AIPS - Recherche individuelle

Remsima^®

iQone Healthcare Switzerland SA

Composition

Principes actifs

Infliximab*.

* produit à partir de cellules hybridomes murines génétiquement modifiées Sp2/0.

Excipients

Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dihydricus, pro vitro corresp. Natrium 1,9 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon perforable contient 100 mg d'Infliximab; poudre pour un concentré destiné à la préparation d'une solution pour perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Remsima est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour la réduction des signes et symptômes, pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle et pour le ralentissement de la progression de la destruction articulaire, chez les patients adultes atteints d'une maladie active et n'ayant pas suffisamment répondu au méthotrexate, et chez les patients adultes atteints d'une maladie active sévère et évolutive, non traités auparavant par le méthotrexate ou d'autres DMARD. Remsima ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active.

Arthrite psoriasique

Remsima est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, n'ayant pas suffisamment répondu aux autres traitements de fond.

Maladie de Bechterew/Spondylarthrite ankylosante

Remsima est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, ainsi que pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle chez les patients adultes souffrant d'une maladie active sévère et n'ayant pas répondu aux traitements conventionnels (physiothérapie, AINS).

Maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant

Adultes (≥18 ans):

Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat par corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs. L'objectif du traitement est la réduction des symptômes et le maintien d'une rémission clinique.

Traitement de la maladie de Crohn fistulisée, sévère, chez les patients adultes n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat (comprenant antibiotiques, drainage et immunosuppresseurs).

Enfants et adolescents (de 6 à 17 ans):

Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère et évolutive, chez les enfants et les adolescents n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat, ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. L'infliximab a été étudié uniquement en association avec un traitement immunosuppresseur conventionnel.

Colite ulcéreuse chez l'adulte et l'enfant

Adultes (≥18 ans):

Remsima est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes répondant de manière insuffisante ou présentant une intolérance à un traitement conventionnel complet et adéquat, y compris 5-ASA, corticostéroïdes et 6-MP ou AZA.

Enfants et adolescents (de 6 à 17 ans):

Remsima est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans qui répondent de manière insuffisante à un traitement conventionnel, y compris les corticostéroïdes et la 6-MP ou l'AZA, ou présentent une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

Psoriasis

Remsima est indiqué chez les patients adultes présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, pour lesquels une photothérapie ou des traitements systémiques conventionnels se sont avérés inappropriés ou insuffisants. La sécurité et l'efficacité d'un traitement d'une durée de plus d'un an n'ont pas été étudiées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par l'infliximab doit être initié et surveillé par des médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite psoriasique, de la maladie de Bechterew, des maladies inflammatoires de l'intestin ou du psoriasis. Les perfusions d'infliximab doivent être administrées par des professionnels de santé qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions, y compris les réactions anaphylactiques. Des mesures d'urgence appropriées doivent pouvoir être mises en œuvre immédiatement.

L'infliximab s'administre par voie intraveineuse.

Les patients doivent être surveillés pendant 1-2 heures au moins après la perfusion, afin de déceler d'éventuels effets secondaires. Médicaments, sonde d'intubation et autre matériel approprié doivent se trouver à portée de main pour le traitement de réactions aiguës liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi que le matériel d'assistance respiratoire approprié doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités, par exemple, par un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion, surtout si de telles réactions se sont déjà produites dans le passé.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale est de 3 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures. Elle sera suivie par d'autres perfusions de 3 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines.

L'infliximab doit être administré en association avec le méthotrexate. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'association de l'infliximab avec d'autres immunosuppresseurs ou DMARDs que le méthotrexate.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. En alternative, une administration de 3 mg/kg toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d'administration sélectionnée. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un ajustement de la dose.

Arthrite psoriasique

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La première perfusion est suivie par d'autres perfusions également de 5 mg/kg, après 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines. L'efficacité d'une dose de 3 mg/kg n'a pas été étudiée. La possibilité d'une hépatotoxicité cumulative doit être prise en considération lors de l'association d'infliximab et de méthotrexate (cf. «Mises en garde et précautions»/«Troubles hépatiques et des voies biliaires»).

Maladie de Bechterew/Spondylarthrite ankylosante

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La première perfusion est suivie par d'autres perfusions également de 5 mg/kg, après 2 et 6 semaines, puis toutes les 6-8 semaines. Si un patient ne répond pas au traitement après 6 semaines (c.-à-d. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par l'infliximab ne doit être administré.

Maladie de Crohn

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La poursuite du traitement par l'infliximab chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement dans les 2 semaines suivant la première perfusion n'est pas étayée par les données disponibles. Chez les patients qui ont répondu au traitement, il existe les alternatives suivantes pour la poursuite du traitement:

·traitement d'entretien: perfusions supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la dose initiale, suivies de perfusions toutes les 8 semaines ou

·réadministration: perfusion de 5 mg/kg en cas de réapparition des symptômes de la maladie (cf.»Réadministration dans la maladie de Crohn et dans la polyarthrite rhumatoïde» ainsi que «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients atteints de maladie de Crohn fistulisée qui n'ont pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel, il convient d'administrer initialement une perfusion de 5 mg/kg, suivie par deux autres perfusions de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion. Ensuite, le traitement sera maintenu à intervalles de 8 semaines par des perfusions de 5 mg/kg.

Colite ulcéreuse

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La première perfusion est suivie par d'autres perfusions également de 5 mg/kg, aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ne répondant pas au traitement, le traitement par l'infliximab doit être arrêté après 14 semaines. Dans le cas d'un traitement au long cours de plus d'un an, il faut régulièrement procéder à une évaluation du rapport bénéfice-risque chez le patient individuel (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»), étant donné que l'expérience disponible sur le traitement de plus d'un an ne porte que sur un petit nombre de patients.

Psoriasis

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 2 heures, suivie de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion. Ensuite, il est conseillé de maintenir le traitement à des intervalles de 8 semaines par des perfusions de 5 mg/kg chacune. Chez les sujets qui ne répondent pas au traitement dans les 14 semaines, le traitement doit être interrompu. La sécurité et l'efficacité d'un traitement d'une durée de plus d'un an n'ont pas été étudiées.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

On ne dispose pas de données spécifiques concernant cette population de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

On ne dispose pas de données spécifiques concernant cette population de patients.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucune étude spécifique n'a été réalisée dans cette population de patients. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé. Pour tout renseignement complémentaire concernant ce groupe de patients, voir également «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents (6-17 ans)

Colite ulcéreuse et maladie de Crohn présentant une activité sévère

La dose initiale recommandée est de 5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures. Elle sera suivie d'autres perfusions de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première. Ensuite, le traitement d'entretien consiste en des perfusions de 5 mg/kg à 8 semaines d'intervalle.

Les données dont on dispose actuellement ne plaident pas en faveur de la poursuite du traitement par l'infliximab chez les patients pédiatriques qui n'ont pas répondu au traitement dans les 10 semaines suivant la perfusion initiale.

Dans le cas de la colite ulcéreuse, les données disponibles sur la population pédiatrique – en particulier chez les enfants de <11 ans – sont limitées en comparaison avec la population adulte et l'expérience acquise dans le traitement sur plus d'un an de la colite ulcéreuse chez des patients pédiatriques est également limitée.

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées.

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, maladie de Bechterew, psoriasis.

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement des enfants et des adolescents. Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.

Perfusion d'une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l'adulte

Chez certains patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3 perfusions initiales d'infliximab, chacune ayant duré 2 heures (traitement d'induction), et qui reçoivent un traitement d'entretien, l'administration des perfusions suivantes, sur une durée raccourcie qui ne doit pas être inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion survient au cours d'une perfusion d'une durée raccourcie, une diminution de la vitesse de perfusion pourrait être considérée pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses >6 mg/kg n'ont pas été étudiées (voir «Effets indésirables»).

Réadministration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde

En cas de réapparition des signes et des symptômes de la maladie, l'infliximab peut être réadministré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans, la réadministration d'infliximab a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée (cf.»Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») chez 10 patients atteints de maladie de Crohn.

Le risque de réaction d'hypersensibilité retardée suite à une réadministration est inconnu après un intervalle sans médicament de 16 semaines à 2 ans. Par conséquent, la réadministration après un intervalle de 16 semaines sans médicament ne peut pas être recommandée.

Réadministration pour l'arthrite psoriasique

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ne sont pas établies en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Réadministration pour la Maladie de Bechterew

On ne dispose à l'heure actuelle que de données avec un schéma posologique toutes les 6 semaines (cf.»Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Réadministration pour la colite ulcéreuse

La sécurité et l'efficacité ne sont pas établies en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines (cf.»Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Réadministration pour le psoriasis

L'expérience acquise avec le traitement intermittent par l'infliximab dans une étude d'extension ouverte au long cours en cas de psoriasis après une période exempte de traitement montre une incidence accrue des réactions liées à la perfusion par comparaison avec la poursuite du traitement d'entretien (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Contre-indications

L'infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que septicémie, abcès ou infections opportunistes.

L'infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classe III-IV NYHA).

L'infliximab ne doit en aucun cas être administré à des patients ayant une intolérance connue au principe actif, à d'autres protéines murines ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité:

L'infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la perfusion et à des réactions d'hypersensibilité retardée, qui se distinguent par le moment de leur survenue. C'est pourquoi, tous les patients recevant de l'infliximab devraient rester sous surveillance pendant au moins une heure après la perfusion afin de déceler d'éventuels effets secondaires.

Des réactions aiguës liées à la perfusion telles que fièvre, prurit, urticaire, hypotension, dyspnée et/ou rarement bronchospasme, œdème du larynx ou du pharynx peuvent survenir pendant la perfusion ou dans les quelques heures qui suivent la perfusion et surviennent plutôt au cours de la première et de la deuxième perfusion. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition de réactions aiguës liées à la perfusion. Certaines de ces réactions ont été décrites comme des réactions anaphylactiques. Des médicaments (par exemple antihistaminiques, corticostéroïdes, adrénaline et/ou paracétamol), un masque respiratoire, une sonde d'intubation et tout autre matériel destiné au traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Les patients peuvent par exemple être préalablement traités par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol afin d'éviter des réactions légères et passagères.

Dans le cadre de telles réactions aiguës liées à la perfusion, on a également observé des événements cérébro-vasculaires survenus en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion.

Réactions d'hypersensibilité liées aux anticorps:

Des anticorps dirigés contre l'infliximab, susceptibles de provoquer des réactions allergiques graves, peuvent se développer (cf. «Effets indésirables» paragraphe «Réactions liées à la perfusion»). Les patients qui ne reçoivent pas d'immunosuppresseurs pendant le traitement par infliximab, présentent un risque potentiel plus important de développer ces anticorps. Ces anticorps ne peuvent pas toujours être décelés dans des échantillons de sérum. Si des réactions sévères surviennent, il faut entreprendre un traitement symptomatique et ne plus administrer aucune autre perfusion d'infliximab.

Réactions en cas de réadministration après une période sans infliximab:

D'une manière générale, les bénéfices et les risques d'une reprise du traitement par infliximab devraient être évalués soigneusement après une période exempte de traitement.

Une réaction d'hypersensibilité retardée a été observée chez un nombre significatif de patients atteints de maladie de Crohn (25% lors d'une étude clinique) qui ont été à nouveau traités par infliximab, après une période de 2 à 4 ans sans infliximab. Les signes et symptômes comportaient des myalgies et/ou arthralgies, avec une fièvre et/ou une éruption cutanée, dans les 12 jours suivant la reprise du traitement. Chez certains patients, on a également observé un prurit, un œdème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête. Ces réactions ont parfois été décrites comme des réactions ressemblant à une maladie sérique. Signalez à vos patients qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin s'ils observent de quelconques effets secondaires retardés.

Lorsque des patients sont à nouveau traités par infliximab après une longue période sans infliximab, il convient de les surveiller étroitement afin de déceler les symptômes et les signes d'une réaction d'hypersensibilité retardée. Dans de tels cas, il faut tenir compte des indications figurant au chapitre «Posologie/Mode d'emploi» («Réadministration...»).

