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TAGRISSO®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Osimertinibum.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 40 mg ou 80 mg d'osimertinib sous forme de mésylate.

TAGRISSO 40 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés beiges, ronds, bicovexes, d'un diamètre de 9 mm, et portant les inscriptions «AZ» et «40» sur une face.

TAGRISSO 80 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés beiges, ovales, biconvexes, de 7.5 x 14.5 mm et portant les inscriptions «AZ» et «80» sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

TAGRISSO est indiqué dans:

·le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde avec délétions de l'exon 19 ou de mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) de l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) après une résection complète de la tumeur (voir «Efficacité clinique»).

·le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec délétions de l'exon 19 ou de mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) de l'EGFR.

·le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M et qui a progressé pendant ou après un traitement par un ITK-EGFR.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par TAGRISSO doit être instauré par un oncologue expérimenté.

Lorsque TAGRISSO est envisagé dans le traitement adjuvant de patients atteints d'un CBNPC après une résection complète de la tumeur, le statut mutationnel de l'EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R de l'exon 21) doit être préalablement déterminé par un laboratoire clinique qui analysera le tissu tumoral obtenu par biopsie ou prélèvement chirurgical en utilisant une méthode de test validée.

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, le statut mutationnel EGFR doit être préalablement déterminé en laboratoire en utilisant une méthode de test validée pour les mutations suivantes:

·délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) (pour la thérapie de première ligne)

·mutations T790M (en cas de progression de la maladie pendant ou après une thérapie par ITK-EGFR)

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l'aptitude a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel EGFR de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou de plasma) doivent être utilisés. Un statut mutationnel EGFR positif déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'éligibilité du patient au traitement par TAGRISSO.

Si le résultat du test ctDNA basé sur le plasma est négatif, un échantillon de tissu tumoral doit être prélevé, si possible, afin de répéter le test.

Posologie chez l'adulte

La posologie recommandée de TAGRISSO est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour.

Les patients sous traitement adjuvant doivent être traités jusqu'à la récidive de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La durée du traitement est limitée à 3 ans.

Les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

TAGRISSO peut être pris avec ou sans nourriture, chaque jour à la même heure.

En cas d'oubli d'une prise de TAGRISSO, la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose.

Mode d'administration

Ce médicament est administré par voie orale.

Le comprimé pelliculé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.

Si le patient est incapable d'avaler le comprimé pelliculé, le comprimé pelliculé peut dans un premier temps être dissout dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé pelliculé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Pour s'assurer qu'il ne reste aucun résidu dans le verre, remplir d'eau la moitié du verre et boire le contenu immédiatement. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.

Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus du médicament doivent être administrés dans les 30 minutes après avoir mis le comprimé pelliculé dans l'eau.

Ajustement de la posologie

Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de l'évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose de TAGRISSO doit alors être réduite à 40 mg une fois par jour.

Les recommandations de réduction de la dose en cas d'effets indésirables figurent dans le Tableau 1.

Tableau 1: Informations sur les ajustements posologiques de TAGRISSO en cas d'effets indésirables

Organe cible

Effets indésirablesa

Ajustement posologique

Poumon

PID/pneumopathie inflammatoire

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

Cœur

Intervalle QTc >500 ms sur au moins 2 ECG distincts

Interrompre le traitement par TAGRISSO jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence (si l'intervalle QTc de référence ≥481 ms), puis reprendre le traitement à une dose réduite (40 mg)

 

Allongement de l'intervalle QTc avec des signes/symptômes d'une arythmie grave

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

 

Insufficance cardiaque congestive

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

Autres

Effet indésirable de grade 3 ou plus

Interruption du traitement par TAGRISSO jusqu'à 3 semaines

 

Si une amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus est observée et atteint un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semaines

Le traitement par TAGRISSO peut être repris à la même dose (80 mg) ou à une dose inférieure (40 mg)

 

En l'absence d'amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semaines

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

 

a Remarque: L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE), version 4.0.

ECG: électrocardiogramme; QTc: intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque

Instructions posologiques particulières

Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de l'origine ethnique ou du statut tabagique du patient (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A ou bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) entre 1 et 1.5 x LSN ou bilirubine totale entre 1.0 et 1.5 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B ou bilirubine totale entre 1.5 et 3 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), mais il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation chez ces patients. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles, l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après des études cliniques et des analyses pharmacocinétiques de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, ou sévère. La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Les analyses de pharmacocinétique en fonction de la population suggèrent que l'âge n'influence pas l'exposition à l'osimertinib et que l'osimertinib peut donc être utilisé chez les adultes sans tenir compte de leur âge.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée; il faut arrêter son utilisation 3 semaines avant l'instauration du traitement par TAGRISSO (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Dans les études ADAURA, FLAURA et AURA, une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p.ex. pneumopathie inflammatoire) ont été décrits chez 3.7% des 1479 patients ayant reçu TAGRISSO. L'évolution était létale chez 0.3% (n=5) des 1479 patients.

L'incidence des PID était de 10.9% chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1.6% chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2.5% chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la PID ou des effets indésirables à type de PID était de 2.8 mois.

Les patients avec une radiothérapie thoracique préopératoire et postopératoire ont été exclus de l'étude ADAURA en raison d'un risque potentiellement accru de PID.

Il faut immédiatement interrompre le traitement par TAGRISSO chez les patients présentant une péjoration des symptômes respiratoires avec suspicion de PID (p.ex. dyspnée, toux et fièvre) et procéder immédiatement aux examens nécessaires. Si la suspicion de PID se confirme, il faut arrêter TAGRISSO.

Érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson

Dans le cadre du traitement par TAGRISSO, des cas d'érythème polymorphe (EP) et de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été respectivement rapportés occasionnellement et rarement. Avant le début du traitement, les patients doivent être rendus attentifs aux signes et symptômes d'un EP et d'un SSJ. Si des signes et symptômes annonciateurs d'un EP apparaissent, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par TAGRISSO doit être interrompu temporairement ou définitivement. Si des signes et symptômes annonciateurs d'un SSJ apparaissent, le traitement par TAGRISSO doit être immédiatement interrompu; il devra être définitivement abandonné à la confirmation du diagnostic.

Prolongement de l'intervalle QT

Sur les 1479 patients des études ADAURA, FLAURA et AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0.8% des patients (n =12) ont présenté un intervalle QTc supérieur à 500 ms, et 3.1% patients (n=46) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l'intervalle QTc de référence.

Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique lié à l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études ADAURA, FLAURA et AURA (voir «Propriétés/Effets»).

Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p.ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études.

Il faut si possible éviter d'utiliser TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital (voir «Effets indésirables»). Une surveillance régulière par électrocardiogrammes (ECG) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc >500 ms sur au moins 2 ECG distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence (si l'intervalle QTc de référence était ≥481 ms). On peut ensuite reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»). TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des effets indésirables suivants: torsades de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'une arythmie grave.

FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) et cardiomyopathie

Dans le cadre de toutes les études cliniques, parmi les patients qui ont pris TAGRISSO et dont la valeur de départ et les valeurs FEVG ont été mesurées pendant les études, on a constaté une baisse ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 40 patients sur 1233 (3.2%). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a constaté une baisse de ≥10% de la valeur de départ et une valeur FEVG < 50% chez 1.5% (5/325) des patients sous TAGRISSO et chez 1.8% (6/336) des patients sous placebo.

Chez 46 patients sur 1479 (3.1%), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque ( comme une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire, une réduction de la fraction d'éjection, une cardiomyopathie), y compris un décès (insuffisance cardiaque congestive). Dans une étude contrôlée contre placebo (ADAURA), on a rapporté des événements liés à l'insuffisance cardiaque chez 4.7% (16/337) des patients sous TAGRISSO et chez 2.9% (10/343) des patients sous placebo.

Sur la base des données disponibles des études cliniques, aucune relation de causalité entre la modification de la contractilité cardiaque et la prise de TAGRISSO n'a pu être établie.

TAGRISSO n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG anormale ou des antécédents cardiaques significatifs. Une surveillance de la fonction cardiaque incluant une évaluation des valeurs de la FEVG avant et pendant le traitement par TAGRISSO devrait être envisagée chez les patients exposés à des facteurs de risque cardiaques et chez les patients présentant des conditions susceptibles d'avoir un impact sur la fraction d'éjection du ventricule gauche.

Un examen cardiaque, y compris une mesure de la FEVG, devraient être envisagés chez les patients présentant des signes/symptômes cardiaques au cours du traitement. Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, TAGRISSO doit être arrêté définitivement (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).

Kératite

0.7% (n=10) des 1479 patients qui ont été traités par TAGRISSO dans les études ADAURA, FLAURA et AURA ont eu une kératite. Les patients doivent immédiatement consulter un ophtalmologue s'ils présentent les signes et symptômes d'une kératite. Les signes et symptômes aigus ou qui s'aggravent sont notamment les suivants: irritation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, déficience de l'acuité visuelle, douleurs oculaires et/ou yeux rouges (voir Tableau 1, «Posologie/Mode d'emploi»).

Diarrhée

La survenue de diarrhée a été rapportée pendant le traitement par TAGRISSO, y compris des rapports isolés (<1%) de déshydratation concomitante, de défaillance rénale et/ou de modifications des électrolytes. La fonction rénale et les électrolytes doivent être surveillés chez les patients présentant un risque de complications liées à la diarrhée. Les patients doivent être instruits qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin si une diarrhée sévère ou une diarrhée permanente survient pendant le traitement par TAGRISSO, étant donné que celle-ci peut entraîner indirectement une déshydratation. Le traitement de ces symptômes doit être réalisé en fonction de l'évolution clinique.

Âge et poids

Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir «Effets indésirables»).

Toxicité du développement

L'osimertinib s'est révélé embryotoxique chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par TAGRISSO et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant. La contraception doit se poursuivre suffisamment longtemps après la fin du traitement. Les mères qui allaitent doivent être instruites d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par TAGRISSO (voir «Grossesse/Allaitement»).

Interactions

Effet d'autres médicaments sur TAGRISSO

Inhibition du CYP3A4, CYP3A5 et P-gp

Des études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5.

Des études in vitro ont montré que l'osimertinib est un substrat de la P-gp (glycoprotéine P) et de la BCRP (breast cancer resistant protein), mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3.

Dans le cadre d'une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'utilisation concomitante de TAGRISSO avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui inhibe aussi la P-gp) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24% et Cmax réduite de 20%). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib.

Induction de CYP3A4, CYP3A5 et P-gp

Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'ASC de l'osimertinib à l'état d'équilibre a été réduite de 78% lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) avec TAGRISSO. Si cela s'avère impossible, il convient d'augmenter la dose de TAGRISSO à 160 mg pendant le traitement concomitant par des inducteurs puissants du CYP3A. Trois semaines après l'arrêt des inducteurs puissants du CYP3A, il est possible de poursuivre le traitement avec 80 mg d'osimertinib. L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée; le traitement par millepertuis doit être arrêté 3 semaines avant l'instauration du traitement par TAGRISSO. Il n'existe pas de données relatives à l'influence des inducteurs modérés et/ou faibles du CYP3A sur la pharmacocinétique de TAGRISSO.

Substances modifiant le pH gastrique

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante d'oméprazole n'a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'osimertinib. Des substances modifiant le pH gastrique peuvent être utilisées de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.

