.

Mortalité cardiovasculaire et aggravation de l'insuffisance cardiaque

La dapagliflozine 10 mg était supérieure au placebo dans la prévention des décès CV et de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque et était associée à un effet thérapeutique uniforme sur les critères d'évaluation primaire et secondaire.

La dapagliflozine a réduit la fréquence du critère d'évaluation composite primaire, constitué des décès CV, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des consultations d'urgence pour insuffisance cardiaque (HR 0,74 [IC 95%: 0,65, 0,85]; p<0,0001). Le nombre de traitements nécessaires par an (NST) était de 26 (IC 95%: 18, 46). Les courbes d'événements pour la dapagliflozine et le placebo se sont séparées à un stade précoce et ont continué à diverger pendant toute la durée de l'étude (figure 1).

Figure 1: Temps jusqu'à la première apparition du critère composite constitué des décès CV, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des consultations d'urgence pour insuffisance cardiaque

Bild 1

Une consultation d'urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme étant une évaluation urgente et non prévue effectuée par un médecin, p.ex. dans un service d'urgence, avec une nécessité thérapeutique existante (allant au-delà d'une simple augmentation de la dose de diurétiques oraux) en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Les patients à risque («patients at risk») sont les patients qui étaient encore en vie au début de la période.

Les trois composants du critère d'évaluation composite primaire ont tous contribué à l'effet thérapeutique (figure 2): la dapagliflozine a réduit la fréquence des décès cardiovasculaires et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR 0,75 [IC 95%: 0,65; 0,85], p <0,0001).

Figure 2: Effets thérapeutiques pour le critère d'évaluation composite primaire, ses composants et la mortalité globale

Bild 3

Une consultation d'urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme étant une évaluation urgente et non prévue effectuée par un médecin, p.ex. dans un service d'urgence, avec une nécessité thérapeutique existante (allant au-delà d'une simple augmentation de la dose de diurétiques oraux) en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Le nombre de premiers événements pour chaque composant représente le nombre réel de premiers événements pour chaque composant, et leur somme n'est pas équivalente au nombre d'événements dans le critère d'évaluation composite.

Le taux d'événements est représenté comme le nombre de patients concerné par l'événement pour 100 patients-années de la période d'observation.

Les valeurs p pour les différents composants et la mortalité globale sont nominales.

Les bénéfices du traitement par dapagliflozine ont été observés chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, qu'ils soient atteints ou non d'un diabète de type 2 (figure 3).

Figure 3: Effets thérapeutiques chez tous les patients, c.-à-d. chez les patients avec et sans diabète de type 2

Bild 5

Une consultation d'urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme étant une évaluation urgente et non prévue effectuée par un médecin, p.ex. dans un service d'urgence, avec une nécessité thérapeutique existante (allant au-delà d'une simple augmentation de la dose de diurétiques oraux) en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Le taux d'événements est représenté comme le nombre de patients concerné par l'événement pour 100 patients-années de la période d'observation.

Les bénéfices du traitement par dapagliflozine par rapport au placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire sont également cohérents dans d'autres sous-groupes importants.

Pharmacocinétique

Absorption

La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas riche en graisses réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Distribution

La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.

Métabolisme

La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de dégradation mineure chez l'être humain.

Élimination

La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.

Linéarité

L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.

Troubles de la fonction rénale

À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.

Patients âgés

Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'exposition des patients de plus de 70 ans.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Sexe

Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (N=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (N=634; CI 90%: 117%, 124%).

Poids corporel

L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.

Mutagénicité

Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.

Carcinogénicité

La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans. Dans une étude de 6 mois réalisée chez des rats ayant été prétraités avec 100 mg/kg de N-butyle-N-(4-hydroxybutyle)-nitrosamine pendant 6 semaines, une augmentation des hyperplasies urothéliales a été observée à la dose de 0,5 mg/kg de dapagliflozine. Aucune sur-représentation de lésions malignes n'a été enregistrée chez les animaux traités par dapagliflozine, par rapport aux animaux du groupe témoin.

Toxicité sur la reproduction

L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.

Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Forxiga durant les 2 premières années de vie.

Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.

Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et durant l'allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l'exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain.

Lors d'études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d'organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n'a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Chez les rats, la dapagliflozine ne s'est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu'à 1441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.

Fertilité

Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol

Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de portée des enfants

Numéro d’autorisation

65176 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 5 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]

Comprimés pelliculés à 10 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.