Information for healthcare professionals Print


Besponsa®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Inotuzumabum Ozogamicinum (inotuzumab: anticorps monoclonal humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.

Teneur en sodium: 0.94 mg par flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Pour administration intraveineuse après reconstitution et dilution.

1 flacon contient 1 mg (équivalent protéine) d'inotuzumab ozogamicine.

Poudre blanche à crème.

Après reconstitution, la solution contient 0.25 mg/ml d'inotuzumab ozogamicine (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Besponsa est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de LLA (leucémie lymphoblastique aiguë) à précurseurs B positifs pour CD22, récidivante ou réfractaire. Les patients adultes atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire et positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph+) doivent avoir connu un échec à un traitement préalable avec au moins 1 inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI).

Posologie/Mode d’emploi

Besponsa doit être administré sous la surveillance d'un médecin qui est rompu à l'administration de traitements anticancéreux ainsi que dans un environnement permettant de prendre à tout moment toutes les mesures de réanimation.

Les patients doivent être surveillés durant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels symptômes de réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prémédication

Chez les patients ayant des lymphoblastes circulants, un traitement cytoréducteur associant hydroxyurée, stéroïdes et/ou vincristine jusqu'à l'obtention d'un taux de blastes périphériques ≤10'000/mm3 est recommandé avant la première dose.

Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant l'administration (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie usuelle

L'administration de Besponsa se fait par cycle de 3 ou 4 semaines.

Le tableau 1 indique les schémas posologiques recommandés.

Pour le premier cycle, la dose totale recommandée de Besponsa chez tous les patients est de 1.8 mg/m2 par cycle, administrée en 3 doses réparties aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). La durée du cycle 1 est de 3 semaines, mais peut être étendue à 4 semaines si une RC ou une RCi est obtenue, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité.

Pour les cycles suivants, la dose totale recommandée de Besponsa chez les patients obtenant une RC ou une RCi est de 1.5 mg/m2 par cycle, administrée en 3 doses réparties aux jours 1 (0.5 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). Chez les patients n'obtenant pas de RC/RCi, la dose administrée est de 1.8 mg/m2 par cycle en 3 doses réparties aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). La durée des cycles suivants est de 4 semaines.

Tableau 1: Schéma posologique pour le cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement

 

Jour 1

Jour 8a

Jour 15a

Schéma posologique pour le cycle 1

Tous les patients

Dose (mg/m²)b

0.8

0.5

0.5

Durée du cycle

21 joursc

Schéma posologique pour les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement

Patients ayant obtenu une RCd ou une RCie

Dose (mg/m²)b

0.5

0.5

0.5

Durée du cycle

28 joursf

Patients n'ayant pas obtenu de RCd ou de RCie

Dose (mg/m²)b

0.8

0.5

0.5

Durée du cycle

28 joursf

 

ANC: numération absolue des neutrophiles; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète

a +/- 2 jours (respecter un délai d’au moins 6 jours entre les doses)

b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m2).

c Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité, la durée du cycle peut être étendue jusqu’à 28 jours (c’est-à-dire en ajoutant un intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21).

d Une RC est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100x109/l et ANC ≥1x109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.

eUne RCi est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération incomplète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100x109/l et/ou ANC <1x109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.

f Intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21.

Durée du traitement

Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement, la période recommandée de traitement par Besponsa est de 2 cycles. Un troisième cycle doit être envisagé chez les patients qui, après deux cycles, n'ont pas obtenu de rémission complète (RC) ni de rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) et négativité minimale de la maladie résiduelle (MRD) (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, 6 cycles maximum peuvent être administrés.

Le traitement doit être interrompu chez tous les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Des modifications de la dose de Besponsa peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir «Mises en garde et précautions»). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par Besponsa (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas de réduction de la dose en raison d'une toxicité liée à Besponsa, la dose ne doit pas être réaugmentée par la suite.

Le tableau 2 et le tableau 3 résument les modifications posologiques recommandées en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Besponsa au cours d'un cycle (c'est-à-dire au jour 8 et/ou au jour 15) en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie, mais il est recommandé d'interrompre le traitement en cours de cycle en cas de toxicités non hématologiques.

Tableau 2: Modification posologique − toxicités hématologiques

Valeurs hématologiques avant l'initiation du traitement par Besponsa

Modification(s) posologique(s)

ANC ≥1x109/l

En cas de diminution de l'ANC, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'au retour d'un ANC ≥1x109/l.

