Information for healthcare professionals Print


Bydureon®

AstraZeneca AG

Composition

Bydureon Pen

Principes actifs

Exénatide.

Excipients

Poly-(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50, saccharose.

Solvant

Carmellose sodique, chlorure de sodium, polysorbate 20, dihydrogéno-phosphate de sodium monohydraté, phosphate de disodium heptahydraté, hydroxyde de sodium, eau pour injection.

Teneur totale en sodium par dose: 4,39 mg.

Bydureon BCise, auto-injecteur

Principes actifs

Exénatide.

Excipients

Poly-(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50, saccharose, triglycérides à chaîne moyenne.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Bydureon Pen

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en stylo prérempli: la dose du stylo injecteur est de 2 mg d'exénatide dans 0,65 ml.

Bydureon BCise, auto-injecteur

Suspension injectable à libération prolongée en stylo prérempli: 2 mg d'exénatide dans 0,85 ml de suspension injectable à libération prolongée.

Indications/Possibilités d’emploi

Bydureon est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association avec:

la metformine;

une sulfonylurée;

une thiazolidinedione;

la metformine et une sulfonylurée;

la metformine et une thiazolidinedione;

chez les adultes n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces antidiabétiques oraux.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Bydureon est de 2 mg d'exénatide une fois par semaine.

Le passage du traitement par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) à l'exénatide une fois par semaine (Bydureon Pen ou Bydureon Bcise, auto-injecteur) peut entraîner une élévation temporaire de la glycémie. Elle est généralement limitée aux deux (Bydureon Pen) ou quatre premières semaines (Bydureon BCise, auto-injecteur) qui suivent le changement de traitement.

Les patients peuvent permuter entre les médicaments contenant de l'exénatide à libération prolongée (Bydureon Pen et Bydureon Bcise, auto-injecteur) sans devoir s'attendre à un impact pertinent sur les taux de glycémie.

Bydureon est recommandé pour les patients souffrant de diabète de type 2 qui reçoivent déjà de la metformine, une sulfonylurée ou une thiazolodinedione en monothérapie, ou qui sont traités par une association de metformine et d'une sulfonylurée ou de metformine et d'une thiazolidinedione. Quand Bydureon est associé à un traitement par la metformine et/ou une thiazolidinedione, le traitement par la metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie, sans que l'on ait à redouter un risque d'hypoglycémie par rapport à la monothérapie de metformine ou de thiazolidinedione. Quand Bydureon est associé à un traitement par une sulfonylurée, une diminution de la posologie de la sulfonylurée doit être envisagée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Bydureon doit être administré une fois par semaine toujours le même jour. Le jour de l'administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire, dans la mesure où la dernière dose a été administrée au moins trois jours auparavant. Bydureon peut être administré à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

Une dose oubliée doit être prise immédiatement, à condition que la prise de la dose suivante normalement planifiée soit prévue dans les 3 jours, voire plus tard. Les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel.

Lorsqu'une injection a été oubliée et que la dose normalement planifiée est prévue 1 ou 2 jours plus tard, le patient ne doit pas s'administrer la dose oubliée, mais poursuivre l'administration de l'exénatide à libération prolongée le jour de l'injection suivante prévue.

L'utilisation de Bydureon n'exige pas de mesure supplémentaire de la glycémie par le patient. L'autosurveillance glycémique est indispensable pour ajuster la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline, notamment au début du traitement par Bydureon et en cas de réduction de la dose d'insuline. Il est recommandé de réduire progressivement la dose d'insuline.

Au terme du traitement, la libération prolongée de Bydureon doit être prise en compte (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base des données précliniques, il ne faut pas s'attendre à ce qu'une altération de la fonction hépatique influe sur la pharmacocinétique de Bydureon. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients présentant un diagnostic d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Bydureon peut être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min). (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance rénale modérée, les concentrations moyennes d'exénatide à l'état stationnaire augmentent de 74 %. La prudence est donc de rigueur chez ces patients.

Bydureon n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Bydureon peut être utilisé chez des patients de tout âge, y compris des patients âgés (>65 ans). L'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'exénatide à libération prolongée chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées (voir «Pharmacocinétique»).

Sexe, appartenance ethnique ou obésité

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'appartenance ethnique ou de la présence d'une obésité (BMI >30 kg/m²) (voir «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Le patient peut s'administrer lui-même l'exénatide à libération prolongée par voie sous-cutanée. Chaque set est à usage unique et destiné à être utilisé par une seule personne.

Le mode d'emploi doit être soigneusement suivi.

Immédiatement après le mélange complet du médicament, chaque dose doit être injectée par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou l'arrière de la partie supérieure du bras.

En cas d'utilisation avec l'insuline, l'exénatide à libération prolongée et l'insuline doivent être administrés en deux injections séparées.

Pour des instructions sur la mise en suspension du médicament avant l'utilisation, voir «Remarques particulières».

Bydureon Pen

Après mise en suspension, Bydureon doit être utilisé uniquement si le mélange est blanc à blanc cassé et uniformément trouble.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Bydureon ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique.

Bydureon n'est pas un substitut de l'insuline. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après un arrêt rapide ou une réduction posologique rapide de l'insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Bydureon ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients dialysés ayant une insuffisance rénale terminale, la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques de 5 µg d'exénatide (Byetta). Bydureon n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). L'expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée est très limitée.

Il y a eu de rares notifications spontanées d'altération de la fonction rénale, incluant des cas d'augmentation de la créatinine sérique, de dépréciation de la fonction rénale, d'aggravation d'une insuffisance rénale chronique et d'insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces événements sont survenus chez des patients qui prenaient un ou plusieurs médicaments connus pour exercer une influence sur la fonction rénale ou l'état d'hydratation et/ou chez des patients qui présentaient par ailleurs d'autres conditions pouvant entraîner une déshydratation, parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées. Ces médicaments pouvaient être: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les diurétiques. Dans la plupart des cas, l'altération observée de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l'arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont l'exénatide. Des études précliniques et cliniques avec l'exénatide n'ont relevé aucun signe d'effets néphrotoxiques directs.

Affections gastro-intestinales sévères

L'effet de Bydureon n'a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro-intestinale sévère, dont la gastroparésie diabétique. En général, son utilisation est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux tels que, notamment, des nausées, des vomissements et des diarrhées. L'utilisation de Bydureon n'est donc pas recommandée chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale sévère.