Dans une étude portant sur le psoriasis, un traitement de réinduction (3 perfusions) par infliximab après une période exempte de traitement a présenté une incidence plus élevée de réactions sévères liées à la perfusion durant le traitement de réinduction (cf. «Effets indésirables») qu'au cours d'autres études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn, lors desquelles un traitement d'entretien sans phase de réinduction a été administré après une période exempte de traitement. En cas d'interruption du traitement d'entretien du psoriasis par l'infliximab, la reprise du traitement par infliximab devrait avoir lieu sous forme de dose unique avec traitement d'entretien par la suite. En général, les bénéfices et les risques d'une reprise du traitement par infliximab après une période exempte de traitement devraient être soigneusement évalués, en particulier en cas de traitement de réinduction aux semaines 0, 2 et 6.

Infections

Le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) est un médiateur de l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNFα est essentiel pour lutter contre les infections intracellulaires. Les expériences cliniques montrent que les défenses contre les infections sont altérées chez certains patients traités par l'infliximab. Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation de l'infliximab est envisagée chez des patients présentant une infection chronique ou des antécédents d'infections récidivantes.

Il faut tenir compte du fait qu'un blocage du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection, la fièvre par exemple. Une identification précoce de manifestations cliniques atypiques d'infections sévères ou de manifestations cliniques typiques d'infections rares et inhabituelles est essentielle pour éviter un retard de diagnostic et de la mise en place du traitement.

Les patients sous anti-TNF peuvent plus facilement développer des infections sévères. Des cas de tuberculose et d'autres infections bactériennes – y compris de septicémie, pneumonie, mycoses invasives et autres infections virales ou opportunistes – ont été observés chez des patients traités par infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue mortelle. Les infections opportunistes le plus souvent rapportées avec un taux de mortalité >5% incluaient des pneumocystoses, candidoses, listérioses et aspergilloses.

Des infections opportunistes, y compris tuberculose, infections virales (y compris herpès simplex, herpès zoster et influenza), mycoses invasives et autres infections, telles que septicémie et pneumonie, ont été observées chez les patients sous infliximab.

Les bénéfices et les risques d'un traitement par infliximab devraient être soigneusement soupesés avant l'initiation du traitement au cas où le patient aurait visité ou résidé dans une région dans laquelle des mycoses invasives telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont endémiques.

Si une maladie systémique sévère se développe chez des patients traités par infliximab, il faut songer à une mycose invasive de type aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose. Les mycoses invasives tendent à se développer de manière disséminée plutôt que localisée, et les tests de détection d'antigènes et d'anticorps peuvent rester négatifs chez certains patients atteints d'une mycose active. Un traitement antimycosique empirique approprié devrait être envisagé durant les investigations destinées à préciser le diagnostic. La décision d'administrer un traitement antimycosique empirique devrait être précédée, si possible, de la consultation d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des mycoses invasives, avec prise en compte des risques d'une mycose sévère et d'un traitement antimycosique.

Des cas de tuberculose active (floride) sous infliximab ont été observés, y compris des formes disséminées et quelques cas comportant une localisation extra-pulmonaire inhabituelle dont certains d'issue fatale.

Avant de commencer le traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (latente) doit être recherchée chez les patients. Il faut établir à cet effet une anamnèse détaillée avec recherche de tuberculose dans les antécédents personnels ou d'un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et d'un traitement immunosuppresseur antérieur et/ou en cours. Des tests de dépistage, tels que test tuberculinique cutané et radiographie du thorax (selon les recommandations locales en vigueur), doivent être effectués chez tous les patients. Il faut noter que le résultat du test tuberculinique peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Les patients atteints d'infections cliniques manifestes et/ou d'abcès doivent être traités avant le début du traitement par infliximab.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par l'infliximab ne doit pas être instauré. Dans le cas d'une tuberculose inactive (latente), un traitement antituberculeux prophylactique conforme aux recommandations locales en vigueur doit être démarré avant de commencer le traitement par infliximab. La prise d'un traitement antituberculeux devrait également être envisagée avant d'instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et chez qui un traitement antérieur adéquat de cette affection ne peut être confirmé. Il convient dans ces situations d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice/risque de l'infliximab. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement par infliximab, afin de détecter d'éventuelles infections, notamment une tuberculose miliaire.

Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou très significatifs de tuberculose et chez qui le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux devrait être envisagé avant d'instaurer un traitement par infliximab. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients ne devrait être prise qu'après consultation d'un médecin expérimenté dans le traitement de la tuberculose et en tenant compte des risques que représentent une tuberculose latente et un traitement antituberculeux.

Quelques cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par l'infliximab pendant et après le traitement d'une tuberculose latente.

L'inhibition du TNFα peut masquer les signes d'une infection, tels que fièvre, frissons ou aggravation de l'état général. Les patients doivent en être avertis. Le traitement par infliximab doit être interrompu si un patient développe une infection sévère ou une septicémie. L'élimination de l'infliximab pouvant prendre jusqu'à six mois, il est important de surveiller étroitement les patients pendant toute cette période.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des symptômes évoquant une tuberculose tels que toux persistante, asthénie, perte de poids ou fébricule, apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.

On ne dispose que d'expériences limitées sur la sécurité des opérations réalisées chez les patients traités par infliximab. Si une intervention chirurgicale est planifiée, il convient de tenir compte de la longue demi-vie de l'infliximab. Les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale pendant un traitement par infliximab doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute infection.

Réactivation d'une hépatite B (VHB)

Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris l'infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals. Avant le début d'un traitement par des immunosuppresseurs, ce qui inclut l'infliximab les patients devraient être testés à la recherche d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Chez les patients dont le test révèle la présence de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B, il est recommandé de consulter un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B. Les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par infliximab devraient être surveillés étroitement pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de celui-ci. On ne dispose d'aucune donnée pertinente concernant le traitement des patients porteurs du VHB par un traitement antiviral conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par infliximab devrait être interrompu et une thérapie antivirale efficace ainsi qu'un traitement supplétif approprié devraient être instaurés.

Administration concomitante d'autres médicaments biologiques

Anakinra: Des infections sévères et une neutropénie ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels l'anakinra et un autre inhibiteur du TNF, l'étanercept, ont été administrés de façon concomitante. Aucun bénéfice clinique supplémentaire n'a été observé comparativement à l'étanercept administré seul. La nature des effets secondaires observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de l'étanercept laisse supposer que des toxicités similaires peuvent résulter de l'association de l'anakinra avec d'autres inhibiteurs du TNF. Par conséquent, l'association de l'infliximab et de l'anakinra n'est pas recommandée.

Abatacept: Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice clinique par rapport à un inhibiteur du TNF administré seul. En raison de la nature des effets secondaires rapportés sous administration concomitante d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept, l'association de l'infliximab et de l'abatacept n'est pas recommandée.

Autres médicaments biologiques: On ne dispose que de peu d'informations concernant l'administration concomitante de l'infliximab et d'autres médicaments biologiques que l'anakinra et l'abatacept. Ces données n'excluent toutefois pas la possibilité d'une incidence accrue d'effets indésirables, comprenant des infections sévères. Il est par conséquent recommandé d'éviter d'associer l'infliximab à d'autres médicaments biologiques.

Substitution d'un DMARD biologique par un autre

La substitution d'un agent biologique par un autre doit se faire avec précaution, car le recouvrement de l'activité biologique des deux agents peut encore augmenter le risque d'infections.

Réaction hématologique

Des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une cytopénie significative ou ayant des antécédents connus de cytopénie.

Processus auto-immuns

L'infliximab et d'autres agents inhibiteurs du TNFα peuvent dans de rares cas déclencher des maladies auto-immunes (syndromes lupiques, entre autres).

Si un patient présente des symptômes évoquant un syndrome lupique suite à un traitement par Infliximab et si la recherche d'anticorps anti-ADN double-brin s'avère positive, le traitement devrait être interrompu (cf. «Effets indésirables»).

Vaccinations

En général, on doit supposer sur une réponse vaccinale atténuée pendant la thérapie par infliximab.

Il est recommandé que tous les patients soient, si possible, à jour de toutes les vaccinations conformément aux directives actuelles sur la vaccination, avant d'instaurer une thérapie par l'Infliximab.

Dans un sous-groupe de patients de l'étude ASPIRE, une proportion comparable de patients de chaque groupe thérapeutique a présenté une double augmentation effective du titre en réponse à un vaccin antipneumococcique polyvalent; ceci montre que l'infliximab n'a pas altéré les réactions immunitaires à médiation humorale indépendantes des cellules T.

Vaccins vivants / agents infectieux thérapeutiques

On ne dispose que de données limitées sur la réponse à une vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut causer des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration simultanée de vaccins vivants et d'infliximab n'est pas recommandée. La thérapie par l'Infliximab ne peut être effectuée qu'après un intervalle de temps de sécurité suffisant après les vaccinations par des vaccins vivants.

Exposition de nourrissons in utero

Une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) avec issue fatale à la suite d'une vaccination par le BCG a été rapportée chez un nourrisson qui avait été exposé à l'infliximab in utero. Si un nourrisson a été exposé à l'infliximab in utero, il est recommandé de respecter un délai de douze mois après la naissance avant de lui administrer un vaccin vivant, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson. L'administration de vaccins vivants avant le 12^e mois de vie peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccins vivants au nourrisson (voir «Grossesse, Allaitement»).

Exposition de nourrissons par le lait maternel

L'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités, alors que la mère reçoit de l'infliximab, n'est pas recommandée. Si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccins vivants au nourrisson (voir «Grossesse, Allaitement»).

Agents infectieux thérapeutiques

L'utilisation d'autres agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (p.ex. instillation de BCG dans la vessie pour le traitement d'un cancer) peut causer des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas utiliser d'agents infectieux thérapeutiques chez les patients traités par infliximab.

Troubles neurologiques

L'infliximab et d'autres agents inhibiteurs du TNFα ont été associés dans de rares cas à des crises convulsives et une première poussée ou une exacerbation de symptômes cliniques et/ou de preuves radiologiques d'affections démyélinisantes du système nerveux central, y compris sclérose en plaques et névrite optique, et d'affections démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré (cf. «Effets indésirables»). L'infliximab devrait être prescrit avec prudence chez les patients présentant de tels troubles neurologiques et un arrêt du traitement devrait être envisagé si ces troubles apparaissent.

Troubles hépatiques et des voies biliaires

Depuis la mise sur le marché de l'infliximab, des cas d'ictère et d'hépatite non infectieuse ont été observés, dont certains ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune. Des cas isolés d'insuffisance hépatique ont nécessité une transplantation hépatique ou ont eu une issue fatale. Des événements indésirables hépatiques sévères sont survenus dans une période comprise entre 2 semaines et plus d'un an après le début du traitement par infliximab. Dans plusieurs cas, ces effets indésirables hépatiques sévères n'ont pas été précédés d'une élévation des paramètres hépatiques. Ceux-ci devraient malgré tout être contrôlés à intervalles réguliers lors d'un traitement par infliximab, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.

Les patients doivent être informés de la survenue de rares troubles hépatiques sous infliximab et de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une jaunisse, d'une coloration foncée des urines, de douleurs abdominales à droite, d'une fièvre et d'une fatigue sévère. Aucun lien de causalité n'a été établi entre l'infliximab et ces événements. La présence d'une atteinte hépatique devrait être recherchée chez les patients présentant des symptômes ou des signes d'une dysfonction hépatique. En cas d'ictère et/ou d'élévation de l'ALAT ≥5 fois la valeur normale, l'administration de l'infliximab doit être interrompue et une investigation approfondie de l'anomalie doit être menée.

En cas d'éventuelle réactivation d'une hépatite B (VHB), consulter la rubrique «Infections».

