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Voriconazol Pfizer^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Voriconazolum.

Excipients

Comprimés pelliculés

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Voriconazol Pfizer 50 mg) resp. 250 mg (Voriconazol Pfizer 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Voriconazol Pfizer 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Voriconazol Pfizer 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Teneur en sodium: 1.41 mg par comprimé pelliculé de Voriconazol Pfizer 50 mg resp. 5.62 mg par comprimé pelliculé de Voriconazol Pfizer 200 mg.

Poudre pour suspension buvable

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), arôme orange, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Teneur en sodium: 1.08 mg par ml de suspension buvable reconstituée.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), correspondant à 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) de solution à diluer pour perfusion.

Teneur en sodium: 11 mg par ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 50 mg: 1 comprimé pelliculé contient 50 mg de voriconazole. Le comprimé pelliculé est blanc à blanc cassé, rond, il porte les inscriptions gravées «Pfizer» sur une face et «VOR50» sur l'autre face.

Comprimés pelliculés à 200 mg: 1 comprimé pelliculé contient 200 mg de voriconazole. Le comprimé pelliculé est blanc à blanc cassé, en forme de capsule, il porte les inscriptions gravées «Pfizer» sur une face et «VOR200» sur l'autre face.

Poudre pour suspension buvable

1 flacon de poudre contient 3'000 mg de voriconazole. La poudre est blanche à blanc cassé. 1 ml de suspension buvable contient 40 mg de voriconazole. La suspension buvable est blanche à blanc cassé et opaque.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (i.v.)

1 flacon de poudre contient 200 mg de voriconazole. La poudre est blanche.

La solution à diluer pour perfusion reconstituée contient 200 mg/20 ml (10 mg/ml) de voriconazole. La solution est limpide et incolore.

Indications/Possibilités d’emploi

Voriconazol Pfizer (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:

·Traitement des aspergilloses invasives.

·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» – Voriconazol Pfizer doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).

·Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.

·Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.

Pour garantir des concentrations optimales de voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) est recommandé. La concentration de voriconazole à l'état d'équilibre doit alors être ≥1 µg/ml et ne pas dépasser une valeur maximale de 5 µg/ml. Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.

La poursuite du traitement au-delà de 6 mois ne doit avoir lieu qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Voie intraveineuse

Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dissous puis dilué (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.

Ne pas injecter en bolus.

Il est recommandé d'administrer Voriconazol Pfizer à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.

Voriconazol Pfizer ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).

Voriconazol Pfizer peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).

Voie orale

Les comprimés pelliculés et la suspension buvable de Voriconazol Pfizer doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Posologie usuelle

Adultes

Le traitement doit être débuté par voie intraveineuse avec la dose initiale spécifiée ci-dessous, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).

Recommandations posologiques détaillées

En cas d'intolérance au traitement à la dose de 4 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg de PC toutes les 12 h.

Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h peut être augmentée à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients présentant un poids corporel inférieur à 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.

En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, la dose orale doit être réduite par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.

La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant des troubles aigus de la fonction hépatique. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.

Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazol Pfizer, il est recommandé d'utiliser la dose initiale usuelle et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

Voriconazol Pfizer a été associé à des atteintes hépatiques et peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Voie intraveineuse

Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, la forme orale de Voriconazol Pfizer doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation, il convient d'envisager le remplacement par la forme orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Voie orale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans, de poids corporel <50 kg

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:

Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole environ deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était administrée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était administrée initialement).

Suspension buvable: la pipette d'administration étant graduée tous les 0.5 ml, la dose à administrer doit être arrondie au palier de 20 mg (0.5 ml) suivant.

La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.

Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec la suspension buvable de Voriconazol Pfizer. La bioéquivalence entre la suspension buvable et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez les enfants. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser la suspension buvable chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans présentant un poids corporel <50 kg.

L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Tous les autres adolescents (12 à 14 ans présentant un poids corporel ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)

Posologie identique à celle des adultes.

Enfants de moins de 2 ans

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.

Populations particulières de patients

Patients sous phénytoïne

La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole par voie intraveineuse s'élève dans ce cas à 5 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 40 kg).