Effet de TAGRISSO sur d'autres médicaments

Des études in vitro montrent que l'osimertinib à des concentrations cliniquement pertinentes est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5; CYP2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 ne sont cependant pas inhibés.

In vitro, l'osimertinib à des concentrations cliniquement pertinentes inhibe la BCRP, mais n'inhibe pas l'OAT1, l'OAT3, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2, la MATE1 et la MATE2K.

In vitro, l'osimertinib induit les enzymes CYP1A2. L'induction activée par le récepteur du prégnane X (PXR) peut également induire des enzymes CYP2C. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de CYP1A2 ou CYP2C et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de réduction de l'effet thérapeutique des médicaments concomitants en raison de la diminution de l'exposition lorsqu'ils sont traités par l'osimertinib. Des médicaments ayant un index thérapeutique étroit sont p.ex. (mais pas exclusivement) la théophylline, la tizanidine, la warfarine et le phénytoïne.

D'après des études in vitro, l'osimertinib n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L'inhibition intestinale de l'UGT1A1 est possible, mais la pertinence clinique est inconnue.

Substrats de la BCRP

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine respectivement de 35% et 72%. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l'augmentation de l'exposition lorsqu'ils sont traités par TAGRISSO. Pour ajuster la dose en cas d'interactions, il faut tenir compte de l'information professionnelle correspondante.

Substrats du CYP3A4

Des études in vitro montrent que l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 et un inducteur du CYP3A4 (via le récepteur pregnane (PXR)).

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l'ASC et la Cmax de la simvastatine respectivement de 9% et de 23%. Ces modifications ne sont probablement pas cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables.

Substrats de la P-gp

Dans une étude clinique de la pharmacocinétique, l'administration concomitante de TAGRISSO et de fexofénadine (substrat RXP/P-gp) a augmenté l'ASC et la Cmax de la fexofénadine de 56% (IC 90% 35, 79), resp. de 76% (IC 90% 49, 108) après une dose unique et de 27% (IC 90% 11, 46), resp. de 25% (IC 90% 6, 48) à l'état d'équilibre. Les patients qui prennent concomitamment des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la P-gp et qui ont un index thérapeutique étroit (p.ex. digoxine, dabigatran étexilate, aliskirène) devraient être étroitement surveillés pour détecter des signes d'une altération de la tolérance suite à une exposition accrue à la médication adjuvante sous le traitement par TAGRISSO (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas tomber enceintes pendant le traitement par TAGRISSO. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée et poursuivie pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du traitement par TAGRISSO pour les femmes et au moins 4 mois après l'arrêt du traitement par TAGRISSO pour les hommes (voir «Interactions»).

Grossesse

Il n'a pas été mené d'études adéquates et suffisamment contrôlées sur l'utilisation de TAGRISSSO chez la femme enceinte. D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, TAGRISSO peut entraîner un avortement ou avoir des effets délétères sur la santé de l'enfant à naître. Les études effectuées chez les rates gravides exposées à l'osimertinib ont mis en évidence embryolétalité, diminution de la croissance fœtale et mort néonatale. Les expositions étaient similaires à celles que l'on peut escompter chez l'être humain (voir «Données précliniques»). TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par TAGRISSO, il faut informer la patiente des risques potentiels.

Allaitement

On ignore si TAGRISSO ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Après l'administration d'osimertinib à des rates allaitantes, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités ainsi que des effets négatifs sur leur croissance et leur survie (voir «Données précliniques»). Considérant la possibilité d'un passage du médicament dans le lait maternel, les femmes allaitantes doivent être instruites d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par TAGRISSO.

Fertilité

L'effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. Les résultats des études chez l'animal ont montré que TAGRISSO avait des effets négatifs sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (voir «Données précliniques»). Considérant l'impact potentiel sur le développement des gamètes, les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par TAGRISSO et les hommes ne doivent pas engendrer d'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte-tenu de ses propriétés pharmacologiques, TAGRISSO n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Etudes sur des patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR

Les données de 1479 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR sont rapportées ci-dessous. Ces patients ont reçu 80 mg par jour de TAGRISSO dans trois études de phase III randomisées (ADAURA, thérapie adjuvante; FLAURA, thérapie de première ligne; AURA3; thérapie de deuxième ligne uniquement) et deux études de phase II à un seul groupe de traitement (AURAex et AURA2; thérapie de deuxième ligne ou plus) et une étude de phase I (AURA1, thérapie de première ligne ou plus) (voir «Propriétés/Effets»).

La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à moyenne (grade de sévérité CTCAE 1 ou 2). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (47%), les éruptions (45%), la paronychie (33%), la sécheresse cutanée (32%) et la stomatite (24%). Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 qui sont survenus sous TAGRISSO étaient respectivement de 8.5% et 0.1%. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la dose a été réduite à cause d'effets indésirables chez 3.2% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 4.6% des patients.

Les patients présentant dans l'anamnèse une PID, une PID due à des médicaments, une pneumopathie inflammatoire due à la radiothérapie (ayant nécessité un traitement par corticoïdes) et les patients présentant des signes d'une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement pertinentes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) au repos (p.ex. intervalle QTc >470 ms), ont également été exclus de ces études. La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) des patients a été évaluée lors de l'examen préliminaire, puis toutes les 12 semaines.

Dans la mesure du possible, les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se basant sur l'incidence d'effets indésirables comparables rapportée dans une base de données poolée contenant 1479 patients atteints de CBNPC positif pour la mutation EGFR et qui ont reçu TAGRISSO à raison de 80 mg par jour dans les études ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1.

Les études cliniques mentionnées ci-dessous, les données épidémiologiques et les expériences après commercialisation sont prises en considération dans l'énumération des effets indésirables suivants.

Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par système-organe. Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence décroissante, puis par gravité décroissante.

Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000) y compris les cas isolés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Conclusions basées sur des résultats de test associés aux changements de grade CTCAE:

Très fréquents: diminution du nombre de thrombocytes (53%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de leucocytes (65%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de lymphocytes (62%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), diminution du nombre de neutrophiles (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).

Fréquent: taux de créatinine sanguine élevé (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%).

Affections oculaires

Occasionnel: kératite (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).

Affections cardiaques

Occasionnel: allongement de l'intervalle QTc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épistaxis (grade 3 ou plus selon CTCAE: 0%), pneumopathie interstitielle (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (47%) (grade 3 et plus selon CTCAE: fréquent), stomatite (24%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (45%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnellement), sécheresse cutanée (32%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), paronychie (33%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel), prurit (17%) (grade 3 et plus selon CTCAE: occasionnel).

Fréquent: érythrodysesthésie palmo-plantaire (grade 3 et plus selon CTCAE: 0%), alopécie.

Occasionnels: érythème polymorphe1, vasculite cutanée.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson2.

1 Cinq des 1479 patients des études ADAURA, AURA et FLAURA ont rapporté un érythème polymorphe. Par ailleurs, des cas d'érythème polymorphe ont été signalés après commercialsation, dont 7 dans le cadre d'une étude de surveillance après commercialisation (N=3578)

2 Un évènement d'une étude après la commercialisation, la fréquence a été calculée sur la base des études suivantes: ADAURA, FLAURA, études AURA et étude après la commercialisation (N=5057).

Description de certains effets indésirables

Événements hématologiques

Chez les patients traités par TAGRISSO, des réductions des paramètres biologiques médians des leucocytes, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes ont été observées à un stade précoce de la thérapie. Ces paramètres se sont stabilisés avec le temps et se sont alors maintenus au-dessus de la limite normale inférieure. Des événements indésirables sous forme de leucopénie, lymphopénie, neutropénie et thrombopénie ont été rapportés. Ceux-ci étaient principalement de degré de sévérité léger ou modéré et dans la majorité des cas, ils n'ont pas entraîné d'interruption du traitement.

Effets gastro-intestinaux

Dans les études ADAURA, FLAURA et AURA, une diarrhée a été rapportée chez 47% des patients parmi lesquels 38% étaient des évènements de grade 1, 8% de grade 2 et 1, 4% de grade 3; aucun évènement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0.3% des patients et une interruption du traitement chez 2.0%. Quatres évènements (0.3%) a conduit à un arrêt. Dans ADAURA, FLAURA et AURA3, le délai médian de survenue était de 22 jours, 19 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 11 jours, 19 jours et 6 jours, respectivement.

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

Sur l'ensemble des 1479 patients qui ont participé aux études ADAURA, FLAURA et AURA, 43% étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 12% étaient âgés de 75 ans ou plus. Chez les patients ≥65 ans, des effets indésirables ayant conduit à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude (interruptions ou réductions) ont été signalés plus souvent que chez les patients <65 ans (14.3% versus 8.4%). Le type d'événements indésirables signalés était comparable et indépendant de l'âge. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus que les patients plus jeunes (10.7% versus 7.6%). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de ces catégories d'âge et les patients plus jeunes.

Faible poids corporel

Les patients ayant un faible poids corporel (< 50 kg) qui ont reçu TAGRISSO 80 mg ont rapporté des événements indésirables de grade ≥3 (46% versus 31%) et un allongement du QTc (12% versus 5%) plus fréquemment que les patients ayant un poids corporel plus élevé (≥50 kg).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les essais cliniques sur TAGRISSO, un nombre limité de patients a été traité par une dose journalière allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et éruption cutanée) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de TAGRISSO. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement générales et un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EB04

Mécanisme d'action

L'osimertinib est un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK). L'osimertinib est un inhibiteur oral puissant, sélectif et irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation sensibilisante (EGFRm) et de la mutation T790M résistante aux ITK.

Des études in vitro ont montré que l'osimertinib a une haute efficacité et une activité inhibitrice vis-à-vis de l'EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de CBNPC présentant des mutations sensibilisantes EGFRm et T790M (IC50 de 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosphorylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (IC50 de 480 nM à 1.8 μM ciblant l'EGFR phosphorylé). In vivo, l'administration orale de TAGRISSO a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques présentant des mutations EGFRm et T790M.

Pharmacodynamique

Voir aussi «Mécanisme d'action».

Electrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l'osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'osimertinib sur les intervalles QT. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de TAGRISSO a prédit un allongement de 14 ms de l'intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90%).

Efficacité clinique

Traitement adjuvant du CBNPC positif pour une mutation de l'EGFR avec ou sans chimiothérapie préalable – ADAURA

L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un CBNPC positif pour une mutation de l'EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R) avec une résection complète de la tumeur avec ou sans chimiothérapie adjuvante préalable ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ADAURA).

Les patients avec des tumeurs résécables (hors stade IA) et avec une histologie majoritairement non épidermoïde, devaient présenter des délétions de l'exon 19 ou des mutations par substitution de l'exon 21 (L858R) du gène EGFR, dont la présence avait été confirmée prospectivement au moyen d'un test Cobas de mutation de l'EGFR réalisé par un laboratoire centralisé sur un échantillon prélevé par biopsie ou chirurgie.

Les patients avec une radiothérapie préopératoire et postopératoire, une cardiopathie non contrôlée, une PID ou une pneumopathie antérieur ou ayant reçu auparavant un traitement par EGFR-TKI ont été exclus de l'étude.