Pancréatite aiguë

Il y a eu des notifications spontanées de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës: douleurs abdominales sévères et persistantes pouvant irradier et parfois accompagnées de vomissements. Si une pancréatite est suspectée, le traitement de Bydureon doit être arrêté. Dans de très rares cas, une pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou un décès ont été rapportés. Une fois le diagnostic de pancréatite établi, la reprise du traitement par l'exénatide est déconseillée si une étiologie alternative de la pancréatite n'a pas pu être identifiée de façon suffisamment fiable.

Traitement concomitant

L'utilisation de Bydureon en association avec l'insuline, les dérivés de la D-phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (inhibiteurs de DPP-4) ou d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1, n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

L'utilisation de Bydureon en association avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Hypoglycémie

L'incidence d'hypoglycémies était augmentée lorsque Bydureon était utilisé en association avec une sulfonylurée, par rapport à l'administration d'un placebo en association avec une sulfonylurée. Dans des études cliniques, l'incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et traités par une association de Bydureon et d'une sulfonylurée, par rapport aux patients qui avaient une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'une sulfonylurée, on peut envisager une diminution de la dose de sulfonylurée.

Interactions avec la warfarine

Des cas d'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) ont été observés, parfois associés à des saignements, lors de l'utilisation de la warfarine en association avec l'exénatide (voir «Interactions»). On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation simultanée d'exénatide et d'acénocoumarol ou de phenprocoumone.

Excipients

Bydureon Pen contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les résultats d'une étude utilisant le paracétamol comme marqueur de la vidange gastrique suggèrent que le ralentissement de la vidange gastrique induit par Bydureon est mineur et qu'il n'est pas attendu que cet effet entraîne des réductions cliniquement significatives de la Cmax ou de l'AUC de médicaments pris simultanément par voie orale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les médicaments pris en même temps que Bydureon par voie orale. Toutefois, lors de l'administration concomitante d'une sulfonylurée, un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire en raison du risque accru d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Paracétamol

Le paracétamol a été utilisé comme exemple de médicament pour mesurer l'effet de l'exénatide sur la vidange gastrique.

Lorsque 1000 mg de paracétamol en comprimés ont été administrés, avec ou sans repas, après 14 semaines de traitement par Bydureon, aucun changement significatif de l'AUC du paracétamol n'a été observé par rapport à la période contrôle. La Cmax du paracétamol a diminué de 16 % (à jeun) respectivement de 5 % (post-prandial) et le tmax était augmenté approximativement de 1 heure au cours de la période contrôle, à 1,4 heure (à jeun) respectivement 1,3 heure (post-prandial). Dans la même étude, la prise de paracétamol (post-prandial) 15 minutes après l'exénatide deux fois par jour (10 µg Byetta) a entraîné une diminution de l'AUC de 20 % et de la Cmax de 21 %, ainsi qu'un allongement du tmax à 2 heures. Ces résultats montrent que l'effet de l'exénatide sur la vidange gastrique n'est que minime.

Sulfonylurées

Un ajustement de la dose de la sulfonylurée peut être nécessaire du fait de l'augmentation du risque d'hypoglycémie associée à un traitement par une sulfonylurée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les études d'interaction suivantes ont été conduites en utilisant 10 µg d'exénatide deux fois par jour (Byetta); elles n'ont pas été réalisées avec Bydureon.

Inhibiteurs de la HMG CoA réductase

Lorsque l'exénatide 10 µg deux fois par jour (Byetta) était associé à une dose unique de lovastatine (40 mg), l'AUC et la Cmax de la lovastatine étaient respectivement diminuées d'environ 40 % et 28 %, le tmax étant allongé d'environ 4 heures par rapport à la lovastatine administrée seule. Durant les études cliniques contrôlées de 30 semaines, l'administration concomitante d'exénatide deux fois par jour (Byetta) et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase n'a pas été associée à des modifications significatives des lipides sanguins. Aucune modification de la posologie n'est nécessaire; cependant les lipides sanguins doivent être contrôlés de façon appropriée.

Warfarine

Un allongement du tmax d'environ 2 h a été observé quand la warfarine était administrée 35 min après l'exénatide. Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la Cmax ou l'AUC. Des cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante de warfarine et d'exénatide deux fois par jour (Byetta). Chez les patients traités par la warfarine et/ou des dérivés de la coumarine tels que l'acénocoumarol ou la phenprocoumone, l'INR devra être étroitement surveillé lors de l'initiation du traitement par Bydureon (voir «Effets indésirables»).

Digoxine, lisinopril

Au cours des études d'interaction sur l'effet de l'exénatide sur la digoxine ou le lisinopril, un allongement du tmax d'environ 2 h a été observé. Il n'y a eu toutefois aucun effet cliniquement significatif sur la Cmax ou l'AUC.

Enfants et adolescents

Les études d'interaction n'ont été menées que chez des sujets adultes.

Grossesse, allaitement

Grossesse

En raison de la longue période d'élimination de Bydureon, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par Bydureon.

Si une patiente envisage une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement de Bydureon sera interrompu. Le traitement par Bydureon sera arrêté au moins 3 mois avant une grossesse planifiée.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Bydureon chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu. Bydureon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'utilisation d'insuline est alors recommandée.

Allaitement

On ignore si l'exénatide est excrété dans le lait maternel. Bydureon ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement ou la mère doit cesser d'allaiter.

Fertilité

Aucune étude n'a été réalisée concernant l'effet de Bydureon sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Lorsque Bydureon est utilisé en association avec une sulfonylurée, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Bydureon

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5 % sous traitement par Bydureon) étaient principalement gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée et constipation). Les nausées étaient l'effet indésirable rapporté le plus fréquemment ; elles étaient surtout associées à l'initiation du traitement et diminuaient avec le temps. Par ailleurs, le prurit au site d'injection, l'hypoglycémie et les céphalées ont été fréquents. La plupart des effets indésirables associés à l'utilisation de Bydureon étaient d'intensité légère à modérée.

Après la commercialisation de l'exénatide deux fois par jour (Byetta), de rares cas de pancréatite aiguë et d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (voir « Mises en garde et précautions »).