Patients sous éfavirenz

La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.

Contre-indications

Administration concomitante avec (voir «Interactions»):

·carbamazépine.

·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu.

·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour).

·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour).

·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4.

·préparations à base de millepertuis.

·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action.

·rifabutine.

·rifampicine.

·sirolimus.

·certains psychotropes, tels que la quétiapine, le sertindole.

·certains antiarythmiques, tels que la lercanidipine, la ranolazine.

·vénétoclax (au début du traitement et pendant la phase de titration).

Hypersensibilité connue au voriconazole ou à l'un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire

Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Chez les patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que de l'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.

Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, l'équilibre électrolytique doit être surveillé et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être compensés si nécessaire.

Phototoxicité

Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C'est pourquoi il convient d'indiquer à tous les patients qu'ils doivent éviter l'exposition au soleil et à d'autres UV (tels que des solariums) et adopter des mesures de protection appropriées (telles que l'utilisation d'écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants) pendant le traitement par voriconazole. Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et il y a lieu de poursuivre une surveillance dermatologique même après l'arrêt du traitement.

Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en œuvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d'autres modifications cutanées susceptibles d'être des signes d'une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.

Lors de l'utilisation de certains médicaments, en particulier le méthotrexate (mais aussi certains antibiotiques photosensibilisants et médicaments antinéoplasiques), des érythèmes induits par les UV (tels que des coups de soleil ou une dermatite provoquée par une radiothérapie) peuvent réapparaître telle une «réaction de rappel». L'utilisation concomitante de tels médicaments avec le voriconazole pourrait augmenter le risque de réactions de phototoxicité. Des cas ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de méthotrexate.

Carcinomes épidermoïdes cutanés

L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses, telles que des kératoses actiniques ou une maladie de Bowen. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives après l'arrêt du traitement.

On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (par ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d'utilisation du voriconazole.

Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.

Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l'utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).

Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s'applique particulièrement en présence d'autres facteurs de risque (par ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l'évaluation individuelle du risque encouru par le patient.

Étant donné que le risque dépend de la durée d'utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. En cas de survenue d'une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.

De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.

Autres réactions cutanées graves

Tant lors des études cliniques qu'après l'autorisation de mise sur le marché, des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères (par ex. bulleuses ou exfoliatives) ont été rapportées sous traitement par voriconazole, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (Stevens-Johnson-Syndrome, SJS), la nécrolyse épidermique toxique (toxic epidermal necrolysis, TEN) ou le syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés. Le traitement par voriconazole doit être interrompu en cas de réaction cutanée sévère ou d'une aggravation des lésions cutanées ou d'une vésication.

Yeux

Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle ou scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.

Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et œdème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique doit être entrepris.

En cas de traitement prolongé (c'est-à-dire plus de 28 jours), il convient de surveiller les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs.

Hépatotoxicité

Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1'768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques augmentées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques se sont normalisées au cours du traitement, spontanément ou après une réduction posologique, voire après l'arrêt du traitement.

Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir «Effets indésirables»).

Des réactions hépatiques sévères (y compris hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) ont également été rapportées, lesquelles ont parfois eu une issue fatale. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant des affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.

Surveillance des paramètres de la fonction hépatique

Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. Si une élévation des valeurs hépatiques est constatée, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol Pfizer, afin d'identifier toute aggravation des troubles de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement par Voriconazol Pfizer doit être envisagé dès la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.

Fonction rénale

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol Pfizer. Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter la survenue de troubles de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique). Comme les patients sous voriconazole sont fréquemment traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.

Fonction pancréatique

Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (compte tenu du risque de survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.

Fonction surrénalienne

Les antifongiques azolés inhibent la synthèse des stéroïdes dans les glandes corticosurrénales. Des cas d'insuffisance corticosurrénale ont été rapportés lors de l'utilisation systémique d'antifongiques azolés (en particulier sous kétoconazole, mais aussi sous voriconazole). Chez les cas observés sous voriconazole, ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Une insuffisance corticosurrénale (ainsi que des cas de syndrome de Cushing, accompagnés ou non d'une insuffisance corticosurrénale) a été observée en particulier chez des patients traités simultanément par des corticostéroïdes. Dans ces cas, le développement d'une insuffisance corticosurrénale peut être favorisé par l'inhibition du métabolisme des corticostéroïdes (voir «Interactions») avec exposition accrue en conséquence et suppression consécutive de la fonction corticosurrénale.