Lymphomes et tumeurs malignes

Dans les études cliniques contrôlées menées avec tous les inhibiteurs du TNFα, un nombre plus élevé de tumeurs malignes, notamment de cas de lymphomes, a été observé chez les patients recevant un anti-TNFα que chez ceux recevant les substances de contrôle. Dans les études cliniques évaluant l'infliximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de colite ulcéreuse, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par infliximab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Les lymphomes ont cependant été rares. En outre, un risque accru de lymphomes existe également sans traitement par un inhibiteur du TNF chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohn lorsqu'une maladie inflammatoire hautement active est présente pendant une longue période et/ou en cas de traitement de longue durée par des immunosuppresseurs. En conséquence, l'évaluation du risque est plus compliquée.

Dans les études cliniques contrôlées menées avec les inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab, un nombre plus élevé de cas de tumeurs malignes non lymphoïdes a été observé chez les patients ayant reçu un inhibiteur du TNF que dans le groupe contrôle. On ne dispose d'aucun résultat d'études ayant inclus des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou dans lesquelles le traitement a été poursuivi chez des patients ayant contracté une tumeur maligne pendant un traitement par infliximab. Des précautions particulières sont donc nécessaires lorsque la décision de traiter de tels patients par infliximab est prise.

Dans une étude clinique exploratoire destinée à évaluer l'utilisation de l'infliximab chez les patients atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, des pathologies malignes ont été plus souvent observées chez les patients traités par infliximab que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Le traitement doit être soigneusement évalué chez les patients présentant un risque accru de pathologies malignes en raison d'un tabagisme important.

Selon l'état actuel des connaissances, un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes ne peut pas être exclu chez les patients traités par un inhibiteur du TNF (cf. «Effets indésirables»). Le traitement par un inhibiteur du TNF des patients ayant des antécédents de pathologies malignes ou la poursuite du traitement des patients qui développent des pathologies malignes doivent être soigneusement évalués.

Après la mise sur le marché, des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab. Ce type rare de lymphome T est caractérisé par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine (6-MP) en association avec ou juste avant un inhibiteur du TNF. La très grande majorité des cas avec infliximab est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, et la plupart des cas ont été observés chez des adolescents de sexe masculin ou des jeunes adultes de sexe masculin. Des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T sont également survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l'azathioprine ou de la 6-MP, mais qui n'avaient pas reçu d'infliximab. Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur par azathioprine ou 6-MP, la nécessité de la poursuite du traitement immunosuppresseur devrait être soigneusement évaluée avant le début du traitement et pendant le traitement par infliximab en ce qui concerne les risques potentiels du traitement associé.

Le risque de développer un lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ne peut pas être exclu chez les patients traités par infliximab (voir «Effets indésirables»).

Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités aux anti-TNF, dont l'infliximab (voir»Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez tous les patients, surtout en présence de facteurs de risque favorisant le développement d'un cancer de la peau.

Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population, incluant les données saisies dans les registres nationaux suédois de santé¹ sur environ 47 000 patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 330 000 personnes de la population générale, a révélé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traitées par l'infliximab présentent une incidence deux à trois fois plus élevée de cancers du col utérin que les patientes naïves de médicaments biologiques ou que les femmes de la population générale, femmes de plus de 60 ans incluses. Un rapport causal entre l'infliximab et les cancers du col utérin ne peut pas être exclu. Les femmes traitées par l'infliximab, y compris celles qui ont plus de 60 ans, devraient poursuivre les examens réguliers de dépistage.

¹ The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register et The Prescribed Drug Register

Tous les patients atteints de colite ulcéreuse ayant un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une colite ulcéreuse de longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome colique devraient être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de la maladie. Cette évaluation devrait comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles ne permettent pas de connaître l'influence du traitement par l'infliximab sur le risque de développement des dysplasies ou d'un cancer du côlon (cf. «Effets indésirables»). Du fait qu'il n'a pas été établi qu'un traitement par infliximab augmentait le risque de développer un cancer chez les patients traités par infliximab avec une dysplasie récemment diagnostiquée, les risques et bénéfices doivent être soigneusement évalués pour chaque patient et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Lymphomes et tumeurs malignes chez l'enfant

Après la commercialisation, des cas de tumeurs malignes, certains à l'issue fatale, ont été observés chez des enfants, des adolescents ou de jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par un inhibiteur du TNF (début du traitement ≤18 ans), y compris l'infliximab, pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, la maladie de Crohn ou d'autres affections. Dans environ la moitié des cas, il s'agissait de lymphomes. Dans les autres cas, il s'agissait de diverses tumeurs malignes, y compris celles qui ne sont normalement pas observées chez les enfants et les adolescents. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs tels que méthotrexate, azathioprine ou 6-mercaptopurine de façon concomitante. Le rôle des inhibiteurs du TNF dans le développement de tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents n'est pas défini.

Leucémie

Après la commercialisation, des cas de leucémie aiguë et chronique liés à l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications ont été observés. Un risque accru de leucémie (environ double) par rapport à la population normale peut être observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, même en l'absence de traitement par un inhibiteur du TNF.

Insuffisance cardiaque

Aucune augmentation de l'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à sévère (III/IV NYHA), à une posologie allant jusqu'à 5 mg/kg (voir «Effets indésirables»). La survenue de tels effets secondaires ne peut cependant pas être exclue à ce dosage ou à un plus faible dosage ou en cas d'insuffisance cardiaque légère (I/II NYHA), surtout en cas de traitement à long terme. C'est pourquoi l'infliximab ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients insuffisants cardiaques et uniquement après avoir examiné attentivement toutes les autres options thérapeutiques. La dose de 5 mg/kg ne doit pas être dépassée. Si des patients insuffisants cardiaques sont traités par infliximab, ils devraient être étroitement surveillés pendant le traitement. Des cas isolés d'insuffisance cardiaque ont également été rapportés chez des patients sans affection cardiaque préexistante connue durant la phase post-marketing. Le traitement doit être interrompu si de nouveaux symptômes ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque apparaissent.

Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)

Les expériences cliniques limitées avec l'infliximab chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas mis en évidence de différences concernant l'efficacité clinique en comparaison avec les patients âgés de 18 à 64 ans. Parmi les patients traités par infliximab, l'incidence d'infections sévères est plus élevée dans le groupe âgé de plus de 65 ans que dans celui âgé de moins de 65 ans. L'incidence d'infections étant par ailleurs globalement accrue dans la population âgée et les patients âgés présentant souvent une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, on procédera avec prudence lors du traitement de patients âgés.

Utilisation en pédiatrie

Le traitement par infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 17 ans atteints de spondylarthrite ankylosante ou d'arthrite psoriasique. Le traitement par infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 6 ans atteint d'une maladie de Crohn ou d'une colite ulcéreuse.

Avant de commencer un traitement par infliximab chez un enfant, il est nécessaire de vérifier le statut vaccinal actuel du patient (voir aussi «Vaccinations»).

Autres

Dans la maladie de Crohn, l'absence de réponse au traitement pourrait être due à la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Rien n'indique que l'infliximab aggrave ou provoque des sténoses fibreuses.

Teneur en sodium

Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium». Cependant, Remsima est dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Cela devrait être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium (voir «Reconstitution et préparation de la solution pour perfusion»).

Interactions

Une réduction de la formation d'anticorps anti-infliximab a été mise en évidence lors de l'administration concomitante de l'infliximab et de méthotrexate, d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine, mais non lors de l'administration concomitante de l'infliximab et de corticostéroïdes. On ne dispose pas d'autres informations concernant les éventuels effets d'autres immunosuppresseurs ou leur influence sur la pharmacocinétique de l'infliximab. Les patients ayant reçu du méthotrexate de façon concomitante présentaient des concentrations sériques d'infliximab légèrement plus élevées.

L'association de l'infliximab avec un autre médicament biologique utilisé pour le traitement de la même maladie que l'infliximab – y compris l'anakinra ou l'abatacept – n'est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en même temps que l'infliximab. Par ailleurs, chez les nourrissons qui ont été exposés à l'infliximab in utero, il est recommandé de ne pas administrer de vaccin vivant pendant 12 mois après la naissance, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson. L'administration de vaccins vivants avant le 12^e mois de vie peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccins vivants au nourrisson (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités, alors que la mère reçoit de l'infliximab, n'est pas recommandée. Si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccins vivants au nourrisson (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

L'administration d'agents thérapeutiques infectieux en même temps que Remsima est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les études d'observation disponibles menées chez des femmes enceintes ayant été exposées à l'infliximab n'ont pas montré de risque accru de malformations sévères lors de naissances vivantes par rapport aux femmes ayant été exposées à un traitement non biologique. D'autres résultats concernant l'issue de l'accouchement n'étaient cependant pas univoques dans les études. Dans une étude réalisée sur la base d'un registre de grossesses nord-américain portant sur les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), l'exposition à l'infliximab, comparée à l'exposition à un traitement non biologique (exposition maternelle à l'infliximab, exposition maternelle à un traitement non biologique: 294, 515), n'était pas associée à un taux accru de fausses-couches/mortinatalité, de faible poids à la naissance, de petite taille pour l'âge gestationnel ou d'infections dans la première année de vie du nourrisson. Dans une autre étude menée en Europe du Nord chez des patientes atteintes de MICI et des patientes non atteintes de MICI, l'exposition à l'infliximab en association avec des immunosuppresseurs (principalement des corticostéroïdes systémiques et l'azathioprine), mais pas l'exposition à l'infliximab en monothérapie était, par rapport au traitement systémique non biologique (naissances vivantes avec exposition maternelle à l'infliximab, naissances vivantes avec exposition maternelle à des traitements non biologiques: 270, 6460), associée à un taux accru de naissances prématurées, de petite taille pour l'âge gestationnel, de faible poids à la naissance et d'hospitalisation du nourrisson en raison d'une infection. Ces deux études présentent des facteurs confondants potentiels (la prise concomitante d'autres médicaments ou traitements n'a par exemple pas été contrôlée et la gravité de la maladie n'a pas été déterminée).

On ignore si l'infliximab peut influencer le potentiel de reproduction.

Étant donné l'absence de réactions croisées entre l'infliximab et le TNFα chez des espèces inférieures, aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec l'infliximab, y compris chez l'animal. Lors d'une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris, pour laquelle on a utilisé un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, aucun indice de toxicité chez la mère, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été observé.

Il est recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées, au minimum pendant les 6 mois qui suivent le dernier traitement par infliximab, puisque c'est le temps nécessaire pour s'assurer que l'infliximab a disparu de la circulation sanguine.

Comme d'autres anticorps de type IgG, l'infliximab passe le placenta et a été détecté encore jusqu'à 12 mois après la naissance dans le sérum de nourrissons. La signification clinique de faibles taux sériques d'infliximab pour le statut immunitaire des nourrissons n'est pas connue.

Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent avoir un risque accru d'infections, y compris d'infections disséminées pouvant avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Allaitement

L'infliximab a été décelé en faibles quantités dans le lait maternel humain et dans le sérum de nourrissons après une exposition par le lait maternel. Des données limitées de la littérature publiée ont rapporté que des nourrissons ayant été exposés à l'infliximab par l'intermédiaire du lait maternel ne présentaient pas de taux plus élevés d'infection et se développaient normalement. Bien que l'exposition systémique d'un nourrisson allaité soit vraisemblablement faible, l'infliximab étant en grande partie dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons qui sont allaités alors que la mère reçoit de l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du produit sur la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Dans le cadre d'études cliniques portant sur l'utilisation de l'infliximab, on a observé des effets indésirables probablement liés au traitement chez 40% des patients ayant reçu un placebo et chez 60% des patients traités par infliximab. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 1 en fonction de la classe de systèmes d'organes et de la fréquence (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10'000, <1/1000). Les indications de fréquence reposent sur une incidence accrue d'effets secondaires par rapport au placebo, à partir des données cumulées des études cliniques. Le degré de sévérité de la plupart des effets indésirables a été léger à modéré. Les réactions liées à la perfusion ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalées) ont été les causes d'arrêt du traitement les plus fréquentes (voir Tableau 1).

Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques et après la mise sur le marché

Infections et infestations

Fréquents: Infections virales (p.ex. grippe, infections herpétiques), fièvre.

Occasionnels: Abcès, cellulite, candidose, septicémie, retard de cicatrisation, infection bactérienne, tuberculose, mycoses.

Rares: Lésion granulomateuse, infections opportunistes (p.ex. aspergillose, mycobactériose atypique, coccidioïdomycose, cryptococcose, histoplasmose, listériose, candidose, pneumocystose).

Très rares: Salmonellose, réactivation d'une hépatite B.

Fréquence inconnue: Infection liée au vaccin (à la suite d'une exposition à l'infliximab in utero)^†.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Rares: Lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (principalement chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse), lymphomes (y compris les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin), malignomes pédiatriques et leucémie, mélanome, cancer du col utérin, carcinome à cellules de Merkel.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Rares: Pancytopénie.

Très rares: Anémie hémolytique, agranulocytose (y compris chez les nourrissons ayant été exposés à l'infliximab in utero), purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique.

Affections du système immunitaire

Fréquents: Maladie sérique.

Occasionnels: Auto-anticorps, syndrome lupique, déficit du complément, réactions anaphylactiques.

Rares: Réaction ressemblant à une sarcoïdose, choc anaphylactique, vascularite.

Fréquence inconnue: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité, somnolence, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, vertiges/étourdissement.

Occasionnels: Exacerbation d'une affection démyélinisante avec suspicion de sclérose en plaques.

Rares: Méningite, affections démyélinisantes du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), affections démyélinisantes périphériques (comme le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et la neuropathie motrice multifocale), neuropathies, crises convulsives, paresthésie, hypesthésie, accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après le début de la perfusion.

Très rares: Myélite transverse, syndrome de l'apex orbitaire.

Affections oculaires

Occasionnels: Conjonctivite, endophtalmie, kératoconjonctivite.

Affections vasculaires

Fréquents: Bouffées vasomotrices.

Occasionnels: Ecchymoses/hématomes, hypertension, hypotension, pétéchies, thrombophlébite, spasmes vasculaires, angiospasme, ischémie périphérique.

Rares: Insuffisance circulatoire.

Affections cardiaques

Occasionnels: Syncope, bradycardie, palpitations, cyanose, aggravation d'une insuffisance cardiaque*, arythmie (y compris des cas survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion).

Rares: Tachycardie, insuffisance cardiaque de novo, ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion.

Très rares: Épanchement péricardique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures (p.ex. bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite.

Occasionnels: Épistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiques des voies respiratoires, œdème pulmonaire.

Rares: Épanchement pleural, pneumopathies interstitielles (y compris fibrose pulmonaire/pneumonie interstitielle), avec une atteinte rapidement progressive dans quelques très rares cas rapportés.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie.

Occasionnels: Constipation, reflux gastro-oesophagien, reflux oesophagien, chéilite, diverticulite, sténose intestinale.

Rares: Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Troubles de la fonction hépatique.

Occasionnels: Cholécystite.

Rares: Hépatite, atteinte hépato-cellulaire, ictère, hépatite auto-immune et insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Éruption cutanée, prurit, urticaire, transpiration accrue, sécheresse cutanée.

Occasionnels: Dermatose mycosique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet, éruption bulleuse, furonculose, œdème périorbitaire, hyperkératose, rosacée, verrue, troubles de la pigmentation/coloration cutanée anormale, alopécie.

Rares: Vascularite (principalement cutanée), dermatose bulleuse à IgA linéaire (DIgAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.

Très rares: Psoriasis, y compris une première atteinte et des formes pustuleuses (essentiellement palmo-plantaire), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: Myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Infection urinaire, pyélonéphrite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, douleurs thoraciques, réactions liées à la perfusion.

Occasionnels: Œdèmes, bouffées de chaleur, syndrome lié à la perfusion, réactions anaphylactiques, douleurs, frissons/rigidité, réactions au site d'injection.

Investigations

Fréquents: Augmentation des transaminases hépatiques.

* Des cas ont été rapportés dans des études de phase précoce ayant évalué l'infliximab chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée (CHF).

^† Y compris tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir «Mises en garde et précautions».

Parmi les déclarations spontanées d'effets secondaires effectuées depuis la mise sur le marché, les infections sont les effets indésirables sévères les plus fréquents. Certaines d'entre elles ont eu une issue fatale. Près de 50% des décès déclarés étaient liés à une infection. Des cas de tuberculose parfois d'issue fatale, dont des formes miliaires et extrapulmonaires, des infections à protozoaires et d'autres infections opportunistes, en particulier à mycobactéries atypiques, des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC), d'histoplasmose, de coccidioïdomycose, de cryptococcose, d'aspergillose, de listériose et de candidose ont été rarement observés (<1/1000). Une perte transitoire de vision survenant pendant ou dans les 2 heures suivant la perfusion de l'infliximab et une ischémie myocardique/un infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion ont été rapportés.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Réactions liées à la perfusion

Dans le cadre des études cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie comme tout effet indésirable observé pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 18% des patients traités à l'infliximab, par rapport à 5% chez les patients ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu de l'infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu de l'infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Des réactions liées à la perfusion ont conduit à un arrêt prématuré du traitement chez 3% des patients environ. Les patients en question se sont tous rétablis, avec ou sans traitement médical. Parmi les patients sous infliximab qui ont subi une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction (jusqu'à la semaine 6), 27% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien (de la semaine 7 à la semaine 54). Parmi les patients sans réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction, 9% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien.

Sur toutes les perfusions d'infliximab, environ 3% des perfusions se sont accompagnées de symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, <1% de prurit ou d'urticaire, 1% de réactions cardio-pulmonaires (principalement douleurs thoraciques, hypotension, hypertension ou dyspnée) et 0,1% de la combinaison de symptômes tels que prurit/urticaire et réactions cardio-pulmonaires. Les réactions liées à la perfusion sont plutôt survenues au cours de la première perfusion (8%) et moins souvent lors des perfusions ultérieures (deuxième, 7%; troisième, 6%; et quatrième, 4% etc.).

Dans une étude clinique portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui n'avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être raccourcie jusqu'à 40 minutes. Dans cette étude, 66% des patients (686 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion raccourcie durant 90 minutes ou moins et 44% des patients (454 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion raccourcie durant 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par l'infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 15% des patients et des réactions sévères liées à la perfusion sont survenues chez 0,4% des patients.

Dans un essai clinique portant sur la maladie de Crohn (SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6% (27/163) des patients recevant de l'infliximab en monothérapie, chez 5% (9/179) des patients recevant de l'infliximab en association avec de l'AZA et chez 5,6% (9/161) des patients recevant de l'AZA en monothérapie. Une réaction grave liée à la perfusion (<1%) s'est produite chez un patient recevant de l'infliximab en monothérapie.

Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant œdèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration d'infliximab. (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de vision ont été rapportés pendant la perfusion d'infliximab ou dans les 2 heures suivant celle-ci. Des cas d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde (ayant dans certains cas une issue fatale) et d'arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion d'infliximab ont également été rapportés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion d'inflxiimab ont également été rapportés.

Les patients qui sont devenus positifs aux anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (2 à 3 fois) de développer une réaction liée à la perfusion que les patients qui ne présentaient pas de tels anticorps. L'administration concomitante d'agents immunosuppresseurs a semblé diminuer la fréquence des réactions liées à la perfusion.

Réactions liées à la perfusion après réadministration d'infliximab

Dans des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, la réadministration de l'infliximab après une période exempte de traitement a eu pour conséquence une incidence légèrement accrue des réactions liées à la perfusion par rapport au traitement d'entretien régulier.

Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints de psoriasis modéré à sévère ayant pour objectif l'examen de l'efficacité et de la sécurité d'un traitement d'entretien au long cours par rapport à un nouveau traitement par infliximab comportant une phase d'induction, 4% (8/219) des patients du groupe sous traitement intermittent ont présenté une réaction sévère liée à la perfusion, contre <1% (1/222) des patients dans le groupe de traitement d'entretien. Les patients de l'étude n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur associé. Le traitement intermittent était défini dans cette étude comme une réadministration du traitement d'induction (4 perfusions au maximum aux semaines 0, 2, 6 et 14) par infliximab en cas de crise après une phase exempte de traitement. Dans cette étude, la majorité des réactions sévères liées à la perfusion sont survenues au cours de la deuxième perfusion à la semaine 2. Les symptômes ont été, entre autres: dyspnée, urticaire, œdème facial et hypotension. Dans tous les cas, le traitement par infliximab a été arrêté et/ou un autre traitement a été instauré, après quoi les signes et les symptômes ont complètement disparu.

Réactions d'hypersensibilité retardée

Dans une étude clinique réalisée sur un échantillon de 41 patients traités à nouveau par infliximab après une période de 2 à 4 ans sans infliximab, 10 patients ont présenté des effets secondaires qui se sont manifestés 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été considérés comme graves. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie, accompagnée de fièvre et/ou d'éruption cutanée. Certains patients ont également développé un prurit, un œdème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête.

Les données cliniques actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la survenue de ces réactions est imputée aux différentes formulations administrées aux patients au cours de cette étude. Dans tous les cas, les signes et symptômes des patients se sont considérablement améliorés ou ont disparu sous traitement. Il n'existe jusqu'à présent pas suffisamment de données sur l'incidence de ces événements après des intervalles sans traitement de 1 à 2 ans. Ces événements n'ont été que rarement observés dans le cadre d'études cliniques et de rapports d'expériences pratiques, lors d'une reprise du traitement après des intervalles pouvant aller jusqu'à un an.

Dans une étude de phase III dans le psoriasis, des symptômes comprenant arthralgie, myalgie, fièvre et éruption cutanée sont survenus chez 1% (4/366) des patients à la suite de perfusions d'infliximab à un stade précoce du traitement.

Immunogénicité

Etudes avec Remsima

La réponse immunitaire au biosimilaire Remsima a fait l'objet d'évaluations approfondies dans le cadre d'essais cliniques en comparaison avec le produit de référence de l'infliximab. Dans les études PLANETRA et PLANETAS, il a été montré que l'incidence de l'immunogénicité était similaire entre les groupes Remsima et le produit de référence de l'infliximab, tout au long de l'étude. Dans la population totale d'évaluation de la sécurité, l'incidence des résultats positifs au test d'immunogénicité (ADA) à la Semaine 30 dans les groupes Remsima et de la préparation de référence de l'infliximab était respectivement de 40,4 % et 40,7 % dans l'étude PLANETRA et de 25,0 % et 20,5 % dans l'étude PLANETAS.

Autres études avec l'infliximab

Dans des études cliniques ayant utilisé des doses uniques et des doses multiples d'infliximab comprises entre 1 et 20 mg/kg, des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez environ 14% des patients sous traitement immunosuppresseur et chez environ 24% des patients ne recevant pas de traitement immunosuppresseur. 6 des 77 patients (8%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le schéma posologique recommandé en association avec le méthotrexate, ont développé des anticorps anti-infliximab. Chez des patients atteints de maladie de Crohn sous traitement d'entretien, 3,3% des patients suivant un traitement immunosuppresseur et 13,3% des patients ne suivant pas de traitement immunosuppresseur ont développé des anticorps anti-infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2 à 3 fois plus élevée chez les patients traités épisodiquement.

Dans une étude de phase III dans le psoriasis, des anticorps ont été détectés chez environ 20% des patients recevant un traitement d'induction par infliximab, suivi d'une perfusion d'entretien administrée à 8 semaines d'intervalle, sans traitement immunosuppresseur concomitant.

En raison de limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps anti-infliximab. Les patients qui ont développé des titres élevés d'anticorps ont présenté des signes d'une moindre efficacité.