Bydureon BCise, auto-injecteur

Les effets indésirables les plus fréquents survenus pendant les études cliniques étaient de nature gastro-intestinale (principalement des nausées [8 %] qui ont régressé au cours du traitement), des céphalées (4 %) ainsi que des réactions au site d'injection comme des nodules au site d'injection (11 %), un prurit au site d'injection (3 %) et un érythème au site d'injection (2 %). Une hypoglycémie était survenue en outre très fréquemment en cas d'association à une sulfonylurée (voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables »). La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à moyenne.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables de Bydureon, Bydureon BCise et de l'exénatide deux fois par jour (Byetta) survenus dans le cadre des études cliniques avec une fréquence ≥1 %.

Les données sources pour Bydureon comprennent deux études contrôlées versus placebo (10 et 15 semaines) et 3 études comparant Bydureon soit à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) (une étude de 30 semaines), soit à la sitagliptine et à la pioglitazone (une étude de 26 semaines), soit à l'insuline glargine (une étude de 26 semaines). Les traitements de fond incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou une association d'antidiabétiques oraux.

Le tableau contient également des effets indésirables qui n'ont pas atteint une fréquence de ≥1 %, mais qui ont été néanmoins rapportés après commercialisation et au cours d'essais cliniques avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta).

Les données regroupées des études cliniques sur Bydureon Bcise comprennent celles de deux études de phase 3 contrôlées contre comparateur d'une durée de 6 à 12 mois. Le pool de données comprend les phases de suivi et d'extension des études. Les traitements concomitants incluaient un régime alimentaire et une activité physique seuls ou associés à la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione ou une association d'hypoglycémiants oraux. Le tableau présente également les effets indésirables observés avec l'exénatide à libération prolongée après la commercialisation, mais pas au cours des études cliniques réalisées avec Bydureon BCise, auto-injecteur.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1 000) et très rares (<1/10'000).

Tableau 1. Effets indésirables de l'exénatide identifiés dans les études cliniques et les notifications spontanées

Bydureon

Données
des études

cliniques

N = 592 au total

(patients traités
par une

sulfonylurée

N = 135)

Exénatide 10 µg
2 fois/jour

(Byetta)

Données
des études

cliniques

de 30 semaines

en comparaison

avec Bydureon

N = 145 au total

(patients traités par
une sulfonylurée

N = 52)

Exénatide
2 fois/jour

(Byetta)

Données post-commercialisation
et des études clin
iques

Bydureon BCise, auto-injecteur

Bydureon et Bydureon BCise, auto-injecteur

Données
post-commer
cialisation

Très fréquents

Fréquents

Très fréquents

Fréquents

Fréquence

(voir note de bas de page)

Fréquence

(voir note de bas de page)

Fréquence

(voir note de bas de page)

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

 

 

Thrombopénie médicamenteuse (fréquence indéterminée)4

 

Thrombopénie médicamenteuse (fréquence indéterminée)4

Affections du système immunitaire

 

 

 

 

Réaction anaphylactique

(très rare)2

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie (avec une sulfonylurée) (32 %)

 

Hypoglycémie (avec une sulfonylurée)

 

 

Hypoglycémie (avec une sulfonylurée)9,10

(très fréquent)

(26,1 %)

 

 

 

 

 

 

Hypoglycémie (avec insuline)7,8

(fréquent)

 

 

Diminution de l'appétit

 

Diminution de l'appétit

 

 

 

 

 

 

 

Déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements
et/ou une

diarrhée.

(rare)2

 

 

Affections du système nerveux

 

Sensations vertigineuses

 

Sensations vertigineuses

 

Sensations vertigineuses (fréquent)

 

 

Céphalées

 

Céphalées

 

Céphalées (fréquent)

 

 

 

 

 

Dysgueusie

(occasionnel)2

 

 

Affections gastro-intestinales

Constipation (6 %)

 

 

Constipation

 

Constipation (fréquent)

 

Diarrhée (13 %)

 

Diarrhée

 

 

Diarrhée (fréquent)

 

Nausées (20 %)

 

Nausées

 

 

Nausées (fréquent)

 

Vomissements (8 %)

 

Vomissements

 

 

Vomissements (fréquent)

 

 

Distension abdominale

 

 

Distension abdominale (fréquent)1

Distension abdominale (fréquent)

 

 

Douleurs abdominales

 

Douleurs abdominales

 

Douleurs abdominales (fréquent)

 

 

Dyspepsie

 

Dyspepsie

 

Dyspepsie

(fréquent)

 

 

Éructations

 

 

Éructations (occasionnel)2

 

 

 

Flatulences

 

Flatulences

 

 

 

 

Reflux gastro-œsophagien

 

Reflux gastro-œsophagien

 

Reflux gastro-œsophagien

(fréquent)

 

 

 

 

 

Pancréatite aiguë (voir Mises en garde et précautions).

(occasionnel)1 3

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

Rash maculaire ou papulaire (rare) 2

 

 

 

 

 

 

Prurit et/ou urticaire (rare) 2

 

 

 

 

 

 

Œdèmes angioneurotiques
(rare)
2

 

Angio-œdème (fréquence indéterminée)6

 

 

 

 

Alopécie (rare)2

 

 

 

 

 

 

Sueurs profuses (fréquent)1

 

 

 

 

 

 

 

 

Abcès au site d'injection et cellulite (fréquence indéterminée)6

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

 

 

Modifications de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, aggravation d'une insuffisance rénale chronique, altération de la fonction rénale, élévation de la créatinine sérique

(rare)2

(voir Mises
en garde et
précautions).

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Prurit au site d'injection

 

 

Prurit au site d'injection

 

Prurit au site d'injection

(fréquent)

 

 

Fatigue

 

Fatigue

 

Fatigue (fréquent)

 

 

Érythème au site d'injection

 

 

Réactions au site d'injection
(fréquent)
1

Érythème au site d'injection

(fréquent)

 

 

Éruption au site d'injection

 

 

 

 

 

 

Somnolence

 

 

Somnolence (rare)2

 

 

 

 

 

 

Faiblesse

(fréquent)1

 

 

 

 

 

 

Sensation d'agitation interne

(fréquent)1

 

 

Investigations

 

 

 

 

Augmentation du temps de thromboplastine en cas de traitement concomitant par la warfarine,
associée à des saignements

selon certains rapports

(voir Mises
en garde et
précautions).

(rare)1

 

Augmentation de l'INR (fréquence indéterminée)6

(voir Mises
en garde et précautions).