Après la période de récupération post-opératoire et, le cas échéant, une chimiothérapie adjuvante standard, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour, soit le placebo. Les patients sans chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines suivant l'opération, et les patients avec chimiothérapie adjuvante dans les 26 semaines. La randomisation a été stratifiée par type de mutation (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21), par origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et par stade pTNM (IB, II ou IIIA) conformément à la 7e édition de la Classification AJCC. Le traitement a été administré jusqu'à une réapparition de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou pendant 3 ans.

Le critère primaire d'évaluation de l'efficacité était la survie sans maladie (SSM), évaluée par le médecin investigateur. Un autre critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG).

Au total, 682 patients ont été randomisés dans le bras TAGRISSO (n=339) ou le bras placebo (n=343). L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 30 - 86 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans; 70% étaient de sexe féminin, 64% étaient d'origine asiatique et 72% n'avaient jamais fumé. À l'inclusion, l'indice de performance selon l'OMS était de 0 (64%) ou 1 (36%); 31% des patients avaient une maladie de stade IB, 34% de stade II et 35% de stade IIIA. Concernant le statut mutationnel EGFR, 55% des patients présentaient des délétions de l'exon 19 et 45% des mutations par substitution L858R de l'exon 21; 9 patients (1%) présentaient simultanément une mutation T790M de novo. La majorité des patients (60%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) avant la randomisation.

La SSM a été analysée non seulement pour la population au stade II à IIIA, mais aussi pour la population totale (IB-IIIA). L'étude ADAURA a mis en évidence une baisse statistiquement significative et cliniquement importante du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par TAGRISSO qui présentaient une maladie de stade II-IIIA ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 83% (médiane non atteinte [NA] contre 19.6 mois, HR=0.17, IC à 99.06%: 0.11, 0.26; p <0.0001). Les patients traités par TAGRISSOdans la population globale (IB-IIIA) ont atteint, par rapport au placebo, une baisse du risque de récidive de la maladie ou de décès de 80% (médiane NA contre 27.5 mois, HR=0.20, IC à 99.12%: 0.14, 0.30; p <0.0001).

Une récidive de la maladie est survenue chez 37 patients sous TAGRISSO. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: poumons (19 patients); ganglions lymphatiques (10 patients) et SNC (5 patients). Une récidive de la maladie est survenue chez 157 patients sous placebo. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: poumons (61 patients); ganglions lymphatiques (48 patients) et SNC (34 patients).

Les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore à maturité au moment de l'analyse de la SSM.

Dans le bras TAGRISSO par rapport au bras placebo, les bénéfices relatifs à la SSM étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris dans les sous-groupes d'origine ethnique, d'âge, de sexe et de type de mutation EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R).

Thérapie de première ligne du CBNPC positif pour la mutation EGFR, localement avancé ou métastatique – FLAURA

L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement de patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR naïfs de thérapie systémique antérieure pour leur maladie au stade avancé ont été démontrées dans une étude contrôlée activement, randomisée, menée en double aveugle (FLAURA). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l'une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité EGFR-TKI (délétion de l'exon 19 ou substitution de l'exon 21 (L858R)) et ont été déterminés par un laboratoire local ou central certifié.

Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit TAGRISSO (n = 279, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou une préparation EGFR-TKI comparable (n = 277; géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour ou erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (délétion de l'exon 19 ou substitution de l'exon 21 (L858R)) et de l'appartenance ethnique (asiatique ou non asiatique). Les patients ont reçu la thérapie à l'étude jusqu'à ce qu'une intolérance se manifeste ou que le médecin investigateur constate que la thérapie ne constitue plus un bénéfice clinique pour le patient. Chez les patients recevant une préparation EGFR-TKI comparable, un cross-over à une thérapie en ouvert par TAGRISSO était autorisé après la progression, pour autant que les échantillons tumoraux aient été positifs pour le test de mutation T790M.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP évaluée par le médecin investigateur. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (TRO), la durée de la réponse (DR) et la SSP SNC. Afin de gérer le taux d'erreur de type I, un procédé de test hiérarchique a été utilisé. SSP (critère d'évaluation principal), SG et SSP SNC ont été testées dans un ordre séquentiel. Lorsqu'une analyse antérieure dans la séquence ne montrait pas de signification statistique, le test de signification statistique des critères d'évaluation suivants n'était plus effectué.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie de la population de l'étude globale par rapport au moment initial étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (fourchette 26 - 93 ans), ≥75 ans (14%), sexe féminin (63%), Caucasiens (36%), Asiatiques (62%), non fumeurs (64%). Tous les patients présentaient un indice de performance status selon l'OMS de 0 ou de 1. Au début de l'étude, 5% des patients souffraient d'une affection localement avancée qui n'entrait pas en ligne de compte pour une opération curative ou une radiothérapie et 95% souffraient d'une affection métastatique. 36% des patients souffraient d'une affection osseuse métastatique. et 35% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques. 21% présentaient des métastases SNC (désignées au moyen du site de la lésion SNC par rapport au moment initial, de l'anamnèse et/ou d'opérations antérieures et/ou de radiothérapie antérieure contre les métastases SNC).

TAGRISSO a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à la préparation EGFR-TKI comparable (HR = 0.46, IC 95%: 0.37, 0.57; p < 0.0001). La médiane (IC 95%) de la SSP s'élevait à 18.9 (15.2-21.4) mois pour TAGRISSO vs 10.2 (9.6-11.1) mois pour le groupe de contrôle. Deux critères d'évaluation secondaires importants étaient le TRO (IC 95%) qui s'élevait à 80 (75-85)% pour le groupe TAGRISSO vs 76 (70-81)% pour le groupe de contrôle et la DR médiane (IC 95%) qui s'élevait à 17.2 mois(18.8-22.0) pour le groupe TAGRISSO vs 8.5 mois (7.3-9.8) pour le groupe de contrôle. L'analyse finale de la SG (58% de maturité) a mis en évidence une amélioration statistiquement significative en faveur de TAGRISSO avec un HR de 0.799 (IC 95.05%: 0.641, 0.997; p = 0.0462) et une période de survie médiane plus longue dans le bras TAGRISSO (38.6 mois, IC 95%: 34.5, 41.8) par rapport au groupe de contrôle (31.8 mois, IC 95%: 26.6, 36.0). Au moment de l'analyse, 155 patients sur 279 du groupe TAGRISSO et 166 patients sur 277 du groupe de contrôle étaient décédés.