Infections

Dans le cadre d'études cliniques, 36% des patients traités par infliximab ont développé des infections, contre 28% dans le groupe placebo.

Lors d'études dans la maladie de Crohn, aucune augmentation du risque d'infections sévères n'a été constatée chez les patients traités par infliximab par rapport à ceux sous placebo. Lors des études dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections sévères, y compris des pneumonies, a été plus élevée chez les patients traités par infliximab plus méthotrexate que chez les patients traités par l'infliximab seul, en particulier à des posologies supérieures ou égales à 6 mg/kg (la dose autorisée dans la polyarthrite rhumatoïde est de 3 mg/kg). Lors d'une étude de phase III dans le psoriasis, des infections graves sont survenues après 24 semaines de suivi chez 1% (3/298) des patients atteints de psoriasis traités par l'infliximab; en revanche, aucune infection grave n'a été notée (0/76) chez les patients sous placebo.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les études cliniques menées avec l'infliximab, 5 cas de lymphomes et 24 cas de tumeurs malignes non lymphoïdes ont été démontrés chez 5706 patients (4990 années-patients). En comparaison, aucun cas de lymphome et 1 cas de tumeur maligne non lymphoïde est apparu chez les patients traités par placebo (892 années-patients).

Pendant une phase d'observation allant jusqu'à 5 ans destinée à évaluer la sécurité d'emploi pendant les études cliniques avec l'infliximab chez 3210 patients (6234 années-patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs malignes non lymphoïdes ont été rapportés.

D'août 1998 à août 2005, 1909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés par le suivi post-commercialisation, les études cliniques et les registres de patients (321 chez des patients atteints de maladie de Crohn, 1302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286 chez des patients traités pour d'autres indications ou des indications inconnues). Parmi ces patients, on recense 347 cas de lymphomes. L'exposition estimée pour cette durée de temps est de 1 909 941 années-patients depuis le moment de la première exposition (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude clinique exploratoire incluant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane du suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7% [IC à 95%: 2,65%-10,6%]). Une pathologie maligne a été rapportée parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans; incidence 1,3% [IC à 95%: 0,03%-7,0%]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la zone de la tête et du cou.

Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population a révélé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traitées par l'infliximab ont une incidence plus élevée de cancers du col utérin que les patientes naïves de médicaments biologiques ou les femmes de la population générale, y compris les femmes de plus de 60 ans.

Depuis la mise sur le marché, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'infliximab. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (cf. «Mises en garde et précautions»). Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LLH) a été rapportée très rarement chez des patients traités par l'Inflximab.

Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)

Environ 52% des 1261 patients traités par infliximab dans le cadre d'études cliniques et qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, ont développé des AAN au cours de l'étude, contre 19% des 129 patients sous placebo. Dans les études cliniques, l'apparition d'anticorps anti-dbADN a été constatée chez 261 (17%) des 1507 patients traités par infliximab, contre 0% des 162 patients sous placebo. Lors de la dernière évaluation, 150 (57%) de ces 261 patients étaient toujours anti-dbADN positifs. Un lupus ou un syndrome lupique ont rarement été rapportés.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude de phase II destinée à évaluer l'infliximab dans l'insuffisance cardiaque manifeste, on a observé une augmentation de la mortalité suite à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par infliximab, en particulier en cas de doses élevées (10 mg/kg, c.-à-d. deux fois la dose maximale autorisée). Dans cette étude, 150 patients souffrant d'insuffisance cardiaque III-IV NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%) ont reçu 3 perfusions de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg d'infliximab ou un placebo pendant 6 semaines. Après 38 semaines, 9 des 101 patients traités par infliximab sont décédés (dont 2 avaient reçu 5 mg/kg et 7 avaient reçu 10 mg/kg) contre 1 décès parmi les 49 patients sous placebo.

Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise d'infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée depuis la mise sur le marché, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.

Troubles hépatiques et des voies biliaires

Depuis la mise sur le marché, des cas d'ictère et d'hépatite ont été rapportés chez des patients traités par infliximab, dont certains avaient les caractéristiques d'une hépatite auto-immune. Aucun lien de causalité entre l'infliximab et ces effets secondaires n'a été établi.

Des élévations légères à modérées d'ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations d'ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 2). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par infliximab que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par infliximab, mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation d'ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.

Tableau 2: Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques

¹ Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate, tandis que les patients du groupe infliximab ont reçu de l'infliximab et du méthotrexate.

² Dans les deux études de phase III sur la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, les patients du groupe placebo ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis un placebo au cours de la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe placebo pendant la phase d'entretien qui sont passés à l'infliximab par la suite, sont inclus dans le groupe infliximab pour ce qui est de l'analyse des ALAT. Dans l'étude de phase IIIb SONIC, les patients du bras sous placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'AZA au titre de contrôle actif ainsi que des perfusions additionnelles de placebo d'infliximab.

³ La période de suivi médiane dépend des patients traités.

Patients pédiatriques atteints de maladie de Crohn

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir «Propriétés/Effets») que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), rougeur cutanée (8,7%), infections virales (7,8%), neutropénie (6,8%), fractures osseuses (6,8%), infections bactériennes (5,8%), et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8%).

Réactions liées à la perfusion

Dans l'ensemble, dans l'étude REACH, 17,5% des patients randomisés ont présenté une ou plusieurs réactions liées à la perfusion. Aucune réaction sévère liée à la perfusion n'est survenue. Deux patients dans l'étude REACH ont présenté des réactions anaphylactiques non sévères.

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9%) enfants.

Infections

Dans l'étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3% des patients randomisés traités par l'infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines que chez ceux en ayant reçu toutes les 12 semaines (respectivement 73,6% et 38,0%), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets du groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets du groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été des infections des voies respiratoires supérieures et des pharyngites, et les infections sévères les plus fréquemment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés.

Patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse

Au total, la proportion de patients subissant des effets indésirables dans le cadre des études sur la colite ulcéreuse était similaire chez les enfants (étude C0168T72) et les adultes (études ACT 1 et ACT 2). L'effet indésirable le plus fréquemment observé dans l'étude pédiatrique était une aggravation de la colite ulcéreuse. Celle-ci s'est produite plus souvent lors d'une administration toutes les 12 semaines que lors d'une administration toutes les 8 semaines. L'effet indésirable observé le plus fréquemment dans les études ACT1 et ACT 2 était la survenue de céphalées. L'effet indésirable sérieux le plus fréquent dans toutes les trois études était une aggravation de la colite ulcéreuse.

Infections

Dans l'étude C0168T72, des infections ont été rapportées chez 31 patients (51,7%) sur 60 et 22 patients (36,7%) ont nécessité un traitement antimicrobien oral ou parentéral. La proportion de patients atteints d'infections dans l'étude C0168T72 était similaire à celle observée dans l'étude pédiatrique sur la maladie de Crohn (REACH), mais supérieure à celle observée dans les études sur la colite ulcéreuse chez l'adulte (ACT 1 et ACT 2). En contraste avec l'étude REACH, dans laquelle des infections ont été observées plus souvent chez les patients recevant des perfusions toutes les 8 semaines que chez les patients recevant des perfusions toutes les 12 semaines, les infections dans l'étude C0168T72 se sont produites avec une incidence similaire dans les deux groupes de traitement (intervalle de dosage de 8 semaines: 13/22 [59,1%], intervalle de dosage de 12 semaines: 14/23 [60,9%]). Dans l'étude C0168T72, des infections sérieuses ont été rapportées chez 3 patients (13,6%) sur 22 recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 3 patients (13,0%) sur 23 le recevant toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquentes parmi tous les patients étaient des infections respiratoires supérieures (7/60 [11,7%]) et des pharyngites (5/60 [8,3%]). Les infections observées chez plus d'un patient d'un groupe de traitement et ayant nécessité un traitement antimicrobien ont été des pharyngites (4/60 [6,7%]), des infections urinaires (4/60 [6,7%]) et des bronchites (2/60 [3,3%]).

Réactions liées au site de perfusion

La survenue d'une ou de plusieurs réactions dues à la perfusion a été observée au total chez 8 patients (13,3%) sur 60. Parmi ces patients, il y avait 4 patients (18,2%) sur 22 qui recevaient le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et 3 patients (13,0%) sur 23 qui le recevaient toutes les 12 semaines. Aucune réaction sévère à la perfusion n'a été rapportée. Toutes les réactions liées à la perfusion étaient d'intensité légère à modérée.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 4 patients (7,7%) jusqu'à 54 semaines.

Cette étude (C0168T72) incluait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Bien que le nombre de patients de chaque sous-groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge sur les effets indésirables, le pourcentage de patients subissant des effets indésirables sérieux et le pourcentage des arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables étaient plus élevés dans le groupe des patients plus jeunes que dans celui des participants plus âgés. Bien que le pourcentage de patients subissant des infections ait été plus élevé dans le groupe des sujets plus jeunes, la fréquence d'infections sérieuses a été à peu près la même dans les deux groupes d'âge. Au total, les effets indésirables et les réactions liées à la perfusion se sont produits avec à peu près la même fréquence dans les deux groupes d'âge.

Effets indésirables sévères déclarés chez les patients pédiatriques depuis la commercialisation

Des tumeurs malignes, dont des lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (un lymphome non hodgkinien), des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes de type lupique et des auto-anticorps positifs ont été observés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration de doses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg n'a pas entraîné d'effets toxiques. En cas de surdosage, il convient de surveiller les patients et d'instaurer, le cas échéant, un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AB02

Remsima est un biosimilaire.

Mécanisme d'action

L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin, qui se fixe au facteur de nécrose tumoral alpha humain (TNFα).

L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais non à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire, peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα.

Une différence mineure de fucosylation entre le biosimilaire et la préparation de comparaison n'a eu aucune influence sur l'efficacité clinique et la sécurité dans les études avec Remsima. Une analyse approfondie des données in vitro indique que cette différence n'est pas significative sur le plan clinique.

Pharmacodynamique

Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du côlon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration d'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients. La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.

De plus, aucune modification importante de la production de cytokines par les PBMC stimulés n'a été observée à la suite d'un traitement par infliximab. Une analyse des cellules mononucléaires de la lamina propria, prélevées lors d'une biopsie de la muqueuse intestinale, a révélé que le traitement par infliximab avait réduit le nombre de cellules exprimant le TNFα et l'interféron γ. Des études histologiques complémentaires ont apporté la preuve qu'un traitement par infliximab permet de réduire l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones intestinales touchées ainsi que la présence de marqueurs de l'inflammation sur ces sites.

Des concentrations élevées en TNFα ont été trouvées dans les articulations de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une importante activité de la maladie. Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, une augmentation des concentrations de TNFα a aussi été retrouvée dans le liquide synovial/les tissus et les lésions cutanées psoriasiques. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par infliximab a permis de réduire l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones articulaires touchées et l'expression de molécules qui servent de médiateurs à l'adhésion cellulaire, au chimiotactisme et à la dégradation des tissus. Après le traitement par infliximab, les patients ont présenté une baisse des concentrations d'interleukine-6 (IL-6) et de CRP par rapport aux valeurs initiales. Il n'y a pas eu de diminution significative du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro, en comparaison aux cellules des patients non traités.

Efficacité clinique

Des études cliniques ont été conduites avec le biosimilaire d'infliximab (REMSIMA) auprès de patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde (la description de ces études comparant le biosimilaire avec la préparation originale figure à la fin du chapitre «Efficacité clinique»).

Polyarthrite rhumatoïde

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans deux études pivots multicentriques, randomisées, en double aveugle: ATTRACT (anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) et ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). L'administration supplémentaire de doses stables d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤10 mg/jour) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens était autorisée.

Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 dans l'étude ATTRACT, ACR 20/50/70 [ACR-N] à la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR 20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR-20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.

La destruction de la structure articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) au niveau des mains et des pieds a été mesurée par la modification du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440) par rapport aux valeurs initiales. Le Health Assessment Questionnaire (HAQ; échelle 0-3) a été utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles des patients jusqu'à la semaine 102 par rapport aux valeurs initiales.