 

¹ La fréquence est basée sur les données des études cliniques réalisées avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta).

² La fréquence est basée sur les notifications spontanées concernant l'exénatide deux fois par jour (Byetta).

³ Ces évènements sont apparus occasionnellement dans tous les groupes de traitement.

4 Concerne les données post-commercialisation, ne peut être estimé sur la base des données disponibles.

5 Sauf indication contraire, taux de fréquence basés sur les études à long terme relatives à la sécurité et l'efficacité achevées (N = 526). Inclut un suivi dans les septante jours qui suivent l'administration de la dernière dose et une phase d'extension.

6 Taux de fréquence basés sur les données des notifications spontanées concernant l'exénatide à libération prolongée (dénominateur inconnu).

7 Basé sur les évènements hypoglycémiques, menant 1. à une perte de conscience, des convulsions ou un coma régressant après l'utilisation de glucagon ou de glucose OU 2. nécessitant l'intervention de tiers en raison de troubles de la conscience ou du comportement et un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) OU 3. menant à des symptômes correspondant à une hypoglycémie avec parallèlement un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) avant le traitement.

8 Fréquence rapportée au cours de la période contrôlée du traitement de 28 semaines de l'étude sur l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline glargine (N = 231).

9 Taux de fréquence basés sur les données regroupées des périodes contrôle des deux études cliniques de phase 3 (N = 410).

10 Basé sur les évènements hypoglycémiques avec des symptômes correspondant à une hypoglycémie avec parallèlement un taux de glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) avant le traitement.

Description de certains effets indésirables

Thrombocytopénie induite par les médicaments

Après la commercialisation, des cas de thrombocytopénie induite par les médicaments qui était causée par des anticorps plaquettaires dépendant de l'exenatide ont été rapportés. La thrombocytopénie induite par les médicaments est une réaction à médiation immunitaire provoquée par des anticorps induits par les médicaments dirigés contre les plaquettes. Ces anticorps provoquent la destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisateur.

Hypoglycémie

Bydureon

L'incidence des hypoglycémies était augmentée quand Bydureon était associé à une sulfonylurée (voir « Mises en garde et précautions »). Afin de réduire le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'une sulfonylurée, une réduction de la dose de sulfonylurée doit être envisagée. Les hypoglycémies étaient généralement légères à modérées et toutes ont pu être corrigées par l'administration orale de glucides.

Bydureon chez les patients recevant également un traitement de metformine était associé à une incidence des épisodes d'hypoglycémie significativement plus faible que l'insuline glargine associée à la metformine (3 % versus 19 %). De même, chez les patients recevant Bydureon associé à un traitement de metformine plus sulfonylurée la fréquence des épisodes d'hypoglycémie était plus faible que lors de traitement à l'insuline glargine en association avec metformine plus sulfonylurée (20 % versus 42 %).

Bydureon BCise, auto-injecteur

Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'est survenu avec Bydureon Bcise, auto-injecteur. La fréquence d'une hypoglycémie légère était de 6,3 %. Cette fréquence était accrue en cas d'utilisation en association avec une sulfonylurée (26,1 %) en comparaison avec une administration sans sulfonylurée (0,9 %) (voir rubrique « Mise en garde et précautions »). Une réduction de la dose de la sulfonylurée peut être envisagée afin de réduire le risque d'apparition d'une hypoglycémie en lien avec l'utilisation d'une sulfonylurée (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).

Aucun ajustement initial de la dose d'insuline n'était nécessaire lors de l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline basale. Associé à l'insuline basale, l'exénatide à libération prolongée n'a pas mis en évidence de différences cliniquement significatives concernant l'incidence des épisodes hypoglycémiques par rapport à l'insuline. Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'est survenu dans le groupe recevant l'exénatide à libération prolongée avec l'insuline.

Nausées

Bydureon

Les nausées ont été l'effet indésirable rapporté le plus fréquemment. D'une façon générale, 20 % des patients traités avec Bydureon ont présenté au moins un épisode de nausées, par rapport à 34 % des patients traités avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta). La plupart des épisodes de nausées étaient d'intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l'initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement.

Dans des études contrôlées sur 30 semaines, l'incidence des sorties d'étude pour effets indésirables était de 6 % chez les patients traités par Bydureon et de 5 % chez les patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta). Dans les deux groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'étude ont été des nausées et des vomissements. Les sorties d'étude liées aux nausées ou aux vomissements concernaient respectivement <1 % des patients traités par Bydureon et 1 % des patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta).

Bydureon BCise, auto-injecteur

L'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté était les nausées. Au cours de la phase contrôlée de l'étude clinique comparant Bydureon Bcise, auto-injecteur à l'exénatide deux fois par jour (Byetta), des nausées (9,6 % vs 20,5 %) ont été rapportées dans chaque groupe. Au total, 9,3 % des patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur ont rapporté des nausées pendant la phase contrôlée des deux études cliniques. Les nausées étaient généralement de gravité légère à modérée; elles étaient en lien avec le début du traitement et ont régressé avec le temps.

Réactions au site d'injection

Bydureon

Des réactions au site d'injection ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par Bydureon que chez les patients traités par un comparateur actif (environ deux fois plus souvent). Ces réactions au site d'injection ont généralement été d'intensité légère et n'ont d'ordinaire pas conduit à une sortie d'étude.

Au cours d'essais cliniques, on a observé très fréquemment au site d'injection de petits nodules sous-cutanés, déjà connus pour se manifester lors de l'administration d'autres préparations à base de microsphères de poly-(D,L-lactide-co-glycolide). La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques, ils n'influaient généralement pas sur la participation à l'étude et ils disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines. Chez environ 50 % des patients qui présentaient des nodules symptomatiques, les nodules ont disparu en l'espace de 10 semaines dans les études de phase 3, tandis que cela a duré plus longtemps chez les autres patients.

En post-commercialisation, des cas d'abcès et de cellulite au site d'injection ont été rapportés.

Bydureon BCise, auto-injecteur

Pendant la phase contrôlée des études cliniques, les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur que chez les patients traités par le comparateur (24 % par rapport à 4 % pour l'exénatide deux fois par jour [Byetta]). Ces réactions étaient généralement peu marquées et n'ont normalement pas mené à l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients peuvent recevoir un traitement soulageant leurs symptômes pendant la poursuite du traitement. Un autre site d'injection doit alors être choisi chaque semaine pour les injections suivantes. L'expérience post-commercialisation avec l'exénatide à libération prolongée comprend des rapports de cas d'abcès et d'inflammations bactériennes au site d'injection.