Données d'efficacité portant sur les métastases SNC de l'étude FLAURA

Un sous-groupe de 128 patients sur 556 (23%) atteints de métastases SNC résultait d'une évaluation de l'imagerie par le BICR. Le HR pour la SSP SNC (conformément aux critères RECIST v1.1) était de 0.48, IC 95% 0.26, 0.86, p = 0.014.

Patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M prétraités – l'étude AURA3

Dans une étude de phase III randomisée, en ouvert et contrôlée activement (AURA3), l'efficacité de TAGRISSO a pu être démontrée pour le traitement de patients souffrant d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T290M localement avancé ou métastasé, dont la maladie a progressé pendant la thérapie par IKT-EGFR ou après. Tous les patients inclus devaient être atteints d'un CBNCP positif pour la mutation EGFR T790M. La présence de cette mutation a été confirmée par le test de mutation de l'EGFR cobas® au laboratoire centralisé avant la randomisation. Le statut de la mutation T790M a également été évalué à l'aide de l'ADNct qui a été extrait d'un échantillon de plasma prélevé lors de l'examen préliminaire. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP déterminée par le médecin. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (TAGRISSO: doublet de chimiothérapie à base de platine) et affectés à l'administration de TAGRISSO (n = 279) ou du doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (asiatique et non asiatique). Les patients du bras TAGRISSO ont reçu 80 mg de TAGRISSO par voie orale une fois par jour jusqu'à ce qu'ils ne supportent plus la thérapie ou que le médecin estime qu'ils ne retiraient plus de bénéfice clinique. La chimiothérapie se composait de pemetrexed 500 mg/m2 avec carboplatine (ASC 5) ou de pemetrexed 500 mg/m2 avec cisplatine 75 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles au maximum. Les patients dont la maladie n'a pas progressé après quatre cycles de chimiothérapie à base de platine ont pu recevoir du pemetrexed comme thérapie d'entretien (500 mg/m2 le 1er jour de chaque cycle de 21 jours). Les patients du bras chimiothérapie présentant une progression objective visible sur radiographie (évaluée par le médecin et confirmée par le BICR, un organisme de contrôle central indépendant des données en aveugle) ont eu la possibilité de débuter un traitement par TAGRISSO.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale étudiée étaient les suivantes à l'examen d'entrée: âge médian 62 ans, ≥75 ans (15%), femmes (64%), caucasiennes (32%), asiatiques (65%), n'ayant jamais fumé (68%), indice de performance OMS de 0 ou 1 (100%). Parmi les patients, 54% présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34% avaient des métastases dans le SNC (décelées à l'examen d'entrée d'après les sites lésés dans le SNC, l'anamnèse et/ou une opération antérieure et/ou une radiothérapie antérieure pour les métastases dans le SNC) et 23% présentaient des métastases hépatiques. En outre, 42% des patients présentaient une maladie métastatique osseuse.

Dans l'étude AURA3, les patients traités par TAGRISSO ont affiché une SSP significativement meilleure que les patients traités par chimiothérapie, avec un rapport de risque (RR) de 0.30 (IC 95% 0.23-0.41). La SSP médiane (IC 95%) pour TAGRISSO était de 10.1 (8.3-12.3) mois contre 4.4 (4.2-5.6) mois pour le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative entre les bras de traitement n'a pu être constatée (HR de 0.87 [IC 95.56%: 0.67, 1.13]) lors de l'analyse finale de la SG (67% de maturité). À cette échéance, 99 patients (71%) qui étaient assignés dans le bras chimiothérapie étaient passés au traitement par TAGRISSO. La période moyenne de survie médiane était de 26.8 mois (IC 95%: 23.5, 31.5) pour les patients du bras TAGRISSO et de 22.5 mois (IC 95%: 20.2, 28.8) pour ceux du bras chimiothérapie. Au moment de l'analyse, 188 patients sur 279 du groupe TAGRISSO et 93 patients sur 140 du groupe chimiothérapie étaient décédés. Deux critères secondaires importants étaient le TRG (IC 95%) qui était de 71 (65-76)% pour le groupe TAGRISSO, contre 31 (24-40)% pour le groupe témoin et la DR médiane (IC 95%) qui était de 9.7 mois (8.3-11.6) pour le bras TAGRISSO contre 4.1 mois (3.0-5.6) pour le bras chimiothérapie.

Une analyse de sensibilité menée par le BICR concernant la SSP a démontré une SSR médiane de 11.0 mois pour TAGRISSO et de 4.2 mois pour la chimiothérapie. L'effet du traitement évalué par le médecin investigateur correspondait à l'analyse du BICR (RR = 0.28; IC 95% [0.20-0.38]).