Les patients sous traitement à long terme par des corticostéroïdes (y compris les corticostéroïdes inhalés tels que le budésonide) doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de détecter tout dysfonctionnement corticosurrénalien, tant pendant le traitement par voriconazole qu'après l'arrêt de Voriconazol Pfizer. Les patients doivent être informés des symptômes possibles d'un syndrome de Cushing et d'une insuffisance corticosurrénale et doivent être priés de consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.

Système musculosquelettique

Chez des patients transplantés sous traitement prolongé par voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs osseuses et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Hypersensibilité aux composés azolés

Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol Pfizer à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.

Utilisation chez les enfants

Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.

La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à <12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.

Comme chez les adultes, la fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants.

Interactions significatives (voir aussi «Interactions»)

Ritonavir

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions»). Pour des doses plus élevées, voir «Contre-indications».

Phénytoïne

L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.

Évérolimus

Il faut s'attendre à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Comme les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques appropriées, l'administration concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Inhibiteurs de tyrosine kinase (substrats du CYP3A4)

En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), il faut s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques d'ITK et, par conséquent, à un risque accru d'effets indésirables associés. L'intensité de l'interaction n'est pas identique pour toutes les substances actives concernées, de sorte que l'information professionnelle de chaque ITK doit être prise en compte. En général, l'utilisation concomitante doit être évitée. Si elle est inévitable, une réduction de la dose de l'ITK et une surveillance étroite sont recommandées.

Éfavirenz

En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose précédente d'éfavirenz sera rétablie.

Opiacés

En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action métabolisés par le CYP3A4 (tels que le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (par ex. surveillance prolongée de la fonction respiratoire) peut s'avérer nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que l'hydrocodone ou l'oxycodone).

Méthadone

En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, les taux plasmatiques de méthadone sont augmentés (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables ainsi que des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.

Fluconazole

L'administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Lactose

Les comprimés de Voriconazol Pfizer contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Saccharose

La suspension buvable de Voriconazol Pfizer contient 2'712 mg de saccharose par dose administrée aux patients dont le poids corporel est supérieur à 40 kg (5'424 mg/jour). Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium benzoate (E 211)

La suspension buvable de Voriconazol Pfizer contient 2.4 mg de sodium benzoate (E 211) par ml, ce qui correspond respectivement à 6 mg/2.5 ml et 12 mg/5 ml de suspension.

L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Par conséquent, la suspension buvable de Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisée chez les nouveau-nés (voir «Posologie/Mode d'emploi», instructions posologiques particulières pour les enfants de moins de 2 ans).

Sulfobutyl-éther-béta-cyclodextrine (SBECD) de sodium

La solution à diluer pour perfusion de Voriconazol Pfizer contient 3.2 g de cyclodextrine (CD) par flacon équivalent à 160 mg/ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée.

D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des CD ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère, une accumulation de cyclodextrines peut se produire.

Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des CD chez les enfants de moins de 2 ans. L'utilisation de Voriconazol Pfizer pour ce groupe d'âge n'est en principe pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les enfants de moins de 2 ans, la fonction glomérulaire inférieure peut protéger contre la toxicité rénale, mais peut entraîner une augmentation des taux sanguins de cyclodextrines.

Sodium

Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés à 50 mg, Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés à 200 mg et Voriconazol Pfizer poudre pour suspension buvable: ces médicaments contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, resp. par dose de 2.5 ml ou de 5 ml, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion: ce médicament contient 11 mg de sodium par ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée, ce qui équivaut à 0.55% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament (= 60 ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée) correspond à 33% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le voriconazole est un inhibiteur cliniquement pertinent des iso-enzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Il est également un substrat de ces enzymes. Ainsi, le voriconazole a un potentiel significatif d'augmentation des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier des substances métabolisées par le CYP3A4, étant donné que le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Dans ce contexte, l'ampleur des changements respectifs dépend en partie du substrat. Inversement, les inhibiteurs ou inducteurs de ces iso-enzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du voriconazole. Il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. Par conséquent, en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments, l'information professionnelle de ces produits doit également toujours être consultée afin d'obtenir des informations sur leurs voies de métabolisation et sur les adaptations posologiques (ou autres mesures) éventuellement requises. Cela s'applique dans une plus large mesure aux patients recevant de multiples co-médications.