Numération des thrombocytes ≥50x109/la

En cas de diminution de la numération des thrombocytes, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'au retour d'une numération des thrombocytes ≥50x109/la.

ANC <1x109/l et/ou numération des thrombocytes <50x109/la

En cas de diminution de l'ANC et/ou de la numération des thrombocytes, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'au moins un des critères suivants soit rempli:

·retour de l'ANC et de la numération des thrombocytes au moins aux valeurs initiales du cycle précédent, ou

·retour d'un ANC ≥1x109/l et d'une numération des thrombocytes ≥50x109/la, ou

·stabilisation ou amélioration de la maladie (sur la base d'un myélogramme récent) et baisse de l'ANC et de la numération des thrombocytes imputable à la maladie sous-jacente (toxicité considérée comme non liée à Besponsa).

 

ANC: numération absolue des neutrophiles.

a La numération des thrombocytes qui est prise en compte pour déterminer la posologie doit être indépendante de toute transfusion sanguine.

Tableau 3: Modification posologique − toxicités non hématologiques

Toxicité non hématologique

Modification(s) posologique(s)

MVO/SOS ou autre toxicité hépatique sévère

Le traitement doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).

Bilirubine totale >1.5x LSN et ASAT/ALAT >2.5x LSN

Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5x LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN avant chaque dose, sauf si l'élévation est due à une maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être arrêté définitivement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5x LSN et si les ASAT/ALAT ne reviennent pas à un taux ≤2.5x LSN (voir «Mises en garde et précautions»).

Réaction liée à la perfusion

La perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. Selon le grade de sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration d'un traitement par stéroïdes et antihistaminiques devra être envisagée. En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).

Toxicité non hématologique de grade ≥2a (liée à Besponsa)

Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 1 ou au grade relevé avant l'administration de chaque dose.

 

ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale; MOV/SOS: maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale.

a Grade de sévérité selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]), version 3.0.

Le tableau 4 présente les modifications posologiques recommandées en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité.

Tableau 4: Modifications posologiques en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité

Durée de l'interruption du traitement due à une toxicité

Modification(s) posologique(s)

<7 jours (au cours d'un cycle)

La dose suivante doit être différée (respecter un intervalle d'au moins 6 jours entre deux doses).

≥7 jours

La dose suivante prévue dans le cycle ne doit pas être administrée.

≥14 jours

Dès qu'une récupération appropriée est observée, le traitement peut être repris en diminuant la dose totale à administrer de 25% pour le cycle suivant. Si une nouvelle modification posologique est nécessaire, le nombre de doses doit alors être réduit à 2 par cycle pour les cycles suivants. Si ni la diminution de 25% de la dose totale ni la diminution à 2 doses par cycle ne sont tolérées, il faut arrêter définitivement le traitement.

>28 jours

L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

 

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤1.5x LSN (limite supérieure de la normale) et un taux d'ASAT/ALAT (aspartate aminotransférase / alanine aminotransférase) ≤2.5x LSN (voir «Pharmacocinétique»). Les informations de sécurité chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1.5x LSN et un taux d'ASAT/ALAT >2.5x LSN avant le traitement sont insuffisantes. Le traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5x LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN avant chaque dose, sauf si ces taux sont dus à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être définitivement arrêté si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5x LSN ou les ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN (voir tableau 3 et «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] respectivement à 60-89 ml/min, 30-59 ml/min ou 15-29 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de Besponsa chez les patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été étudiées.

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Besponsa pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Besponsa est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée sur une durée de 1 h. Besponsa ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse sous pression ou en bolus intraveineux.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'inotuzumab ozogamicine ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)

Dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) portant sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, des cas d'hépatotoxicité, y compris des cas de MVO/SOS hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés, ainsi qu'une augmentation des valeurs hépatiques (voir «Effets indésirables»).

Des MVO/SOS ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) pendant ou après le traitement ou après une GCSH consécutive à la fin du traitement. Des valeurs hépatiques anormales de grade 3/4 pour l'aspartate-aminotransférase (ASAT), l'alanine-aminotransférase (ALAT) et la bilirubine totale ont été constatées chez respectivement 7 patients sur 160 (4%), 7 patients sur 161 (4%) et 8 patients sur 161 (5%).

Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GCSH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).

Des cas de MVO/SOS ont été rapportés jusqu'à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou par la suite sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. L'intervalle moyen entre la GCSH et la survenue d'une MVO / d'un SOS était de 15 jours (3-57 jours).

Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO / un SOS.

Les patients ayant souffert auparavant d'une MVO / d'un SOS ou souffrant d'affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active) peuvent présenter un risque accru d'aggravation de la maladie du foie après le traitement, y compris de développement d'une MVO / d'un SOS.

Un risque accru de MVO/SOS peut exister après une GCSH antérieure. Parmi les 5 patients qui ont souffert d'une MVO / d'un SOS pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine sans GCSH dans l'intervalle, 2 avaient subi une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Parmi les patients ayant subi une GCSH consécutive, une MVO / un SOS a été rapporté(e) après cette GCSH chez 5 des 11 patients (46%) qui ont reçu une GCSH à la fois avant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine, et chez 13 des 68 patients (19%) qui ont reçu une GCSH uniquement après le traitement par inotuzumab ozogamicine.

Chez les patients ayant subi une GCSH consécutive, l'application de traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants et un dernier taux de bilirubine total ≥LSN avant la GCSH qui suivait étaient liés de manière significative à un risque accru de MVO/SOS après la GCSH. Parmi les autres facteurs également associés à un risque accru de MVO/SOS après une GCSH figurent l'âge avancé, les affections hépatiques et/ou une hépatite dans les antécédents du traitement, les lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) et un nombre plus élevé de cycles de traitement.

En raison du risque de MVO/SOS, en particulier après une GCSH, une attention particulière doit être accordée aux signes et symptômes de MVO/SOS, lesquels peuvent inclure une hausse de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant être douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. La seule surveillance de la bilirubine totale n'est pas forcément suffisante pour détecter tous les patients présentant un risque de MVO/SOS. Les paramètres hépatiques, y compris ALAT, ASAT, bilirubine totale et phosphatase alcaline, doivent être surveillés chez tous les patients avant et après chaque dose d'inotuzumab ozogamicine. Un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et des signes et symptômes cliniques d'hépatotoxicité est recommandé chez les patients présentant des résultats anormaux aux tests hépatiques.

Les paramètres hépatiques des patients subissant une GCSH après le traitement doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois suivant la GCSH, puis moins souvent par la suite, selon la pratique médicale habituelle. Une augmentation des paramètres hépatiques peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine chez les patients ayant présenté auparavant une MVO / un SOS ou présentant des affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active). Si des patients de ce type sont traités par inotuzumab ozogamicine, les signes et symptômes d'une MVO / d'un SOS devront être surveillés attentivement et le traitement devra être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles en raison du risque de MVO; un 3e cycle devra être envisagé chez les patients qui, après 2 cycles, n'ont pas obtenu de RC ou RCi et la négativité de la MRD (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.

Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La survenue d'une MVO / d'un SOS sévère doit donner lieu à une prise en charge médicale adaptée selon la pratique usuelle.

Myélosuppression/cytopénies

Des cas de neutropénie, de thrombopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (voir «Effets indésirables»).

Des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%) respectivement. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).

Des complications en lien avec une neutropénie et une thrombopénie (y compris des infections, ou des hémorragies/incidents hémorragiques) ont été rapportées chez quelques patients (voir «Effets indésirables»).

Des infections, y compris des infections sévères, parmi lesquelles certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 des 164 patients (48%). Des cas d'infections fatales, y compris de pneumonie, de sepsis neutropénique, de sepsis, de choc septique et de sepsis à Pseudomonas ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Des cas d'infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportés.

Des hémorragies/événements hémorragiques, le plus souvent de faible ampleur, ont été rapportés chez 54 des 164 patients (33%). Des hémorragies/événements hémorragiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Une hémorragie/un événement hémorragique de grade 5 (hémorragie intra-abdominale) a été rapporté(e) chez 1 des 164 patients (1%). L'hémorragie la plus fréquente était l'épistaxis, qui a été rapportée chez 24 des 164 patients (15%).

Avant chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, la formule sanguine complète doit être contrôlée, et il convient de contrôler le patient quant à tout signe et symptôme d'une infection pendant le traitement et après une GCSH (voir «Propriétés/Effets»), tout saignement/hémorragie ou tout autre effet d'une myélosuppression pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être administré, et des mesures de surveillance mises en place pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement/d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression, y compris une neutropénie ou une thrombopénie sévère, peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions liées à la perfusion

Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤ grade 2 (voir «Effets indésirables»). Des réactions liées à la perfusion survenaient habituellement au cours du 1er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine, et disparaissaient spontanément ou après un traitement médical.

Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il est nécessaire de surveiller les patients pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Elles peuvent notamment se manifester par des symptômes tels qu'une hypotension, des bouffées de chaleur, un rash ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant engager le pronostic vital ou entrainer le décès du patient ont été rapportés chez 4 patients sur 164 (2%) lors d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1) (voir «Effets indésirables»). Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 patients sur 164 (2%). Ces cas de SLT sont survenus peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et ont pu être traités par des mesures médicales adéquates.

Les signes et symptômes liés à un SLT doivent faire l'objet d'une attention particulière et d'un traitement selon la pratique médicale standard.

Allongement de l'intervalle QT

La prudence est de rigueur lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients présentant des antécédents ou une prédisposition à des allongements de l'intervalle QT, ou prenant des médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT (voir «Interactions») et à des patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et un bilan électrolytique doivent être pratiqués avant le début du traitement et ces paramètres devront être surveillés périodiquement pendant le traitement (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique - Électrocardiographie»).

Toxicité embryo-fœtale

Une toxicité embryo-fœtale a été observée lors d'études expérimentales chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les hommes comme les femmes doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus (voir «Grossesse, Allaitement»).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament peut être mélangé pour son utilisation à des solutions contenant du sodium (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»). Il convient alors de tenir compte de la quantité totale de sodium administrée au patient, toutes sources confondues.

Interactions

Aucune étude clinique formelle sur l'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.

L'utilisation concomitante d'inotuzumab ozogamicine et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou pouvant provoquer des événements de type torsade de pointes doit être soigneusement évaluée. L'association de tels médicaments nécessite une surveillance de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Électrocardiographie»).

Effet de Besponsa sur d'autres médicaments

Influence sur des substrats du CYP

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine et l'inotuzumab ozogamicine ont présenté seulement un faible potentiel d'inhibition des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2A6 (uniquement testé en utilisant l'inotuzumab ozogamicine), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 ou d'induction des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations cliniquement significatives.

Influence sur des substrats de l'UGT

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités des UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement significatives.

Influence sur des substrats transporteurs de médicaments

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités de la P-gp, de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]), des transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporter [OAT]) OAT1 et OAT3, du transporteur de cations organiques (Organic Cation Transporter [OCT]) OCT2 et des polypeptides transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporting Polypeptide [OATP]) OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniquement significatives.

Effet d'autres médicaments sur Besponsa

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est métabolisé principalement par réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicine et d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou d'enzymes du métabolisme des médicaments uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que l'administration concomitante de médicaments cytoréducteurs, y compris l'hydroxyurée, les facteurs de stimulation de croissance des granulocytes, y compris filgrastim ou lénograstim, et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), n'a eu aucun effet apparent sur la clairance de l'inotuzumab ozogamicine.

Grossesse, allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'inotuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Sur la base de données précliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine peut provoquer des lésions embryo-fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

L'inotuzumab ozogamicine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le fœtus. Les femmes enceintes ou les patientes débutant une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicine ou les hommes traités dont la partenaire débute une grossesse doivent être informés des dangers potentiels pour le fœtus.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de ne pas débuter une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicine. Il est recommandé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dernière dose. Il est recommandé aux hommes dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence de l'inotuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, ses effets potentiels sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dernière dose (voir «Données précliniques»).

Fertilité

Selon les données précliniques, le traitement par inotuzumab ozogamicine peut entraver la fertilité masculine comme féminine (voir «Données précliniques»). Avant le début du traitement, les hommes comme les femmes doivent se faire conseiller sur la préservation de la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Besponsa a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent se sentir épuisés durant la période de traitement par Besponsa (voir «Effets indésirables»). La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données figurant ci-dessous décrivent l'exposition à l'inotuzumab ozogamicine de 164 patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire qui ont participé à une étude clinique contrôlée (voir «Efficacité clinique»).

La durée moyenne du traitement des patients ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine était de 8.9 semaines (de 0.1 à 26.4 semaines), avec une moyenne de 3 cycles de traitement commencés par patient.

Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: thrombopénie (51%), neutropénie (49%), infection (48%), anémie (36%), leucopénie (35%), fatigue (35%), hémorragie (33%), fièvre (32%), nausée (31%), céphalée (28%), neutropénie fébrile (26%), transaminases augmentées (26%), douleur abdominale (23%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%) et hyperbilirubinémie (21%).

Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient: infection (23%), neutropénie fébrile (11%), hémorragie (5%), douleur abdominale (3%), fièvre (3%), MOV/SOS (14%, pendant et après le traitement ou après une GCSH), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme (3%) et fatigue (2%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables survenus durant l'étude clinique contrôlée (événements qui ont commencé pendant ou après le cycle 1, jour 1 et dans un délai de 42 jours après la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine, mais avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux [y compris GCSH]), sont indiqués par fréquence en rapport avec le traitement de chaque causalité, par classes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Infections et infestations

Très fréquents: infection (48%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombopénie (51%), neutropénie (49%), anémie (36%), leucopénie (35%), neutropénie fébrile (26%), lymphopénie (18%).

Fréquents: pancytopénie (y compris insuffisance de la moelle osseuse, aplasie de la moelle osseuse fébrile).

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (12%).

Fréquents: hyperuricémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (28%).

Affections cardiaques

Fréquents: intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires

Très fréquents: hémorragie (33%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée (31%), douleur abdominale (23%), diarrhée (17%), constipation (17%), vomissement (15%), stomatite (13%).

Fréquents: lipase augmentée, distension abdominale, amylase augmentée, ascite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases augmentées (26%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%), hyperbilirubinémie (21%), MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS mortels sont tous survenus après une GCSH]), phosphatase alcaline augmentée (13%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (35%), fièvre (32%), frissons (11%).

Lésions, intoxications et complications d'intervention

Fréquents: réactions liées à une perfusion.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)

Les causes les plus fréquentes de mortalité hors rechute après une GCSH dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine incluaient la MVO et des infections (voir «Mises en garde et précautions»). 5 des 18 événements MVO/SOS survenus après une GCSH ont été fatals (voir «Mises en garde et précautions»). Six patients présentaient une MVO durable au moment de leur mort et sont décédés des suites d'une défaillance multi-viscérale (DMV) ou d'une infection (3 patients sont décédés des suites d'une DMV, 2 patients sont décédés des suites d'une infection et 1 patient est décédé des suites d'une DMV et d'une infection).

Immunogénicité

Dans des études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, l'immunogénicité de l'inotuzumab ozogamicine a été évaluée au moyen d'un dosage immunologique par électrochimiluminescence (ECL) pour détecter la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients dont le sérum contenait des anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, un test cellulaire a été pratiqué pour identifier les anticorps neutralisants.

Lors d'études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, 7 patients sur 236 (3%) ont été testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Aucun patient n'a été testé positif aux anticorps neutralisants anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'influence sur la clairance suivant le traitement par inotuzumab ozogamicine.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique ou antidote connu en cas de surdosage d'inotuzumab ozogamicine. Un surdosage de Besponsa devrait être traité par des mesures générales de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FB01

Mécanisme d'action

L'inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) ciblant le CD22. L'inotuzumab est un anticorps humanisé IgG4 reconnaissant spécifiquement le CD22 humain. Composé de bas poids moléculaire, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est fixé de façon covalente à l'anticorps par un lien clivable dans des conditions acides. Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de l'inotuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et à la libération intracellulaire du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine par clivage hydrolytique de la liaison covalente. L'activation du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine induit des cassures de l'ADN double brin, induisant par la suite l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.

Pharmacodynamique

Pendant la période de traitement, la réponse pharmacodynamique à l'inotuzumab ozogamicine était caractérisée par la dégradation de blastes leucémiques CD22-positifs.

Efficacité clinique

Patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ayant antérieurement reçu 1 ou 2 protocoles de traitement pour LLA – Étude 1

La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique, internationale, randomisée et menée en ouvert (étude 1). Les patients inclus étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire, à Ph- ou Ph+. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥5% et avoir reçu antérieurement 1 ou 2 protocole(s) de chimiothérapie d'induction pour LLA. Les patients présentant une LLA à précurseurs B à Ph+ devaient être en échec d'un traitement par au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase et d'une chimiothérapie standard. Le tableau 1 présente les schémas posologiques utilisés pour le traitement des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Au total, 326 patients ont été randomisés dans l'étude.

Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu 1 protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu 2 protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 79 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les 2 groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude.

Tous les patients évaluables présentaient une LLA à précurseurs B avec expression de CD22, avec ≥90% des patients évaluables exprimant le CD22 sur ≥70% des blastes leucémiques, comme déterminé par cytométrie de flux réalisée par un laboratoire central avant le traitement.

Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GCSH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés. Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.

Tableau 5: Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

 

RCa

RCib

RC/RCia,b

Inotuzumab ozogamicine
(N=109)

HIDAC,FLAG ou MXN/Ara-C
(N=109)

Inotuzumab ozogamicine
(N=109)

HIDAC,FLAG ou MXN/Ara-C
(N=109)

Inotuzumab ozogamicine
(N=109)

HIDAC,FLAG ou MXN/Ara-C
(N=109)

Patients répondeurs (RC/RCi)

n (%)
[IC à 95%]

39 (35.8)
[26.8-45.5]

19 (17.4)
[10.8-25.9]

49 (45.0)
[35.4-54.8]

13 (11.9)[6.5-19.5]

88 (80.7)
[72.1-87.7]

32 (29.4)
[21.0-38.8]

Valeur de pc

 

 

<0.0001

MRD négatived

n

35

6

34

3

69

9

Tauxe (%)
[IC à 95%]

35/39 (89.7)
[75.8-97.1]

6/19 (31.6)
[12.6-56.6]

34/49 (69.4)
[54.6-81.7]

3/13 (23.1)
[5.0-53.8]

69/88 (78.4)
[68.4-86.5]

9/32 (28.1)
[13.7-46.7]

Valeur de pc

 

 

<0.0001

DdRf

n

39

18

45

14

84

32

Moyenne, en mois
[IC à 95%]

8.0
[4.9-10.4]

4.9
[2.9-7.2]

4.6
[3.7-5.7]

2.9
[0.6-5.7]

5.4
[4.2-8.0]

3.5
[2.9-6.6]

HRg
[IC à 95%]

0.352 [0.152-0.813]

0.401 [0.181-0.887]

0.502 [0.303-0.832]

 

Inotuzumab ozogamicine
(N=164)

HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C
(N=162)

SG

Moyenne, en mois
[IC à 95%]

7.7 [6.0-9.2]

6.2 [4.7-8.3]

HRg
[IC à 97.5%]

0.751 [0.568-0.993]

Valeur de p unilatéraleh

0.0105

SSP

Moyenne, en mois [IC à 95%]

5.0 [3.7-5.6]

1.8 [1.5-2.2]

HRg [IC à 97.5%]

0.452 [0.336-0.609]

Valeur de p unilatéraleh

<0.0001

 

LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR: hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SPP: survie sans progression.

a La RC a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% avec absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (thrombocytes ≥100x109/l et numération absolue des neutrophiles [ANC] ≥1x109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.

b La RCi a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération partielle de la numération formule sanguine périphérique (thrombocytes <100x109/l et/ou ANC <1x109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.

c Valeur de p unilatérale au moyen d’un test du Chi². L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. L’ordre de la procédure hiérarchisée pour les critères d’évaluation était RC/RCi, puis MRD, puis SSP.

d La négativité de la MRD a été définie selon la cytométrie de flux par un taux de cellules leucémiques de <1x10-4 (<0.01%) des cellules nucléées médullaires.

e Taux défini comme le nombre de patients ayant obtenu la négativité de la MRD divisé par le nombre de patients ayant obtenu la RC/RCi selon l’EAC.

f La DdR, basée sur un jour d’échéance ultérieur à la RC/RCi, a été définie pour les patients qui ont obtenu la RC/RCi selon l’évaluation de l’investigateur comme la durée à partir de la première réponse de RCa ou RCib selon l’évaluation de l’investigateur jusqu’au moment d’un événement de SSP ou au moment de la censure, si aucun événement de SSP n’a été documenté.

g Estimation au moyen d’une régression de Cox stratifiée.

h Valeur de p unilatérale au moyen d’un test log-rank stratifié. L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. À l’inverse, une valeur de p <0.0104 a été acceptée après rectification comme seuil de signification statistique dans l’évaluation finale de la SG pour l’analyse intermédiaire prévue.

Parmi les 218 patients initialement randomisés, 64 sur 88 (73%) et 21 sur 88 (24%) des patients répondant au traitement selon l'Endpoint Adjudication Committee (EAC) ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, et 29 sur 32 (91%) et 1 sur 32 (3%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.

Les résultats obtenus pour la RC/RCi, la MRD et la DdR chez les 218 patients initialement randomisés étaient cohérents avec ceux obtenus dans la population totale randomisée de 326 patients.