Données d'efficacité en cas de métastases dans le SNC dans l'étude AURA3

L'évaluation par le BICR de la SSR concernant le SNC selon les critères RECIST v1.1 reposait sur un sous-groupe de 116 patients sur 419 (28%) qui présentaient des métastases dans le SNC à l'imagerie effectuée lors de l'examen d'entrée (lésions dans le SNC mesurables et non mesurables lors de l'examen d'entrée; N=75 pour TAGRISSO et N=41 pour la chimiothérapie). La SSR médiane concernant le SNC (IC 95%) était de 11.7 mois (10 NC [non calculable]) dans le bras TAGRISSO contre 5.6 mois (4.2-9.7) dans le bras chimiothérapie. Conformément au résultat de la SSR concernant le SNC, le TR (taux de réponse, IC 95%), défini comme le nombre de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable ≥6 semaines), était de 87% (77-93) dans le bras TAGRISSO contre 68% (52-82) dans le bras chimiothérapie.

Dans l'étude AURA3, une amélioration de la SSR a pu être démontrée pour les patients sous TAGRISSO par rapport à ceux qui ont reçu une chimiothérapie, quel que soit le statut métastatique du SNC à l'entrée dans l'étude.

Patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M prétraités – les études AURAex et AURA2

Deux études cliniques en ouvert, monobras de phase II, AURAex (cohorte d'extension [n = 201]) et AURA2 (n = 210) ont été menées chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé avec une ou plusieurs thérapies systémiques antérieures incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas® réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de ces deux essais était le TRO selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par BICR.

Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (13% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de thérapie antérieure. 31% (N = 129) avaient reçu une ligne de thérapie antérieure (thérapie par ITK-EGFR uniquement, deuxième ligne de thérapie, naïfs de chimiothérapie), 69% (N = 282) avaient reçu deux lignes ou plus de thérapies antérieures. 72% des patients n'avaient jamais fumé, 100% des patients présentaient un indice de performance OMS de grade 0 ou 1. 59% des patients présentaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 39% avaient des métastases dans le SNC (stables depuis au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticoïdes) et 29% avaient des métastases hépatiques. 47% des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12.6 mois pour la SSR selon le BICR.

Sur 411 patients positifs pour la mutation EGFR T790M prétraités, le TRG évalué par le BIRC était de 66% (IC 95% [61-71]). Pour tous les sous-groupes prédéfinis analysés (ligne de thérapie, origine ethnique, âge et région), le BICR a observé un taux de réponse globale > 50%. Le TRG évalué par le BICR était de 62% (IC 95% [55-68]) dans l'étude AURAex et de 70% (IC 95% [63-77]) dans l'étude AURA2.

Enfants et adolescents

Aucune étude portant sur l'efficacité clinique de l'osimertinib n'a été menée chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC.

Absorption

Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO est de 70% (IC 90% [67-73]). D'après une étude pharmacocinétique clinique menée chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6% (IC à 90% [(-5)-19)]) et diminution de la Cmax de -7% (IC à 90% [(-19)-6]).

L'ASC et la Cmax ont augmenté de manière proportionnelle à la dose administrée dans l'intervalle de 20 à 240 mg.

Distribution

Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (Vss/F) de l'osimertinib est de 918 l, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques d'Osimertinib in vitro est de 94.7% (5.3% libre). Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à l'albumine sérique humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.

Distribution dans le SNC in vivo

Dans une étude sur les rats, [14C]-osimertinib a été distribué dans le cerveau sain selon un rapport hémato-encéphalique maximal de 2.2; la radioactivité dans le cerveau a pu être démontrée jusqu'à 21 jours. Dans une étude PET avec une microdose administrée par voie intraveineuse, [11C]-osimertinib a franchi la barrière hémato-encéphalique du cerveau sain de macaques (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 2.62). L'osimertinib a également été distribué par voie orale dans le cerveau sain de souris (l'ASC du rapport hémato-encéphalique était de 1.8-2.8).

Métabolisme

Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. D'après des études in vitro, deux métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont été identifiés dans le plasma chez l'être humain après l'administration par voie orale de TAGRISSO. L'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de l'osimertinib, tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0.8%, les deux métabolites contribuant pour 0.08% et 0.07% à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité probablement liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10% de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre.

La voie métabolique principale de l'osimertinib était l'oxydation et la désalkylation. Lors des examens précliniques, de faibles quantités de conjugués avec du glutathion ou de la cystéinylglycine ainsi que des glucuronoconjugués et sulfoconjugués ont aussi été observés. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec 5 composants représentant >1% de la dose, dont l'osimertinib sous forme inchangée, l'AZ5104 et l'AZ7550, qui représentaient environ 1.9%, 6.6% et 2.7% de la dose, tandis qu'un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1.5% et 1.9% de la dose, respectivement.

Élimination

Après une dose orale unique de 20 mg, 67.8% de la dose ont été retrouvés dans les fèces (1.2% sous forme inchangée), tandis que 14.2% de la dose administrée (0.8% sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines sur une collection d'échantillons réalisée pendant 84 jours. L'osimertinib correspondait à environ 2% de l'élimination, dont 0.8% dans les urines et 1.2% dans les fèces.

La demi-vie terminale de l'osimertinib est de 44 heures.

L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1.6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations (fluctuation).

D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique de l'osimertinib est de 14.3 l/h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 1367), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prévue à l'état d'équilibre (ASCss) et l'âge (de 25 à 91 ans), le sexe (65% de femmes), l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques/non caucasiens), la ligne de thérapie et le statut tabagique des patients (n = 34 fumeurs, n = 419 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification inférieure à 20% de l'ASCss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporel allant respectivement de 88 kg à 43 kg (quantiles de 95% à 5%) par rapport à l'ASCss pour le poids corporel médian de 61 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes de poids corporel, de <43 kg à >89 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11.8% à 9.6%, alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12.8% à 8.1%, respectivement. D'après l'analyse pharmacocinétique basée sur la population, l'albumine sérique a été identifiée comme une covariable pertinente, avec une modification de l'ASCss d'osimertinib de <30% par rapport à la plage d'albumine de 29 à 46 g/l (quantiles de 95% à 5%) comparée à l'ASCss de la valeur de départ médiane de l'albumine sérique de 39 g/l. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ou aux valeurs de départ de l'albumine sérique ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Troubles de la fonction hépatique