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du voriconazole

Le métabolisme du voriconazole peut être influencé par l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 et des médicaments qui sont également métabolisés par ces enzymes. En conséquence, l'efficacité peut être réduite ou le risque d'effets indésirables peut être augmenté. Il convient de noter que, pour certains médicaments pouvant affecter la pharmacocinétique du voriconazole, leur pharmacocinétique peut, à l'inverse, également être affectée par l'administration concomitante de voriconazole. À ce sujet, voir aussi «Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances».

Inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19

Dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une réduction de l'exposition au voriconazole (AUC) supérieure à 50%.

L'administration concomitante des inducteurs du CYP450 suivants avec le voriconazole est contre-indiquée: barbituriques de longue durée d'action (par ex. phénobarbital), carbamazépine, éfavirenz aux doses standard (400 mg et plus, une fois par jour), millepertuis (inducteur du CYP450), rifabutine, rifampicine, ritonavir à forte dose (400 mg ou plus deux fois par jour).

Les inducteurs modérés du CYP3A4 et les inducteurs du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent également entraîner une réduction cliniquement pertinente de l'exposition au voriconazole. Si l'administration concomitante est inévitable, la réponse clinique pendant la co-médication doit faire l'objet d'une surveillance attentive et, en cas d'efficacité insuffisante, la dose de voriconazole doit éventuellement être augmentée ou un autre traitement antifongique doit être choisi.

Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une réduction de l'exposition au voriconazole et/ou de nécessiter une adaptation de la dose de voriconazole figurent par exemple l'éfavirenz (300 mg une fois par jour), la flucloxacilline, le letermovir (inducteur du CYP2C9 et du CYP2C19), la phénytoïne et le ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour).

Inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19

Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du voriconazole. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Le patient doit être surveillé attentivement afin de pouvoir détecter d'éventuels effets indésirables.

Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une augmentation de l'exposition au voriconazole figurent par exemple le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4), l'oméprazole et les contraceptifs hormonaux combinés.

Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances

Le voriconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur cliniquement pertinent du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolisme des médicaments métabolisés par l'une de ces enzymes, en particulier par le CYP3A4, peut être fortement réduit en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. De cette manière, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et leurs effets escomptés comme indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. Une surveillance étroite et/ou une adaptation posologique doivent donc être envisagées pendant la co-médication et également au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole.

Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger la durée de l'intervalle QT présentent un risque particulier de tachyarythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, en cas d'utilisation concomitante avec le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).

Il convient également de noter que, lorsqu'il s'agit de médicaments dans lesquels la substance active est appliquée en tant que prodrogue et qu'elle est convertie en substance active avec l'implication substantielle du CYP3A4 (ou du CYP2C9/2C19), l'utilisation concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le voriconazole peut conduire à une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de la substance active et donc à une efficacité réduite (ceci s'applique, par ex., à la carbamazépine, au clopidogrel, à la primidone ou à l'acide valproïque).

Après l'arrêt du traitement, les concentrations de voriconazole diminuent à des vitesses différentes selon la dose et la durée du traitement. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés simultanément diminuent, eux aussi, progressivement. Lorsque des substances à fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine) sont administrées de façon concomitante, leurs concentrations plasmatiques doivent donc être surveillées même après l'arrêt du voriconazole et la posologie doit être adaptée si nécessaire.

Substrats du CYP3A4: dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante de voriconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition au substrat, dont l'ampleur était dépendante du substrat (voir Tableau d'interactions 2, ci-dessous).