Des nodules sous-cutanés au site d'injection ont été observés fréquemment au cours des études cliniques ; ceci est une propriété connue des formes pharmaceutiques comportant des microsphères de polymère contenant du poly-(D,L-lactide- co-glycolide). La plupart de ces nodules n'ont pas influé sur la participation à l'étude et ont disparu avec le temps.

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments à base de protéines et de peptides, les patients traités par Bydureon peuvent développer des anticorps dirigés contre l'exénatide à la suite du traitement par Bydureon. Chez la plupart des patients qui ont développé des anticorps, le titre d'anticorps a diminué au cours du temps.

Bydureon

Au terme de l'étude de 30 semaines avec Bydureon, 43 % des patients avaient un faible titre d'anticorps dirigés contre l'exénatide. Selon les résultats d'études cliniques avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta), le contrôle glycémique (HbA1c) était en général comparable à celui observé chez les patients sans anticorps (51 % des patients). 6 % des patients avaient un titre plus élevé d'anticorps après 30 semaines. Chez un tiers de ces patients (2 % des patients au total), la réponse glycémique à Bydureon était affaiblie ; chez les 4 % restants de patients, la réponse glycémique était comparable à la réponse de patients qui n'avaient pas formé d'anticorps.

Le pourcentage de patients avec des anticorps dirigés contre l'exénatide a été à peu près le même dans toutes les études.

Les patients avec des anticorps anti-exénatide ont eu tendance à présenter plus de réactions au site d'injection (par exemple: rougeur de la peau et démangeaison) ; en revanche, les fréquences et les types d'autres effets indésirables ont été comparables à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.

Au cours de l'étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l'incidence des réactions potentiellement immunologiques au site d'injection (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de 9 % chez les patients traités par Bydureon. Ces réactions étaient moins fréquentes chez les patients sans anticorps (4 %) que chez les patients avec anticorps (13 %), avec une incidence plus grande chez ceux qui avaient un titre d'anticorps plus élevé.

L'étude d'échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n'a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).

Bydureon BCise, auto-injecteur

Environ 42 % des patients ont développé de faibles titres d'anticorps dirigés contre l'exénatide et 32 % des patients ont développé un titre d'anticorps élevé à tout moment pendant l'étude. Le pourcentage de ces patients positifs aux anticorps, notamment de ceux ayant des titres élevés, a culminé après 8 à 16 semaines à cette posologie pour ensuite diminuer avec le temps. À la fin de l'étude, environ 43 % des patients avaient de faibles titres d'anticorps dirigés contre l'exénatide et 14 % des titres d'anticorps élevés. Lors de la dernière visite, l'importance du contrôle métabolique de la glycémie (HbA1c) était généralement comparable chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur (-1,1 % à -1,5 %) et les patients sans titres d'anticorps (-1,1 % à -1,4 %). Tandis que les patients ayant des titres d'anticorps élevés présentaient un affaiblissement de la réponse HbA1c à la dernière visite, les baisses de l'HbA1c étaient cliniquement significatives chez ces patients (-0,6 % à -0,7 %).

Chez les patients traités par Bydureon Bcise, auto-injecteur ayant des anticorps évaluables (N = 393), la fréquence des réactions éventuellement immunogènes au site d'injection (généralement des nodules au site d'injection) était de 20 % pendant les deux études. Ces réactions ont été observées plus rarement chez les patients négatifs aux anticorps (16 %) et les patients ayant un faible titre d'anticorps (16 %) par rapport aux patients ayant un titre d'anticorps élevé (27 %).

Perte de poids rapide

Au cours d'une étude de 30 semaines, environ 3 % (N = 4/148) des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids de plus de 1,5 kg par semaine documentée entre deux visites d'étude consécutives).

Augmentation de la fréquence cardiaque

Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,4 battements par minute par rapport à la valeur initiale (74/min) a été observée au cours de la phase contrôlée des études cliniques portant sur Bydureon Bcise, auto-injecteur. Quinze pour cent des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC de ≥10 battements par minute; environ 5 % à 10 % des personnes dans l'autre groupe de traitement présentaient une augmentation moyenne de la FC ≥10 battements par minute.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les effets d'un surdosage d'exénatide (sur la base des études cliniques avec l'exénatide deux fois par jour, Byetta) comportaient des nausées importantes, des vomissements importants et des baisses rapides de la glycémie.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement de soutien adéquat doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BJ01

Mécanisme d'action

L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs des actions anti-hyperglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide est partiellement identique à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie au récepteur humain connu du GLP-1 et l'active. Son mécanisme d'action implique l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de signalisation intracellulaire.

L'exénatide augmente de façon dépendante du glucose la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie baisse, la sécrétion d'insuline diminue et, de ce fait, le risque potentiel d'hypoglycémie est réduit (voir «Mises en garde et précautions»). Quand l'exénatide était associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione, aucune augmentation de l'incidence des hypoglycémies n'a été observée en comparaison au placebo associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione. Ceci peut être dû à un mécanisme insulinotrope dépendant du glucose (voir «Mises en garde et précautions»).

L'exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production hépatique de glucose. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon ni l'action d'autres hormones.

Il a été montré que l'exénatide ralentit quelque peu la vidange gastrique, diminuant ainsi la vitesse avec laquelle le glucose alimentaire parvient dans la circulation. L'importance clinique de cette observation n'est pas claire.

Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une augmentation de la sensation de satiété a été montrée lors de l'administration d'exénatide. Cet effet est indépendant des nausées.

Pharmacodynamique

L'exénatide améliore le contrôle glycémique des patients souffrant de diabète de type 2 en diminuant de façon immédiate et à long terme la glycémie post-prandiale et la glycémie à jeun. Bydureon a un profil pharmacocinétique approprié pour une administration hebdomadaire.