L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30 (réduction des signes et symptômes), 54 (prévention de la destruction de la structure articulaire) et 102 (amélioration de la capacité fonctionnelle) dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo incluant 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate. Environ 50% des patients présentaient une capacité fonctionnelle de classe III. Les patients ont reçu soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab, aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients avaient reçu une dose stable de méthotrexate (médiane: 15 mg/semaine) pendant les 6 mois précédant leur inclusion dans l'étude et cette dose devait rester constante pendant toute la durée de l'étude.

À la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 3). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Aux semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR 50 et ACR 70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.

Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 3). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 3) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).

Tableau 3: Résultats cliniques concernant l'ACR 20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle

^a Tous les patients (placebo et infliximab) ont reçu simultanément du méthotrexate et de l'acide folique, certains aussi des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

^b p <0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs contrôle.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; plus les valeurs sont élevées, moins l'incapacité fonctionnelle est importante.

L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux les semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 4.

Après 54 semaines de traitement, les deux posologies d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une amélioration des signes et symptômes (mesurée par la proportion de patients qui ont eu une réponse ACR 20, 50 et 70) significativement supérieure sur le plan statistique à celle obtenue avec le méthotrexate seul. Dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate, 15% des patients ont obtenu une meilleure réponse clinique, contre 8% des patients traités par le méthotrexate seul (p= 0,003).

Dans l'étude ASPIRE, plus de 90% des patients ont eu au moins deux radiographies interprétables. Une inhibition de la progression de la destruction de la structure articulaire a été constatée au bout de 30 et 54 semaines dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate, en comparaison au groupe traité par méthotrexate seul. Le traitement par infliximab + méthotrexate a stoppé la progression de la maladie articulaire chez plus de patients que le méthotrexate seul: 97% versus 86%. Le pourcentage de patients chez lesquels l'absence d'érosions a pu être maintenue a été statistiquement plus élevé dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate que dans le groupe traité par le méthotrexate seul: 79% versus 57%. Moins de patients (48%) ont développé des érosions au niveau des articulations jusque-là épargnées dans les groupes sous infliximab + méthotrexate que dans le groupe sous méthotrexate seul (59%).

Les deux groupes traités par infliximab ont présenté, au cours des 54 semaines, une amélioration du score HAQ moyen (Health Assessment Questionnaire) significativement supérieure sur le plan statistique à celle du groupe traité par méthotrexate seul par rapport aux valeurs initiales; 0,7 pour infliximab + méthotrexate versus 0,6 pour le méthotrexate seul (p<0,001). Aucune aggravation du score cumulé SF-36 n'est apparue pour la composante mentale.

Tableau 4: Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)

^a p <0,001, pour tous les groupes traités par infliximab vs contrôle.

^b Plus les valeurs sont élevées, plus la destruction articulaire est importante.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire; plus les valeurs sont élevées, moins l'incapacité fonctionnelle est importante.

^d p= 0,030 et <0,001 pour groupes traités par 3 mg/kg et 6 mg/kg vs placebo + MTX.

Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de sécurité randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n= 329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.

Arthrite psoriasique

L'efficacité et la sécurité de l'infliximab ont été étudiées dans une étude multicentrique en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 104 patients atteints d'arthrite psoriasique active, polyarticulaire. Pendant la phase en double aveugle de 16 semaines, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients par groupe). À partir de la semaine 16, les patients sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont alors reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines, jusqu'à la semaine 46.

Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR); 65% des patients traités par l'infliximab ont obtenu une amélioration d'au moins 20% (ACR 20) à la semaine 16, contre 10% des patients sous placebo (p<0,01). La réponse a été comparable et indépendante de l'utilisation concomitante ou non de méthotrexate. L'amélioration (ACR 20 et 50) a déjà été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 50 (ACR 20, 50 et 70). Une réduction des paramètres de l'activité périphérique de la maladie qui sont caractéristiques de l'arthrite psoriasique (p.ex. nombre d'articulations enflées, dactylite et présence d'une enthésopathie) a été constatée chez les patients traités par l'infliximab. Les patients traités par l'infliximab ont présenté une amélioration de la capacité fonctionnelle, évaluée à l'aide du Health Assessment Questionaire(HAQ) (modification moyenne de 0,6 jusqu'à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale vs 0 chez les patients sous placebo).

Spondylarthrite ankylosante/Maladie de Bechterew

L'étude pivot était une étude multicentrique, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, qui a examiné les effets de l'infliximab chez 70 patients atteints d'une forme active et sévère de spondylarthrite ankylosante. Pendant la phase en double aveugle de 3 mois, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2 et 6 (35 patients dans chaque groupe). Dès la 12^e semaine, les patients initialement sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont ensuite reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la 54^e semaine. Les résultats de cette étude ont été comparables à ceux trouvés dans 8 autres essais initiés par les investigateurs chez 169 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante en phase active.

Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon l'indice d'activité Bath Ankylosing Spondylitis Disease (BASDAI), 57% des patients traités par infliximab ayant présenté une réduction d'au moins 50% du score BASDAI par rapport aux valeurs initiales, contre 9% dans le groupe placebo (p<0,01). Une amélioration a déjà pu être observée dès la 2^e semaine de traitement et s'est maintenue jusqu'à la 54^e semaine. La capacité fonctionnelle physique a été évaluée à l'aide de l'indice fonctionnel Bath Ankylosing Spondylitis (BASFI) et du SF-36, par rapport au groupe placebo. Les patients sous infliximab ont présenté à la 12^e semaine une amélioration significativement plus marquée du BASFI et du score cumulé du SF-36 pour la composante physique. Ces effets bénéfiques se sont maintenus jusqu'à la 54^e semaine.

Maladie de Crohn chez le patient adulte (≥18 ans)

La sécurité et l'efficacité de doses uniques et répétées d'infliximab ont fait l'objet de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients atteints d'une maladie de Crohn d'activité modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI] ≥220 ≤440) et n'ayant pas suffisamment répondu aux traitements conventionnels antérieurs. L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 92% des patients ont continué à les prendre.

Lors d'une étude chez 108 patients ayant utilisé une dose unique, 22 des 27 patients (81%) traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab ont obtenu une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥70 points) (p<0,001), contre 4 des 25 patients (16%) du groupe placebo. À la semaine 4 également, 13 des 27 patients (48%) sous infliximab ont obtenu une rémission clinique (CDAI <150), contre 1 des 25 sujets (4%) sous placebo.

Dans l'étude clinique ayant utilisé des doses répétées, 573 patients ont reçu 5 mg/kg à la semaine 0, puis ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement. Les patients du groupe placebo en entretien ont reçu un placebo aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Le groupe à la dose d'entretien de 5 mg/kg a reçu 5 mg/kg de substance active dans les semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines, et le groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg a reçu 5 mg/kg dans les semaines 2 et 6, puis 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Les patients qui présentaient une réponse au traitement dans la 2^e semaine, ont été randomisés et évalués séparément des patients n'ayant pas répondu.

Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30^e semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg, (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. À la 30^e semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30^e semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p= 0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes prise à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30^e semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. À la 10^e semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p= 0,010). Les résultats à la 54^e semaine étaient comparables.

L'infliximab, avec ou sans AZA, a été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée activement (SONIC), menée auprès de 508 patients adultes atteints de maladie de Crohn modérée à sévère (CDAI ≥220 ≤450) n'ayant pas suivi de prétraitement par des biomédicaments ni des immunosuppresseurs, la durée médiane de maladie étant de 2,3 ans. Au début de l'étude, 27,4% des patients étaient traités avec des corticostéroïdes systémiques, 14,2% avec du budésonide et 54,3% avec le 5-ASA. Les patients ont été randomisés dans les groupes AZA en monothérapie, infliximab en monothérapie ou traitement associé d'infliximab et d'AZA. L'infliximab a été administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. L'AZA a été administrée quotidiennement à la dose de 2,5 mg/kg par jour.

Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide >6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.

La proportion de patients présentant une guérison de la muqueuse à la semaine 26 était significativement plus élevée dans les groupes de traitement avec infliximab + AZA (43,9%, p<0,001) et infliximab en monothérapie (30,1%, p= 0,023) que dans le groupe sous AZA en monothérapie (16,5%).

Tableau 5: Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26

* Les valeurs p représentent chaque groupe de traitement avec infliximab versus AZA en monothérapie.

Des tendances similaires concernant la rémission clinique sans stéroïdes ont été constatées à la semaine 50. En outre, la qualité de vie évaluée selon l'IBDQ s'est améliorée sous infliximab.

La sécurité et l'efficacité du produit ont également été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et réalisée auprès de 94 patients atteints de maladie de Crohn fistulisée et dont les fistules existaient depuis au moins 3 mois. 31 de ces patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93% des patients avaient reçu auparavant un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.

L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 83% des patients ont continué à recevoir au moins l'un d'entre eux. Les patients ont reçu 3 fois, aux semaines 0, 2 et 6, une dose d'infliximab ou de placebo. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant 26 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse clinique sans augmentation du traitement concomitant ni intervention chirurgicale.

La réponse clinique était définie comme une réduction ≥50% du nombre de fistules sécrétant sous une légère pression par rapport au nombre initial de fistules et ce, au minimum à 2 examens consécutifs (à 4 semaines d'intervalle).

Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p= 0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p= 0,001).

Maladie de Crohn chez l'enfant (de 6 à 17 ans)

Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles, ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35% recevaient également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients chez lesquels l'investigateur a constaté une réponse clinique à la semaine 10, ont été randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle de dose plus court (toutes les 8 semaines) était autorisé. 32 patients pédiatriques évaluables ont changé d'intervalle posologique (9 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). 24 de ces patients (75,0%) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.

La proportion de sujets présentant une réponse clinique dans la semaine 10 était de 88,4% (99/112). La proportion de sujets ayant atteint une rémission clinique dans la semaine 10 était de 58,9% (66/112).

Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p= 0,013). À la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).

Les données concernant les fistules ont été recueillies à l'aide des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules à l'inclusion, respectivement 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) et 68,2% (15/22) avaient une guérison des fistules aux semaines 10, 30 et 54, tous groupes de traitement (8 et 12 semaines) confondus.

De plus, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la qualité de vie et de la taille ainsi qu'une réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l'inclusion, ont été observées.

Colite ulcéreuse chez l'adulte (≥18 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous-score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été assignés par randomisation soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg de l'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6: Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2

ª p <0,001, pour chaque groupe traité par infliximab vs. placebo.

L'efficacité de l'infliximab a été étudiée dans l'étude ACT 1 jusqu'à la semaine 54 incluse. À la semaine 54, 45,5% des patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg présentaient une réponse clinique, contre 19,8% dans le groupe de traitement placebo (p<0,001). Une rémission clinique et une cicatrisation de la muqueuse étaient plus fréquemment observées à la semaine 54 chez les patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que chez ceux du groupe placebo (34,7% contre 16,5%, p= 0,001 et 45,5% contre 18,2%, p<0,001). La proportion de patients en réponse durable et en rémission durable à la semaine 54 était supérieure dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg à celle du groupe placebo (38,8% contre 14,0%, p<0,001 et 19,8% contre 6,6%, p= 0,002).

L'infliximab a augmenté la qualité de vie et a montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative aussi bien de l'IBDQ (un critère spécifique à la maladie) que de la forme abrégée du questionnaire générique SF-36 à 36 questions.

Les données combinées issues des études ACT 1 et ACT 2 portant sur la période allant du début de l'étude à la semaine 30 comprise ont indiqué que le nombre moyen d'hospitalisations était inférieur dans le groupe à 5 mg/kg d'infliximab à celui du groupe placebo (8 hospitalisations pour 100 patients, contre 18 pour 100, p= 0,008).