L'utilisation concomitante des médicaments suivants avec le voriconazole est donc contre-indiquée: substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc (par ex. l'amiodarone, la quinidine, la dompéridone, l'halopéridol, l'ivabradine et le pimozide), alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 (ergotamine, dihydroergotamine), sirolimus.

Tableaux d'interactions

Le tableau suivant (Tableau d'interactions 1) présente des exemples de médicaments exerçant une influence sur la pharmacocinétique du voriconazole, dont le métabolisme est affecté par le voriconazole, ou pour lesquels une interaction mutuelle peut se produire. Cette liste ne se prétend pas exhaustive. En cas d'administration d'autres médicaments en association avec le voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent donc être prises en compte. Des effets similaires sont à prévoir avec d'autres substances actives non mentionnées qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.

Les recommandations suivantes sont définies comme suit:

·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 avec des effets indésirables potentiellement graves et parfois irréversibles (tels que torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré conjointement avec le voriconazole (voir «Contre-indications»).

·«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites sont associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou pour lesquels une efficacité réduite présente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation d'un tel médicament pendant le traitement ou au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques potentiellement accrus. Si l'administration concomitante est inévitable en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux agents alternatifs, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée. Pour les principes actifs dont les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («therapeutic drug monitoring», TDM).

·«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques peut présenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le voriconazole, une surveillance attentive est recommandée. Pour les agents pour lesquels des concentrations cibles sont définies, le TDM est recommandé. Si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée.

·«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante de la substance active et du voriconazole est possible et ne nécessite aucune adaptation posologique.

Tableau d'interactions 1

En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il convient de noter que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs faisant partie de la composition (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).

Les résultats obtenus avec les médicaments pour lesquels il existe des études d'interaction spécifiques avec le voriconazole sont énumérés de manière détaillée dans le Tableau d'interactions 2 suivant («QD» = une fois par jour, «BID» = deux fois par jour, «TID» = trois fois par jour). Généralement, les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin avec des administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à atteindre l'état d'équilibre (steady state).

Le ratio a été classé de la manière suivante:

↑: ratio <2; ↑↑: 2≤ ratio <5; ↑↑↑: ratio ≥5; ↓: ratio >0.6; ↓↓: 0.2< ratio ≤0.6; ↓↓↓: ratio ≤0.2; ↔: aucun changement significatif

Tableau d'interactions 2

^a Lorsqu'aucune information sur le ratio test/référence n'est disponible, la variation du paramètre concerné est indiquée en pourcentage.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante d'une dose unique de 30 mg de warfarine et de 300 mg de voriconazole a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Aucune étude correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarone et le phénprocoumone, mais on peut s'attendre à des changements comparables. Si le voriconazole est utilisé avec un dérivé de la coumarine (antagoniste de la vitamine K), les paramètres de coagulation doivent être étroitement surveillés et, si nécessaire, la dose d'anticoagulant doit être ajustée.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

Des études expérimentales chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données humaines suffisantes concernant l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Allaitement

Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazol Pfizer.

Fertilité

À des concentrations similaires à celles utilisées à des doses thérapeutiques chez l'homme, l'administration de voriconazole n'a pas entraîné d'altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudiée. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision floue, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de sécurité incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses œsophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques présentant une candidémie ou une aspergillose ainsi que des volontaires sains.

Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles visuels, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucune influence cliniquement significative sur le profil de sécurité.

Définition des catégories de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.

Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves du voriconazole, voir «Mises en garde et précautions».

Infections et infestations

Fréquents: sinusite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: carcinomes épidermoïdes et modifications précancéreuses (voir «Mises en garde et précautions»), en particulier chez les patients sous forte immunosuppression.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.

Occasionnels: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.

Rares: coagulation intravasculaire disséminée.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, angioœdème (par ex. œdème de la face, langue gonflée).

Rares: réaction anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Occasionnels: insuffisance corticosurrénalienne, hypothyroïdie.

Rares: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.

Occasionnels: taux de cholestérol sérique élevé.

Affections psychiatriques

Fréquents: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14.7%).

Fréquents: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.

Occasionnels: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, œdème cérébral, troubles extrapyramidaux.

Rares: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.