Efficacité clinique

L'efficacité de 5 µg et 10 µg d'exénatide deux fois par jour (Byetta) a été démontrée. Les résultats de 5 études cliniques à long terme de Bydureon sont présentés ci-dessous. Ces études ont inclus 1628 sujets (804 traités par Bydureon), 54 % étaient des hommes et 46 % des femmes, 281 sujets (dont 141 traités par Bydureon) étaient âgés de 65 ans et plus. Deux études contrôlées supplémentaires réalisées avec Bydureon BCise, auto-injecteur incluaient 739 patients (dont 410 traités par Bydureon BCise); 58,5 % étaient des hommes et 41,5 % des femmes, 125 sujets (16,9 %) étaient âgés de 65 ans ou plus.

Contrôle glycémique

Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée)

Dans deux études, Bydureon 2 mg hebdomadaire a été comparé à l'exénatide 5 µg deux fois par jour (Byetta, initialement 5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 10 µg deux fois par jour).

Une des études a duré 24 semaines (N = 252) et l'autre étude a duré 30 semaines (N = 295). Durant la période d'extension ouverte, tous les patients ont reçu Bydureon 2 mg hebdomadaire pour une période supplémentaire de 22 semaines (N = 243). Dans ces deux études, des baisses de l'HbA1c ont été manifestes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l'HbA1c (semaine 4 ou 6).

Bydureon a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport aux patients qui avaient reçu l'exénatide deux fois par jour (Byetta), avec p <0,0001 dans l'étude de 24 semaines et p <0,05 dans l'étude de 30 semaines (Tableau 2).

Un effet cliniquement significatif sur l'HbA1c a été observé chez les patients traités par Bydureon ou par l'exénatide deux fois par jour (Byetta), indépendamment du traitement antidiabétique de fond dans les deux études.

Dans les deux études, un nombre statistiquement significativement plus élevé de patients traités par Bydureon que de patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont obtenu une réduction de l'HbA1c, à ≤7 % dans une étude et à <7 % dans l'autre (respectivement p <0,05 et p ≤0,0001).

Les patients traités par Bydureon et ceux traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont tous présenté une perte de poids par rapport au poids initial. La différence entre les deux bras de traitement n'était pas significative.

Des réductions supplémentaires d'HbA1c et une perte de poids durable ont été observées sur au moins 52 semaines chez les patients ayant terminé l'étude contrôlée de 30 semaines et l'extension d'étude non contrôlée.

Bydureon BCise, auto-injecteur

Une étude ouverte de 28 semaines a comparé Bydureon Bcise à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez des patients souffrant de diabète de type 2 qui avaient suivi au préalable uniquement un programme incluant régime alimentaire et activité physique ou dont la glycémie était déjà stabilisée par un traitement hypoglycémiant oral. Bydureon Bcise était supérieur à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) en ce qui concerne la baisse de l'HbA1c de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 2).

Tant les patients ayant reçu Bydureon BCise que les patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont atteint une réduction du poids à la semaine 28 comparée à la valeur initiale (Tableau 2). La différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Les réductions de poids se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.

Tableau 2. Résultats de la comparaison de Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) ou Bydureon BCise auto-injecteur avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) (patients en intention de traiter)

 

Étude de 24 semaines

Étude de 30 semaines

Étude de 28 semaines

 

Bydureon

2 mg

Exénatide

10 µg 2x/j

(Byetta)

Bydureon

2 mg

Exénatide

10 µg 2x/j

(Byetta)

Bydureon BCise 2 mg

Exenatid

10 µg

2x/j

(Byetta)

N1

129

123

148

147

229

146

HbA1c moyenne (%)

Valeur initiale

8,5

8,4

8,3

8,3

8,5

8,5

Variation par rapport à la valeur initiale

(± SE)2

-1,6 (± 0,1)**

-0,9 (± 0,1)

-1,9 (± 0,1)*

-1,5 (± 0,1)

-1,4 (±0,1)

-1,0 (±0,1)

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale vs exénatide deux fois par jour (IC à 95 %)2

-0,67 (-0,94, -0,39)**

-0,33 (-0,54, -0,12)*

-0,37*** (-0,63, -0,10)

Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 % 3

58

30

73

57

493

433

Variation moyenne de la glycémie

à jeun

vs valeur initiale (mmol/l) (± SE)

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

-2,3 (± 0,2)

-1,4 (± 0,2)

-1,8 (±0,2)

-1,3 (±0,3)

Poids corporel moyen (kg)

Valeur initiale

97

94

102

102

97

97

Variation par rapport à la valeur initiale (± SE)2

-2,3 (± 0,4)

-1,4 (±0,4)

-3,7 (± 0,5)

-3,6 (± 0,5)

-1,5 (±0,3)

-1,9 (±0,4)

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale vs exénatide deux fois par jour (IC à 95 %)2

-0,95 (-1,91, 0,01)

-0,08 (-1,29, 1,12)

+0,40 (-0,48, 1,28)

 

SE= standard error = erreur type, N = nombre de patients par groupe de traitement, IC = intervalle de confiance

* p< 0,05.

** p <0,0001 statistiquement significatif versus exénatide 10 µg 2×/j.

*** Valeur de p < 0,01

1 Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

2 Valeurs moyennes des moindres carrés.

3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (dernière observation relevée).

Une étude d'une durée de 26 semaines au cours de laquelle Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) 2 mg a été comparé à l'insuline glargine une fois par jour chez des patients ayant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine seule ou la metformine et une sulfonylurée. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée sous les deux traitements (p <0,001); la variation de l'HbA1c a cependant été plus importante sous Bydureon que sous l'insuline glargine (p= 0,017).

En comparaison avec le traitement par l'insuline glargine, le traitement par Bydureon s'est accompagné d'une baisse significative du poids corporel (p <0,001) et a été associé à moins d'épisodes hypoglycémiques (Tableau 3).

Tableau 3. Résultats d'une étude de 26 semaines avec Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) versus insuline glargine (patients en intention de traiter)

 

Bydureon 2 mg

Insuline glargine¹

N

233

223

Taux moyen d'HbA1c (%)

À l'inclusion

8,3

8,3

Variation de la moyenne des moindres carrés (SE)

-1,5 (0,1)*

-1,3 (0,1)

Pourcentage de patients (%), ayant atteint une HbA1c ≤7 %

62

54

Glycémie à jeun (mmol/l)

Variation de la moyenne des moindres carrés (SE)

-2,1 (0,2)

-2,8 (0,2)

Poids corporel moyen (kg)

À l'inclusion

91

91

Variation de la moyenne des moindres carrés (SE)

-2,6 (0,2)*

+1,4 (0,2)

 

SE= standard error = erreur standard.