Dans l'étude ACT 1, une plus forte proportion de patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que de patients du groupe placebo se trouvaient en mesure de suspendre le traitement par des corticostéroïdes tout en maintenant la rémission clinique, à la semaine 30 (24,3% contre 10,1%, p= 0,030) comme à la semaine 54 (25,7% contre 8,9%, p= 0,006).

Les patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 46 (ACT 1) ou 22 (ACT 2) et subi les examens jusqu'à la semaine 54 (ACT 1) ou 30 (ACT 2) ont pu être inclus dans les études d'extension correspondantes. Les études d'extension ont montré que pendant la phase d'extension,

·le bénéfice clinique a été maintenu sur la base du score PGA et un traitement aux corticostéroïdes a pu être évité;

·l'amélioration de la qualité de vie en rapport avec la santé a été maintenue sur la base de l'IBDQ et du SF-36;

·l'infliximab a été généralement bien toléré, conformément au profil de sécurité connu.

L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion d'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 7.

Tableau 7: Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion d'infliximab

* Pourcentages basés sur les estimations de Kaplan-Meier

^a p= 0,166 pour le traitement par infliximab vs placebo

^b p= 0,007 pour le traitement par infliximab vs placebo

^c p= 0,015 pour le groupe combiné sous infliximab vs placebo

L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p= 0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p= 0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.

Colite ulcéreuse chez l'enfant (6 à 17 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été examinées dans une étude clinique ouverte, multicentrique, randomisée (étude C0168T72), avec groupes parallèles, menée auprès de 60 patients âgés de 6 à 17 ans (âge médian de 14,5 ans). Ces patients présentaient une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec un sous-score endoscopique ≥2) et n'avaient présenté qu'une réponse insuffisante à un traitement conventionnel. Au début de l'étude, 53% des patients étaient traités aux immunomodulateurs (6-MP, AZA et/ou MTX) et 62% recevaient des corticostéroïdes. L'arrêt de l'administration des immunomodulateurs et la réduction de la dose de corticostéroïdes étaient autorisés après la semaine 0.

Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par l'infliximab 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6. Les patients n'ayant pas répondu à l'infliximab à 8 semaines (n= 15) n'ont plus reçu le traitement de l'étude mais sont restés inclus dans le suivi. Au cours de la 8^e semaine, 45 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 ou toutes les 12 semaines.

Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse clinique à 8 semaines était de 73,3% (44/60). La réponse clinique à 8 semaines était comparable entre les patients avec et sans traitement immunomodulateur complémentaire au début de l'étude. Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique à 8 semaines était de 40% (24/60) d'après le score Mayo et de 33,3% (17/51) d'après le score PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index). Le pourcentage de patients ayant obtenu une guérison de la muqueuse était de 68,3% (41/60) à 8 semaines.

À 54 semaines, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique d'après le score PUCAI était de 38% (8/21) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines, par rapport à 18% (4/22) dans le groupe traité toutes les 12 semaines. Parmi les patients initialement traités aux corticostéroïdes, une rémission clinique sans prise de corticostéroïdes a été obtenue à 54 semaines chez 38,5% (5/13) des patients du groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines, par rapport à 0% (0/13) des patients recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines.

Cette étude a inclus plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 versus 15/60). Bien que le nombre de patients de chaque sous-groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge, aucune différence en fonction de l'âge n'a été observée en termes d'efficacité clinique.

Il n'existe pas de données sur le traitement dépassant une durée d'un an chez les enfants et les adolescents.

Psoriasis

L'efficacité de l'infliximab a été évaluée au cours de trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle: SPIRIT, EXPRESS et EXPRESS II. Les patients étaient atteints de psoriasis en plaques (Body Surface Area [BSA] ≥10% et Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥12). Le critère d'évaluation principal dans les trois études était le pourcentage des patients qui présentaient à la semaine 10 une amélioration ≥75% du score PASI par rapport à la valeur initiale. Les patients qui présentaient une amélioration ≥90% du score PASI par rapport à la valeur initiale ont été classés comme «forts répondeurs».

Dans l'étude SPIRIT, on a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients présentant un psoriasis en plaques qui avaient préalablement reçu une PUVA thérapie ou un traitement par voie systémique. Les patients ont reçu 3 ou 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. Les patients dont le score à l'échelle PGA était ≥3 ont eu la possibilité de recevoir une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.

Au début de l'étude SPIRIT, la surface corporelle atteinte de psoriasis (BSA) des patients était en moyenne de 27%, et le score PASI moyen de 18,9. Le score à l'échelle PGA était estimé chez 62,2% des patients comme «modéré» et chez 24,9% d'entre eux comme «net» ou «sévère». 81,5% des patients avaient été préalablement traités par PUVA, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 par rapport à la valeur initiale atteignait 79,8% dans le groupe infliximab combiné, 71,7% dans le groupe recevant 3 mg/kg d'infliximab, 87,9% dans le groupe recevant 5 mg/kg d'infliximab et 5,9% dans le groupe placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons entre l'infliximab et le placebo). À la semaine 10, une proportion significativement plus importante de patients qui avaient été traités par infliximab présentaient une réponse nette (≥90% d'amélioration du score PASI comparé au score initial) par rapport aux patients traités par le placebo (2%), et ceci précisément aussi bien dans le groupe combiné (51,5%), que dans les groupes individuels (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). Dans le groupe recevant 3 mg/kg, 60,6% des patients ont obtenu une réponse jusqu'à la semaine 14 comprise, et dans le groupe sous 5 mg/kg, 75,3% des patients jusqu'à la semaine 18 comprise. À la semaine 26, donc 20 semaines après la dernière dose d'induction, 30% des patients du groupe sous 5 mg/kg et 13,8% du groupe sous 3 mg/kg étaient des répondeurs selon le score PASI 75, ce qui atteste des besoins en traitement d'entretien.

La qualité de vie appliquée à la santé a été évaluée à l'aide de l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index). La valeur moyenne de l'indice DLQI au début de l'étude atteignait 12. La modification moyenne, comparativement à la valeur initiale, de la DLQI à la semaine 10 était de -8,0 pour le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab, et respectivement de -10,0 pour le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab contre 0,0 dans le groupe placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons entre l'infliximab et le placebo). Ceci indique une nette amélioration de la qualité de vie pour les patients traités par l'infliximab.

Dans l'étude EXPRESS, l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab a été recherchée chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo aux semaines 0, 2 et 6, suivis par un traitement d'entretien comportant des perfusions à 8 semaines d'intervalle jusqu'à la semaine 22 comprise dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 comprise dans le groupe infliximab. Le groupe placebo a changé de traitement à la semaine 24 pour un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi par un traitement d'entretien (5 mg/kg).

Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA thérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI 75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI, était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 8.

Tableau 8: Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS

À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une lésion minime ou à aucune lésion était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 9.

Tableau 9: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS

Au début de l'étude, les valeurs moyennes pour l'indice DLQI atteignaient 12,5 et elles étaient respectivement de 45,6 pour les composantes corporelles, et de 45,7 pour les composantes mentales du SF-36. Sur la base des résultats aussi bien des scores mesurés à l'indice DLQI que de ceux du SF 36, la qualité de vie aux semaines 10 et 24 montre une amélioration significative comparativement au placebo.

Le score NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) atteignait 4 en moyenne au début de l'étude, et le nombre moyen d'ongles atteints de psoriasis était de 10. Les patients traités par l'infliximab ont montré, pour ce qui concerne le score NAPSI, une nette amélioration de l'atteinte des ongles par rapport au score initial, après comparaison avec les patients traités par le placebo ainsi qu'une diminution du nombre des ongles atteints.

L'étude EXPRESS II a comparé au placebo deux schémas posologiques de traitement d'induction par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), suivis de deux schémas posologiques de traitement d'entretien par l'infliximab (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) chez 835 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 3 mg/kg ou 5 mg/kg d'infliximab ou encore le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. À la semaine 14, les patients ont été randomisés en deux groupes de traitement par l'infliximab dans le cadre d'un traitement d'entretien (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) jusqu'à la semaine 46. Le groupe placebo a été changé de traitement à la semaine 16 vers un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi d'un traitement d'entretien par l'infliximab toutes les 8 semaines (5 mg/kg).

La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI 50 ou PASI 75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI 50 ou PASI 75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 10. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une valeur BSA comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 11.

Tableau 10: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II

Tableau 11: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II

À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune lésion, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 12 et 13.

Tableau 12: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II

Tableau 13: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II

Dans les groupes combinés de traitement par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), la valeur médiane de l'indice DLQI au début de l'étude était de 12,0 ainsi que de 49,4 pour la composante corporelle et de 49,7 pour la composante mentale du SF-36. Sur la base des résultats, mesurés aussi bien par l'indice DLQI que par SF-36, la qualité de vie à la semaine 10 montre une amélioration significative comparativement au placebo.

Études cliniques sur l'efficacité et l'innocuité de Remsima

Polyarthrite rhumatoïde

La sécurité et l'efficacité de Remsima en comparaison avec la préparation de référence d'infliximab ont été évaluées dans une étude de Phase 3 prospective randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec groupes parallèles: PLANETRA. Cette étude portait sur l'emploi concomitant d'une dose stable de MTX comprise entre 12,5 et 25 mg/semaine administrée par voie orale ou parentérale et d'acide folique (≥5 mg/semaine, administré par voie orale) chez des patients présentant une PR active ne répondant pas de manière adéquate au MTX sur au moins 3 mois. Le principal critère d'évaluation était la démonstration d'une équivalence thérapeutique entre Remsima et la préparation de référence d'infliximab jusqu'à la Semaine 30 en termes d'efficacité, telle qu'elle est déterminée par la réponse clinique selon la définition de l'American College of Rheumatology (ACR) d'une amélioration de 20 % (ACR20). Un patient était défini comme répondeur s'il présentait une amélioration d'au moins 20 % (ACR20) du nombre d'articulations sensibles et enflées, ainsi que 3 des 5 critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient (échelle EVA), (2) évaluation globale par le patient du statut de la maladie (EVA), (3) évaluation globale par le médecin du statut de la maladie (EVA), (4) estimation de la capacité physique au moyen du questionnaire HAQ, (5) concentration sérique de la CRP ou VS. Les critères d'évaluation secondaires portaient sur l'efficacité à long terme, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamie (PD) et la tolérance globale de Remsima comparativement à la préparation de référence de l'infliximab sur la base des données générées jusqu'à la Semaine 54.

Dans cette étude, 606 patients ont été randomisés pour recevoir soit Remsima (n = 302) à 3 mg/kg, soit le produit de référence d'infliximab (n = 304) aux semaines 0, 2 et 6 et toutes les 8 semaines (semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54).

Dans la population constituée de tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Remsima et par la préparation de référence d'infliximab (184 [60,9 %] patients et 178 [58,6 %] patients, respectivement). L'IC à 95 % de l'estimation de la différence entre traitements était entièrement contenu dans l'intervalle de confiance, choisi au préalable comme prouvant une équivalence thérapeutique, soit entre -15 % et 15 % (IC à 95 %: -0,06, 0,10), entre les groupes de traitement. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans la population constituée de tous les patients randomisés (voir Tableau 14).

Tableau 14: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la Semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole

¹ Estimation de la différence de proportions entre les 2 groupes de traitement (Remsima –Préparation de référence de l'infliximab) en utilisant le test binomial exact.

² Il était conclu à l'équivalence thérapeutique si l'IC à 95 % de la différence de proportions entre les 2 groupes de traitement était entièrement contenue dans la plage comprise entre -15 % et 15 %.

ACR20: définition d'une amélioration de 20 % selon l'American College of Rheumatology, IC: intervalle de confiance, PP: per protocole, N: nombre de sujets dans la population, n: nombre de sujets présentant l'événement, (%): n/N*100.