Affections oculaires

Très fréquents: troubles visuels (26.2%) (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux [photopsie], oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotome) photophobie.

Fréquents: saignements de la rétine.

Occasionnels: diplopie, œdème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.

Rares: opacités cornéennes.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphène, hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.

Occasionnels: tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, fibrillation ventriculaire.

Rares: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension, (thrombo-)phlébite.

Occasionnels: lymphangite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (19%), diarrhée (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).

Fréquents: constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.

Occasionnels: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).

Fréquents: ictère (y compris ictère cholestatique), hépatite.

Occasionnels: hépatomégalie, cholécystite, insuffisance hépatique, lithiase biliaire.

Fréquence inconnue: nécrose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash cutané (12.3%).

Fréquents: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.

Occasionnels: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.

Rares: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie, psoriasis.

Fréquence inconnue: syndrome DRESS, lupus érythémateux cutané.

En ce qui concerne les réactions cutanées sévères citées, voir aussi «Mises en garde et précautions».

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Occasionnels: arthrite.

Fréquence inconnue: périostite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale aiguë, créatinémie sérique élevée, hématurie.

Occasionnels: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (26.2%), œdèmes périphériques (16.9%).

Fréquents: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.

Occasionnels: réactions/inflammation au site d'injection, syndrome grippal.

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant bouffée congestive, fièvre, sécrétion de sueur, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, détresse respiratoire, débilité, nausées, prurit et rash cutané ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie

La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total qui ont reçu le voriconazole en traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) d'infections fongiques manifestes. En outre, les données d'un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré globalement similaire à celui des adultes.

Effets indésirables après commercialisation

Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une survenue plus fréquente d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez les adultes.

De plus, des taux élevés d'enzymes hépatiques ont été plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants en comparaison des adultes (14.2% de transaminases augmentées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Une photophobie d'une durée de 10 minutes a été le seul effet indésirable observé.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD de l'organisme.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC03

Mécanisme d'action

Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.

Pharmacodynamique

Microbiologie

In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.

L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique») a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (fréquemment avec rémission partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l'efficacité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0.05 à 2 µg/ml.

L'efficacité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est incertaine: Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Avant le début du traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.

Valeurs critiques EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à déterminer la CMI et évalués après 24 h.

L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, la CMI du voriconazole est proportionnellement plus élevée pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc indispensable d'identifier précisément la souche de Candida.

L'efficacité clinique n'est pas toujours corrélée aux CMI.

Espèces d'Aspergillus

À l'exception d'Aspergillus fumigatus et d'A. nidulans, il n'existe pas de données suffisantes à ce jour. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise. Les ECOFF pour les espèces correspondantes (A. flavus, A. niger et A. terreus) sont généralement deux fois plus élevées que pour A. fumigatus.

Efficacité clinique

Dans cette rubrique, le succès thérapeutique est défini par une rémission complète ou partielle.

Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë en comparaison de l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être converti en une administration par voie orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole, le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.

Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une maladie du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.

Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou atteints d'affections hématologiques malignes, de tumeurs malignes solides et du SIDA.

Infections invasives graves à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans cette étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes a été de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.

Dans cette évaluation, les patients qui n'ont pas fait l'objet d'un examen 12 semaines après la fin du traitement (EOT: end of treatment) ont été recensés parmi les échecs au traitement. Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au dernier moment pertinent nécessaire à l'évaluation de chaque patient (EOT ou 2, 6 ou encore 12 semaines après EOT), le taux de réponse correspondant au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.

Infections graves, réfractaires à Candida

L'étude a inclus 55 patients présentant des infections graves, réfractaires à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections à Candida de nature invasive), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, en particulier par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.

Autres infestations sévères dues à des champignons rares

Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:

Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été démontrée chez 16 patients sur 28 (6 rémissions complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 rémissions partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp. – Sept patients (3 rémissions complètes, 4 rémissions partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, trois présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et trois une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.

La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus avaient révélé une intolérance ou une résistance à un traitement antimycosique antérieur.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques présentant une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose œsophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter.

Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 a été de 64.3% parmi les cas d'aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Chez les patients atteints de candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) parmi les cas de candidose œsophagienne.

Informations complémentaires

Carcinomes épidermoïdes cutanés

Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d'une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l'éventuel lien entre l'utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (squamous cell carcinoma SCC) cutanés. Près de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d'un traitement prophylactique d'infections fongiques invasives ou pour le traitement d'une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d'observation) également été traités par d'autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l'itraconazole). 428 patients n'avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l'exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d'autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu'à d'autres antifongiques azolés et 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (par ex. type d'immunosuppresseurs administrés, nombre d'épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l'exposition solaire).

Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d'observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d'exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance [IC] à 95% 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d'autres antifongiques azolés pendant la période d'observation, le risque n'était pas augmenté en comparaison des patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).

Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d'utilisation du voriconazole. Dans le cas d'une durée d'administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).

Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu'à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l'utilisation du voriconazole.

Pharmacodynamique de sécurité

Intervalle QT

Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de trois doses uniques de voriconazole administré par voie orale et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires. Ajustée par rapport au placebo, l'augmentation maximale moyenne du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1'200 et 1'600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1'200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1'600 mg de voriconazole.

Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à des doses élevées de voriconazole.

Fonction rétinienne

Dans une étude menée sur des volontaires sains pour évaluer l'influence du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.

Au cours des études cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, halo coloré).

Pharmacocinétique

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. Les concentrations plasmatiques augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole passant de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUC_τ en moyenne par 2.5 environ.

La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est très importante.

Il n'y a pas eu de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à environ 85 à 90% (fourchette comprise environ entre 60 et 100%). Une bioéquivalence entre les comprimés pelliculés à 200 mg et la suspension buvable à 40 mg/ml a pu être démontrée.

La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses a réduit la C_max et l'AUC_τ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la C_max et l'AUC_τ de la suspension buvable respectivement de 58% et 37%.

L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.

État d'équilibre

Après administration des doses initiales (doses de charge) recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6^e jour de traitement chez la plupart des patients.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4.6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.

Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients a révélé des concentrations mesurables de voriconazole.

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On suppose que 15 à 20% de la population asiatique métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasienne et noire, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasienne et japonaise montrent que les métaboliseurs homozygotes lents présentent une concentration moyenne de voriconazole (AUC_τ) 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes présentent une concentration moyenne de voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma après administration de voriconazole radiomarqué. Comme ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.

La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.

Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2'425 ng/ml (fourchette interquartile: 1'193 à 4'380 ng/ml) et de 3'742 ng/ml (fourchette interquartile: 2'027 à 6'302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les écarts de valeurs hépatiques et les troubles visuels.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUC_τ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas influencée par l'insuffisance hépatique.

Dans une étude avec administration orale répétée, l'AUC_τ était similaire chez des patients présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg de voriconazole toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des patients atteints d'insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clairance de la créatinine <20 ml/min) en comparaison de celle de volontaires présentant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement influencé la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les patients présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2.5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD. La SBECD est hémodialysée à une clairance de 55 ml/min.

Patients âgés

Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée.

Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la C_max et l'AUC_τ des hommes âgés (≥65 ans) en bonne santé étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans) en bonne santé. Aucune différence significative entre la C_max et l'AUC_τ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.

Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.

Enfants et adolescents

La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 patients immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques, des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales répétées (avec la poudre à diluer pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.

Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUC_τ) chez les enfants après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez les adultes. L'exposition globale attendue chez les enfants avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez les adultes. L'exposition globale attendue chez les enfants sous une dose d'entretien orale de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez les adultes. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.

La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques en comparaison de celle qui est administrée aux adultes est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.

Chez la plupart des patients âgés de 12 ans à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez les adultes sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants qu'à celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, il convient d'administrer des doses pour enfants aux adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sexe

Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la C_max et l'AUC_τ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la C_max et de l'AUC_τ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).

Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'appartenance à l'un ou l'autre sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.

Données précliniques

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité est survenue avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez les rats, les souris et les chiens, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.

Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets observés au cours des études de toxicité impliquant l'administration de doses répétées ont été une vacuolisation de l'épithélium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test GPMT (Guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d'hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de toxicité de reproduction pour la SBECD n'ont révélé aucun risque spécifique chez l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée sur la SBECD. Une impureté présente dans la SBECD s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur. Cette impureté, qui a été décelée à une concentration maximale de 1 ppm, doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène pour l'être humain. À la lumière de ces données, la durée d'un traitement i.v. ne doit pas excéder 6 mois.

Toxicité sur la reproduction

Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas sont probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'œstradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.

Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des doses thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Voir «Remarques concernant la manipulation». La solution à diluer pour perfusion reconstituée ne doit pas être mélangée à d'autres produits que ceux spécifiés dans la section «Remarques concernant la manipulation».

Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes

Voriconazol Pfizer ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.

Solutions non concentrées d'électrolytes

Voriconazol Pfizer peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.

Alimentation parentérale

La solution pour perfusion de Voriconazol Pfizer peut être administrée simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Voriconazol Pfizer doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Voriconazol Pfizer.

Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4.2%. Il n'existe aucune information sur la compatibilité avec des concentrations différentes.

Poudre pour suspension buvable

La poudre pour suspension buvable de Voriconazol Pfizer et la suspension buvable reconstituée à 40 mg/ml ne doivent pas être mélangées à d'autres médicaments. Il n'est pas prévu de diluer davantage la suspension avec de l'eau ou d'autres liquides.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.

Stabilité après ouverture

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

La poudre Voriconazol Pfizer pour solution à diluer pour perfusion est une poudre stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C.

Poudre pour suspension buvable

Après reconstitution, ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Garder le récipient bien fermé.

La suspension restante doit être jetée 14 jours après sa reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Avant reconstitution, conserver à température ambiante (15-30 °C).

Comprimés pelliculés

Conserver à température ambiante (15-30 °C).

Poudre pour suspension buvable

Avant la reconstitution conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19.0 ml d'eau. Éliminer tout flacon qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.

Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution pour perfusion compatible (voir liste ci-dessous), ce qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.

Volume de Voriconazol Pfizer solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml) nécessaire

La poudre pour solution à diluer pour perfusion peut être diluée au moyen de:

·Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0.9%) de chlorure de sodium

·Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse

·Solution Ringer-lactate avec solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse

·Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse

·Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse

·Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse

·Solution de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse

·Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.9% pour perfusion intraveineuse

On ne dispose que de peu d'informations à propos de la compatibilité de Voriconazol Pfizer avec des solutions pour perfusion autres que celles mentionnées ci-dessus (voir «Incompatibilités»).

Poudre pour suspension buvable

1.Tapoter légèrement le flacon pour désagréger la poudre.

2.À l'aide du gobelet gradué, mesurer 23 ml d'eau (jusqu'au repère). Ajouter l'eau dans le flacon. Mesurer à nouveau 23 ml d'eau avec le gobelet gradué et les ajouter dans le flacon. Le volume utile final de la suspension buvable est de 70 ml.

3.Agiter vigoureusement le flacon fermé pendant environ 1 min.

4.Retirer la fermeture de sécurité enfant. Presser l'adaptateur dans le col du flacon.

5.Revisser la fermeture.

6.Inscrire la date de péremption de la suspension buvable reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).

Avant chaque prélèvement, agiter vigoureusement le flacon contenant la suspension buvable reconstituée pendant environ 10 sec.

La suspension buvable reconstituée de Voriconazol Pfizer ne doit être administrée qu'avec la pipette d'administration orale contenue dans chaque emballage. Pour des instructions d'emploi plus détaillées, consulter la notice d'emballage.

Numéro d’autorisation

65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (Swissmedic)

65772 Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés (Swissmedic)

65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable (Swissmedic).

Présentation

Voriconazol Pfizer 200 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion

1 flacon de 30 ml par emballage [A]

Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 50 mg (plaquette): 56 [A]

Comprimés pelliculés à 200 mg (plaquette): 28 [A]

Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable

1 flacon contient 45 g de poudre pour suspension buvable (70 ml), avec une seringue doseuse et un gobelet gradué [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023

LLD V011