* p <0,05, différence statistiquement significative versus insuline glargine.

¹ La dose d'insuline glargine était titrée pour obtenir une glycémie cible de 4,0 à 5,5 mmol/l (72 à 100 mg/dl). La dose moyenne d'insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour. La dose moyenne d'insuline atteinte à la semaine 26 était de 31,1 UI/jour pour les patients qui recevaient de l'insuline glargine.

Dans une étude de 26 semaines en double aveugle, Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) était comparé aux doses maximales quotidiennes de sitagliptine et de pioglitazone chez des patients traités également par la metformine. Tous les groupes de traitement présentaient une réduction significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. Bydureon s'est révélé supérieur à la sitagliptine (p <0,0001) comme à la pioglitazone (p <0,0165) en termes de variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale.

Bydureon a entraîné des réductions de poids significativement plus importantes que la sitagliptine (p= 0,000 2). Les patients traités par la pioglitazone ont pris du poids (p <0,0001) (Tableau 4).

Dans le cadre d'une étude de 26 semaines, N = 134 patients ont reçu Bydureon en plus d'un traitement existant par une thiazolidinedione, avec ou sans metformine. La variation de l'HbA1c observée correspondait à celle observée au cours des études antérieures.

Des résultats comparables sont disponibles pour Bydureon BCise: dans le cadre d'une étude ouverte de 28 semaines (traitement oral, en aveugle) Bydureon Bcise a été comparé à la sitagliptine et à un placebo chez des patients qui prenaient également tous les jours de la metformine ≥1500 mg. Bydureon BCise était supérieur aussi bien à la sitagliptine qu'au placebo en ce qui concerne la réduction de la valeur de l'HbA1c, de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 5).

Tableau 4. Résultats d'une étude de 26 semaines avec Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) versus sitagliptine et versus pioglitazone en association avec la metformine (patients en intention de traiter)

 

Bydureon 2 mg

Sitagliptine 100 mg

Pioglitazone 45 mg

N

160

166

165

Taux moyen d'HbA1c (%)

À l'inclusion

8,6

8,5

8,5

Variation de la moyenne des moindres carrés (SE)

-1,55 (0,10)

-0,92 (0,10)

-1,23 (0,10)

Pourcentage de patients (%), ayant atteint une HbA1c ≤7 %

62

36

49

Glycémie à jeun mmol/l) (SE)

-1,8 (0,2)

-0,9 (0,2)

-1,5 (0,2)

Poids corporel moyen (kg)

À l'inclusion

89

87

88

Variation de la moyenne des moindres carrés (SE)

-2,3 (0,3)

-0,8 (0,3)

+2,8 (0,3)

 

SE= standard error = erreur standard.

Tableau 5. Résultats d'une étude de 28 semaines avec Bydureon BCise versus sitagliptine et placebo en association avec la metformine (patients en intention de traiter modifiée1)

 

Bydureon BCise

2 mg

Sitagliptine

100 mg

Placebo

N

141

98

38

HbA1c moyen (%)

Valeur initiale

8,4

8,5

8,5

Variation par rapport à

la valeur initiale (± SE)2

-1,1 (± 0,1)

-0,8 (± 0,1)

-0,4 (± 0,2)

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus sitagliptine (IC à 95 %)2

-0,38*

(-0,70; -0,06)

 

 

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus placebo (IC à 95 %)2

-0,72**

(-1,15; -0,30)

 

 

Patients (%) ayant atteint une HbA1c < 7 %3

43*

32

25

Poids corporel moyen (kg)

Valeur initiale

89

88

89

Variation par rapport à la valeur initiale (± SE)2

-1,1 (± 0,3)

-1,2 (± 0,3)

+0,2 (± 0,5)

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus sitagliptine (IC à 95 %)2

+0,07

(-0,73; 0,87)

 

 

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus placebo (IC à 95 %)2

-1,27#

(-2,34; -0,20)

 

 

Variation moyenne de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale (mmol/l) (± SE)2

-1,2 (± 0,2)

-0,6 (± 0,3)

+0,5 (± 0,4)

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus sitagliptine (IC à 95 %)2

-0,56

(-1,21; 0,09)

 

 

Différence moyenne de la variation par rapport à la valeur initiale versus placebo (IC à 95 %)2

-1,71§

(-2,59; -0,83)

 

 

 

N = nombre de patients par groupe de traitement, SE (standard error) = erreur type, IC = intervalle de confiance.

* Valeur de p < 0,05,

** Valeur de p < 0,01,

# Valeur de p nominale < 0,05,

§ Valeur de p nominale < 0,001.

1 Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

2 Valeurs moyennes des moindres carrés.

3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (dernière observation relevée).

Poids corporel

Une réduction du poids corporel par rapport au poids à l'inclusion a été observée dans toutes les études avec l'exénatide à libération prolongée. Cette réduction du poids a été observée chez les patients traités par exénatide à libération prolongée indépendamment de la présence de nausées, bien que la réduction ait été plus importante dans le groupe ayant des nausées (réduction moyenne pour Bydureon de –2,9 kg à –5,2 kg pour les patients ayant des nausées, par rapport à une réduction de –2,2 kg à –2,9 kg pour ceux qui n'avaient pas de nausées et pour Bydureon BCise -1,9 kg à -5,2 kg avec des nausées par rapport à -1,0 kg à -2,9 kg sans nausées).

Le pourcentage de patients ayant présenté une perte de poids associée à une diminution de l'HbA1c était compris entre 70 % et 79 % (le pourcentage de patients ayant présenté une diminution de l'HbA1c était compris entre 88 % et 96 %).

Glucose plasmatique/sérique

Le traitement avec l'exénatide à libération prolongée a conduit à des diminutions significatives de la glycémie à jeun. Ces diminutions ont été observées dès 4 semaines. De plus, des diminutions des concentrations postprandiales ont également été observées. L'amélioration des concentrations plasmatiques de glucose mesurées à jeun s'est maintenue sur 52 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration hebdomadaire de 2 mg de Bydureon, les concentrations plasmatiques moyennes d'exénatide dépassent les concentrations moyennes efficaces (~50 pg/ml) en l'espace de 2 semaines, avec une augmentation graduelle de la concentration plasmatique moyenne d'exénatide pendant 6 à 7 semaines. À l'état stationnaire, des concentrations d'exénatide d'environ 300 pg/ml (Bydureon Pen) ou 208 pg/ml (Bydureon BCise, auto-injecteur) se sont maintenues. Les concentrations d'exénatide à l'état stationnaires sont maintenues pendant l'intervalle d'une semaine entre les doses, avec des fluctuations minimes des concentrations maximales et minimales.