L'équivalence de l'ACR20 à la Semaine 30 était en outre étayée par des résultats comparables entre les deux groupes de traitement incluant l'ACR20 aux semaines 14 et 54 et le DAS28 aux semaines 14, 30 et 54 (incluant les analyses de sensibilité ayant exploré l'impact des données manquantes), l'ACR50, l'ACR70, l'ACR hybride, les scores EULAR et SF-36 et d'autres variables secondaires d'efficacité évaluées tout au long des 54 semaines de l'étude PLANETRA.

Spondylarthrite ankylosante

L'essai pharmacocinétique pivot avec Remsima (PLANETAS) était une étude de Phase 1 prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec groupes parallèles, conçue pour évaluer la comparabilité pharmacocinétique et la sécurité de doses répétées de Remsima avec la préparation de référence d'infliximab chez des patients atteints de SpA (score BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] ≥4 sur une échelle comprise entre 0 et 10).

L'objectif principal de cette étude était de démontrer une PK comparable à l'état d'équilibre (steady state) en termes d'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur un intervalle posologique (AUCτ) et de concentration sérique maximale observée à l'état d'équilibre (C_max,ss) entre Remsima et la préparation de référence d'infliximab chez des patients présentant une SpA active jusqu'à la semaine 30. Les objectifs secondaires de cette étude étaient d'évaluer l'efficacité à long terme, la PK et la sécurité globale de Remsima comparativement à la préparation de référence d'infliximab jusqu'à la semaine 54.

Dans cette étude, 250 patients ont été randomisés pour recevoir soit Remsima 5 mg/kg (n = 125), soit le produit de référence d'infliximab 5 mg/kg (n = 125) aux Semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 8 semaines (Semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54).

Les résultats d'efficacité de Remsima étaient similaires à ceux de la préparation de référence d'infliximab. Il n'a pas été observé de différence statistique en termes de réponses ASAS20 et ASAS40 aux semaines 14, 30 et 54 entre Remsima et la préparation de référence d'infliximab.

Tableau 15: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS20 à la Semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés

¹ Odds ratio estimé en utilisant un modèle de régression logistique avec le traitement comme effet fixe et la région et le score BASDAI comme covariables. Un odds ratio supérieur à 1 indiquait une probabilité d'aspect favorable à Remsima (5 mg/kg).

² Valeur p calculée au moyen du test de Hosmer-Lemeshow pour la qualité de l'ajustement du modèle de régression logistique. Le test était significatif au niveau de 5 %.

N': nombre de sujets ayant une évaluation, n: nombre de sujets présentant l'événement.(%)=n/N×100

ASAS20: échelle d'amélioration de 20 % de la SpondyloArthritis International Society, IC: intervalle de confiance.

Pharmacocinétique

Absorption

Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d'infliximab ont entraîné une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de la concentration sérique maximale (C_max) ainsi que de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC). Après des doses uniques de 3, 5 et 10 mg/kg, les C_max ont été de 77, 118 et 277 µg/ml.

Après le schéma thérapeutique comprenant les 3 doses, une légère accumulation d'infliximab a été observée dans le sérum à la suite de la deuxième dose, mais elle n'a été suivie ensuite d'aucune autre accumulation cliniquement significative. Sous traitement d'entretien par des perfusions toutes les 8 semaines, les concentrations sériques moyennes d'infliximab après la perfusion de la semaine 46 ont été de 98,7 µg/ml après une dose de 5 mg/kg et de 188,6 µg/ml après une dose de 10 mg/kg. Jusqu'à la 54^e semaine, les concentrations sériques moyennes d'infliximab avant les perfusions étaient reproductibles et étaient de 1,5 à 1,8 µg/ml après 5 mg/kg et de 4,4 à 5,1 µg/ml après 10 mg/kg. La proportion de patients chez qui les concentrations sériques d'infliximab n'étaient plus mesurables 8 semaines après une perfusion effectuée dans le cadre de leur traitement d'entretien, a été de 16-26% après une dose de 5 mg/kg et de 0-13% après une dose de 10 mg/kg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd moyen de 3,0-4,1 litres) et la clairance étaient indépendants de la dose administrée, ce qui indique que l'infliximab est essentiellement distribué dans l'espace vasculaire.

Métabolisme

La voie métabolique exacte de l'infliximab n'est pas connue.

Élimination

Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas fait l'objet d'études. Après des doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, on a observé une demi-vie moyenne terminale de 8 à 9,5 jours. Chez la majorité des patients, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant au moins 8 semaines après la perfusion d'une dose unique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence majeure de valeurs pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients appartenant à des groupes démographiques différents (notamment sexe, âge, poids) ou ayant des paramètres hépatiques et rénaux différents.

Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n= 60), de la maladie de Crohn (n= 112), d'arthrite juvénile (n= 117) et de la maladie de Kawasaki (n= 16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.

Aucune différence importante de valeurs pharmacocinétiques de l'infliximab chez les patients âgés (65-80 ans) souffrant de polyarthrite rhumatoïde n'a été observée. La pharmacocinétique de l'infliximab n'a été étudiée ni chez des patients âgés souffrant de maladie de Crohn, ni chez des patients souffrant de pathologies hépatiques ou rénales.

À l'exception des corticostéroïdes et du méthotrexate, les traitements associés n'ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab. L'administration de corticostéroïdes a entraîné une augmentation significative du volume de distribution Vd (de 2,8 à 3,3 litres, soit 17%), un effet pouvant éventuellement être lié aux modifications de l'équilibre électrolytique et de la rétention liquidienne, dues à la prise de corticostéroïdes. Les patients à qui on avait administré du méthotrexate de façon concomitante présentaient des concentrations sériques d'infliximab légèrement plus élevées.

Etude de pharmacocinétique pour Remsima

Dans l'étude PLANETAS (étude PK pivot), les principaux paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été étudiés à l'état d'équilibre (entre la semaine 22 [Dose 5] et la Semaine 30 [Dose 6]). L'exposition systémique à l'état d'équilibre (AUC_T et C_max, ss à la Dose 5, semaine 22 – Semaine 30) de Remsima s'est avérée similaire à celle de la préparation de référence d'infliximab. En outre, les valeurs moyennes des critères secondaires d'évaluation PK se sont également révélées similaires entre les groupes de traitement par Remsima et la préparation de référence d'infliximab. Le Tableau 16 ci-dessous détaille les résultats de l'analyse de similarité et démontre que les IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour AUCτ et C_max, ss à l'état d'équilibre étaient entièrement contenus dans la plage d'acceptabilité de 80 %-125 %.

Tableau 16: Statistiques résumées des paramètres PK clés de Remsima et de la préparation de référence de l'infliximab entre la Dose 5 (Semaine 22) et la Dose 6 (Semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PK

Remarque: le principal critère d'évaluation pharmacocinétique, l'AUC_τ observée et la C_max,ss entre les patients traités par Remsima et la préparation de référence d'infliximab à l'état d'équilibre ont été analysés par analyse de covariance (ANCOVA) avec le traitement comme effet fixe, la région et le score BASDAI à l'inclusion comme covariables. Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance à 90 % des différences sur l'échelle logarithmique ont fait l'objet d'une exponentiation pour obtenir les estimations des rapports des moyennes géométriques sur l'échelle originale.

AUC_τ: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, C_max,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre.

Données précliniques

L'infliximab ne présente pas de réaction croisée avec le TNFα d'autres espèces que l'homme et le chimpanzé. Les données conventionnelles sur la sécurité préclinique de l'infliximab sont donc limitées. Les études sur la toxicité de reproduction, effectuées chez la souris avec un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, n'ont montré aucun indice de diminution de la capacité de reproduction, de toxicité chez la mère, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Aucune étude à long terme n'a été effectuée pour apprécier le potentiel cancérogène de l'infliximab. Les études sur la tumorigénicité menées chez des souris déficientes en TNFα n'ont pas montré d'augmentation des tumeurs lors de l'utilisation d'indicateurs et/ou de promoteurs tumoraux connus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée lors de l'administration concomitante de l'infliximab et d'autres principes actifs, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ni être administré avec d'autres substances par la même tubulure intraveineuse.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Absence de données.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Avant reconstitution, Remsima peut être conservé à température ambiante (15-25°C) une seule fois et au maximum 6 mois, mais sans dépasser la date d'expiration initiale. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur la boîte. Une fois sorti des conditions réfrigérées, Remsima ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.

Remarques particulières concernant le stockage

Avant reconstitution:

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Pour les conditions de conservation allant jusqu'à 25°C du médicament voir «Stabilité».

Après reconstitution et dilution:

La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pour une durée maximale de 60 jours à 2-8 °C et pendant 24 heures supplémentaires à 25 °C après la sortie du réfrigérateur. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation étant de la responsabilité de l'utilisateur et n'excédant pas, en principe, 24 heures à 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament ne contient pas de conservateur.

Éliminer tout reste de solution inutilisée.

Reconstitution et préparation de la solution pour perfusion

1.Calculer la dose et le nombre de flacons perforable de Remsima nécessaires. Chaque flacon perforable de Remsima contient 100 mg d'infliximab. Calculer le volume total de solution de Remsima reconstituée nécessaire.

2.Dissoudre le contenu de chaque flacon perforable de Remsima avec 10 ml d'eau pour préparations injectables. Pour cela, utiliser une seringue avec une aiguille 21G (0,8 mm) ou une aiguille plus petite. Après reconstitution, la concentration de la solution est de 10 mg/ml. Retirer la capsule du flacon perforable et essuyer le bouchon avec un tampon imbibé d'alcool (à 70%). Introduire l'aiguille dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et faire couler l'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon. Ne pas utiliser le flacon perforable s'il n'est pas sous vide. Renverser doucement la solution et tourner le flacon sur lui-même pour dissoudre la poudre. Éviter de l'agiter trop longtemps ou trop violemment. Ne pas secouer ! Il arrive que de la mousse se forme lors de la dissolution. Laisser reposer la solution pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à légèrement jaunâtre et opalescente. Il est possible que la solution contienne quelques particules fines et translucides, puisque l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliser de solutions qui présentent des particules opaques, une coloration anormale ou d'autres corps étrangers.

3.Diluer le volume total de la solution de Remsima reconstituée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (p/v) jusqu'à obtenir 250 ml. Ne pas diluer la solution reconstituée de Remsima dans un autre solvant. Pour la dilution, prélever dans le flacon en verre de 250 ml ou dans la poche de perfusion de 250 ml le volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% (p/v) correspondant au volume de la solution de Remsima reconstituée. Ajouter alors lentement le volume total de solution de Remsima reconstituée dans le flacon de perfusion de 250 ml ou dans la poche de perfusion de 250 ml. Mélanger la solution avec précaution. Lorsque la solution pour perfusion est conservée au réfrigérateur après reconstitution et dilution, elle doit reposer pendant 3 heures à température ambiante (pas plus de 25°C) avant l'étape 4 (perfusion). Le stockage au-delà de 24 heures à 2-8°C ne vaut que pour la préparation de Remsima dans une poche de perfusion.

4.La durée d'administration de la solution pour perfusion ne doit pas être inférieure à la durée recommandée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Utiliser seulement un set de perfusion muni d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores ≤1,2 µm). Comme la préparation ne contient pas de conservateur, il faut commencer la perfusion dès que possible (dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution). Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et n'excèdent pas, en principe, 24 heures à 2-8°C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées (voir plus haut «Remarques particulières concernant le stockage»). Ne conservez aucun reste de solution de perfusion en vue de sa réutilisation.

5.Contrôler visuellement les produits à usage parentéral avant de les administrer, afin de déceler la présence de particules ou d'une coloration. Ne pas utiliser les solutions qui présentent des particules opaques, une coloration anormale ou d'autres corps étrangers.

6.Éliminer les solutions non utilisées.

Numéro d’autorisation

65373 (Swissmedic).

Présentation

Remsima, Poudre pour un concentré destiné à la préparation d'une solution pour perfusion:

1 flacon perforable (A)

Titulaire de l’autorisation

iQone Healthcare Switzerland SA, 1290 Versoix.

Mise à jour de l’information

Avril 2023