L'osimertinib est éliminé principalement par le foie. Dans une étude clinique, la pharmacocinétique de l'osimertinib a été examinée après l'administration d'une dose unique de 80 mg de TAGRISSO chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique léger (Child Pugh A, n=7) ou modéré (Child Pugh B, n=5) par comparaison avec les patients dont la fonction hépatique est normale (n=10). Par comparaison avec l'exposition chez les patients dont la fonction hépatique est normale, la moyenne géométrique (IC 90%) de l'ASC et de Cmax pour l'osimertinib s'élevait à 63.3% (47.3-84.5), resp. 51.4% (36.6-72.3) chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique léger et à 68.4% (49.6-94.2), resp. 60.7% (41.6-88.6) chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique modéré; chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique léger, l'ASC et la Cmax s'élevaient à 66.5% (43.4-101.9), resp. 66.3% (45.3-96.9) pour le métabolite AZ5104 et chez les patients atteints d'un trouble de la fonction hépatique modéré à 50.9% (31.7-81.6), resp. 44.0% (28.9-67.1). D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) ou un trouble de la fonction hépatique léger, respectivement modéré et l'exposition à l'osimertinib. L'albumine sérique, marqueur de l'insuffisance hépatique, a démontré un effet sur l'osimertinib dans une analyse pharmacocinétique basée sur la population. Il n'existe pas de données sur les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude clinique, la comparaison des patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min; n=7) aux patients avec une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min; n=8) après une dose unique de 80 mg de TAGRISSO a montré une augmentation d'un facteur 1.85 de l'ASC (IC 90%: 0.94; 3.64) et une augmentation d'un facteur 1.19 de la Cmax (IC 90%: 0.69; 2.07). D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 593 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à <90 ml/min), 254 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 502 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient comparables. Les patients présentant une CLcr inférieure ou égale à 10 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Enfants et adolescents

Aucune étude de pharmacocinétique avec l'osimertinib n'a été menée chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

La toxicité de TAGRISSO est déterminée sur la base des interactions de l'osimertinib et de son métabolite principal avec ses cibles pharmacologiques primaires et secondaires. Les résultats précliniques reflètent largement l'activité pharmacologique de l'osimertinib, comme p.ex. les effets observés sur les yeux, le tractus gastro-intestinal et la peau. Outre l'existence d'effets sur le système cardio-vasculaire, on constate des modifications du cholestérol plasmatique.

Les principaux résultats des études de toxicité chronique chez les rats et les chiens étaient des modifications atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives touchant l'épithélium de la cornée (accompagnées de translucidités et d'opacifications de la cornée avérées par exploration ophtalmologique chez les chiens), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et des organes reproducteurs mâles et femelles, ainsi que des modifications secondaires au niveau du système hématopoïétique, y compris la rate. Ces résultats ont été constatés à des concentrations plasmatiques inférieures à la dose thérapeutique humaine de 80 mg chez les patients dont les valeurs ont été mesurées. Les observations faites après 1 mois de traitement étaient en grande partie réversibles dans le mois suivant l'arrêt du traitement, à l'exception d'une régression seulement partielle de certaines modifications de la cornée. En outre, des effets ont été observés au niveau du système rénal et du système respiratoire ainsi que dans les glandes surrénales.

Mutagénicité et Carcinogénicité

Chez les souris transgéniques Tg rasH2 ayant reçu par jour jusqu'à 10 mg/kg de TAGRISSO par voie orale pendant 26 semaines, TAGRISSO n'a montré aucun potentiel carcinogène. TAGRISSO n'a pas entraîné de lésion génétique dans les analyses in vitro et in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Les expérimentations animales précliniques permettent de conclure que TAGRISSO peut affecter la fertilité masculine. Chez les rats et les chiens qui ont reçu TAGRISSO ≥1 mois, des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules et chez les rats mâles, la fertilité a été réduite après une exposition à TAGRISSO pendant trois mois. Ces résultats ont été observés aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les altérations pathologiques observées après un mois d'exposition au niveau des testicules ont été réversibles chez le rat, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant la réversibilité de ces lésions chez les chiens.

Les expérimentations animales précliniques permettent de conclure que TAGRISSO peut affecter la fertilité féminine. Dans les études de toxicologie en administration répétée chez des rates qui ont reçu TAGRISSO pendant ≥1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, une incidence accrue d'anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium utérin et vaginal a été observée. Les anomalies ovariennes observées après un mois d'exposition ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité féminine chez les rats, l'administration journalière de TAGRISSO à raison de 20 mg/kg (soit approximativement la dose journalière de 80 mg recommandée en milieu hospitalier) n'a eu aucun impact sur le nombre de rates gravides, mais une mortalité accrue des embryons a toutefois été constatée. Les anomalies observées ont été réversibles après une pause d'administration d'un mois.

Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez les rats, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg/jour, soit une exposition équivalente à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'être humain (d'après l'ASC totale). L'administration de doses ≥20 mg/kg/jour pendant l'organogenèse a provoqué une réduction du poids des fœtus. Des effets sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n'ont toutefois pas été observés. L'administration d'osimertinib à des rates gravides (aux doses ≥20 mg/kg/jour) tout au long de la gestation, puis au début de l'allaitement, a entraîné une exposition décelable à l'osimertinib et à ses métabolites des jeunes allaités ainsi que des effets négatifs sur leur survie et leur croissance.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65872 (Swissmedic).

Présentation

TAGRISSO 40 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés. [A]

TAGRISSO 80 mg: emballage de 30 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.