Distribution

Après administration sous-cutanée d'une dose unique d'exénatide, le volume de distribution moyen apparent de l'exénatide est de 28,3 l.

Métabolisme

L'exénatide n'est pas métabolisée.

Élimination

Des études non cliniques ont montré que l'exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d'une dégradation protéolytique. La clairance apparente moyenne de l'exénatide est de 9,1 l/h chez l'être humain.

Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l'exénatide sont indépendantes de la dose. Approximativement 10 semaines après l'arrêt du traitement par Bydureon, les concentrations plasmatiques moyennes d'exénatide sont inférieures au seul de détection.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë ou chronique. L'exénatide étant principalement éliminé par le rein, l'insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les concentrations sanguines de l'exénatide.

Troubles de la fonction rénale

Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min), des différences dans les concentrations à l'état stationnaire ont été observées par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale. La concentration moyenne à l'état stationnaire s'élève respectivement d'environ 23 % et 74 %. La prudence est donc de mise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Chez les patients en insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse en insuffisance rénale terminale, Bydureon n'est pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Les données chez les patients âgés sont limitées, mais suggèrent que jusqu'à un âge d'environ 75 ans, il n'y a pas de modifications importantes de la biodisponibilité de l'exénatide.

Dans une étude de pharmacocinétique avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez des patients ayant un diabète de type 2, l'administration d'exénatide (10 µg) a entraîné une augmentation moyenne de la biodisponibilité de l'exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, par rapport à la biodisponibilité mesurée chez 15 sujets âgés de 45 à 65 ans. Cette augmentation de la biodisponibilité de l'exénatide est probablement imputable à une diminution de la fonction rénale chez les patients plus âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

Lors d'une étude de pharmacocinétique réalisée chez 13 patients souffrant de diabète de type 2 âgés de 12 à 16 ans, l'administration d'une dose unique d'exénatide (5 µg) s'est traduite par une légère diminution de l'AUC et de la Cmax (de 16 % pour l'AUC et de 25 % pour la Cmax) par rapport aux valeurs observées chez l'adulte.

Aucune étude de pharmacocinétique avec Bydureon n'a été conduite chez des enfants et des adolescents.

Sexe, appartenance ethnique, poids

Le sexe, l'appartenance ethnique et le poids des patients n'ont aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'exénatide.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie générale ou de génotoxicité conduites avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ou Bydureon n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines avec Bydureon, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs des cellules thyroïdiennes C (adénomes et/ou carcinomes) a été observée chez les rats à toutes les doses (de 1,4 à 26 fois supérieures à l'exposition humaine lors d'un traitement avec Bydureon). La pertinence de ces résultats pour l'être humain n'est actuellement pas connue.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études de toxicité sur le développement, Bydureon manifeste des effets similaires à ceux de l'exénatide deux fois par jour (Byetta). Chez des rattes gravides qui ont reçu des doses de Bydureon au milieu de la gestation correspondant à des expositions 2 à 15 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain, la croissance fœtale a été diminuée en proportion des effets chez la mère (diminution de la prise de nourriture et diminution de l'augmentation de poids). Il n'y a pas eu de signes de malformations.

Des études avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez la souris et le lapin n'ont pas montré d'effet délétère sur la fertilité ou la gestation; des doses élevées d'exénatide deux fois par jour (Byetta) correspondant à des expositions similaires ou supérieures à celles obtenues avec Bydureon ont entrainé des effets sur le squelette ainsi qu'une diminution de la croissance fœtale et néonatale.

Remarques particulières

Incompatibilités

Bydureon ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Bydureon doit être injecté immédiatement après reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Bydureon Pen

Conserver au réfrigérateur (2 °C -8 °C).

Ne pas congeler. Bydureon ne doit pas être utilisé s'il a été congelé et doit être éliminé selon les règles.

Les stylos peuvent être conservés jusqu'à 4 semaines avant l'ouverture à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Bydureon BCise, auto-injecteur

Conserver à plat et au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Avant utilisation, Bydureon BCise peut être conservé jusqu'à 4 semaines à des températures ne dépassant pas 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Bydureon ne doit être utilisé que par une seule personne.

Le mode d'emploi exact est joint à l'emballage de Bydureon Pen respectivement de Bydureon Bcise, auto-injecteur.

Bydureon est destiné à un usage unique.

Les patients et les aidants doivent être formés par des professionnels de santé.

Le patient doit être avisé d'éliminer, après chaque injection, le stylo et l'aiguille resp. l'auto-injecteur de façon appropriée et sûre.

Bydureon Pen

La poudre contenue dans un compartiment doit être mélangée au solvant contenu dans l'autre compartiment. Le solvant doit être inspecté visuellement avant d'être utilisé pour le mélange. Le solvant doit être utilisé uniquement s'il est limpide et sans particule. Après mise en suspension, Bydureon Pen doit être utilisé uniquement si le mélange est blanc à blanc cassé et uniformément trouble. Utiliser uniquement les aiguilles fournies avec le stylo.

Bydureon BCise, auto-injecteur

L'auto-injecteur doit être sorti du réfrigérateur et conservé à plat pendant au moins 15 minutes avant l'injection. La suspension est mélangée en l'agitant vigoureusement pendant 15 secondes au moins. La suspension doit être contrôlée visuellement avant l'utilisation. La suspension ne doit être utilisée qu'après avoir été mélangée uniformément; elle doit être de couleur blanche à blanc cassé et avoir un aspect laiteux et aucune poudre blanche du médicament ne doit être visible sur les côtés, le haut ou le bas de la fenêtre du stylo. Dès que la suspension a été entièrement mélangée, il faut procéder immédiatement aux étapes de préparation et à l'injection de la suspension par voie sous-cutanée.

Numéro d’autorisation

65389, 67503 (Swissmedic)

Présentation

Bydureon Pen: 4 stylos (B)

Bydureon BCise, auto-injecteur: 4 stylos (B)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca SA, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Septembre 2020