Parmi les 326 patients randomisés au total, la probabilité de survie après 24 mois était de 22.8% dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.0% dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Même si la fréquence des décès précoces après une GCSH était plus élevée dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine (jusqu'au jour 100), une amélioration de la survie a été observée chez les patients ayant subi une GCSH dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine par rapport au traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.

Au total, 79 patients sur 164 (48.2%) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 35 patients sur 162 (21.6%) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur ont subi une GCSH ultérieure. Cela inclut respectivement 71 et 18 patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur, qui ont subi une GCSH directement à la suite du traitement. Chez les patients étant passés directement à une GCSH, l'intervalle médian entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH était de 4.9 semaines (plage: 1-19 semaines). Chez les patients qui ont subi une GCSH consécutive, la durée médiane de survie globale (SG) sous inotuzumab ozogamicine était de 11.9 mois (IC à 95%: 9.2, 20.6) contre 18.6 mois (IC à 95%: 14.6, 27.8) sous chimiothérapie choisie par l'investigateur, et la probabilité de survie après 24 mois était de 37.8% (IC à 95%: 27.2, 48.4) vs 36.2% (IC à 95%: 20.3, 52.3).

Pharmacocinétique

Chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, l'exposition à l'état d'équilibre a été obtenue au cycle 4. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de l'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml et la surface totale moyenne simulée de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) par cycle était de 100 µg h/ml.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

In vitro, la liaison du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la P-gp. Chez l'homme, le volume de distribution total de l'inotuzumab ozogamicine est d'environ 12 l.

Métabolisme

In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a été principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'homme, les concentrations sériques de diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine étaient généralement inférieures au seuil de détection.

Élimination

La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine a été bien caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Chez 234 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0.0333 l/h et la demi-vie terminale (t½) était de 12.3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine à un facteur de 5.3 était prévue pour le cycle 4.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la surface corporelle exerce une influence significative sur la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine à administrer est déterminée sur la base de la surface corporelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, origine ethnique et sexe

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'influençaient pas significativement la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique − telle que définie par la catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤LSN et taux d'ASAT >LSN; n=133) ou B2 (taux de bilirubine totale >1.0-1.5x LSN, quel que soit le taux d'ASAT; n=17) du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) − a été similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale (taux de bilirubine totale et taux d'ASAT ≤LSN; n=611) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie C du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >1.5-3x LSN, quel que soit le taux d'ASAT) et chez 1 patient présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie D du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >3x LSN, quel que soit le taux d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas réduite.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min; n=237), modérée (ClCr 30-59 ml/min; n=122) ou sévère (ClCr 15-29 ml/min; n=4) était similaire à celle déterminée chez les patients dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥90 ml/min; n=402). La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été étudiées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Électrocardiographie

Une analyse exposition-réaction de pharmacocinétique chez 250 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire ou d'autres maladies hématologiques malignes et ayant reçu 1.8 mg/m2/cycle d'inotuzumab ozogamicine en 3 doses partielles aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2) d'un cycle de 21 à 28 jours ou 1.8 mg/m2/cycle une fois toutes les 4 semaines a montré une hausse de l'intervalle QTcF moyen pour une Cmax moyenne estimée chez des patients avec LLA récidivante ou réfractaire (371 ng/ml) de 2.53 ms (97.5e percentile: 4.92 ms) par rapport à la situation initiale, et de 3.87 ms (97.5e percentile: 7.54 ms) pour une Cmax moyenne 1.5 fois plus élevée (569 ng/ml).

Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 des 162 patients (3%) du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 3 des 124 patients (2%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentaient des intervalles QTcF ≥60 ms par rapport à la valeur initiale. Aucun des patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 1 des 124 patients (1%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentait un QTcF >500 ms (voir «Effets indésirables»). Les variations maximales moyennes (IC à 90%) du QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 16.5 ms (14.3-18.7) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.8 (8.0-13.6) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Une mesure de tendance centrale des variations de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a montré une limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral du QTcF de 21.1 ms (observée dans le cycle 4/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 21.2 ms (observée dans le cycle 2/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Une seule dose d'inotuzumab ozogamicine administrée par voie intraveineuse a provoqué chez le macaque de Java une légère hausse de la pression artérielle. L'inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central (SNC) ni sur les fonctions respiratoires chez le rat. Dans une étude in vitro sur l'inhibition de canaux hERG (human ether-à-go-go related gene), une inhibition significative du canal hERG n'a été observée à aucune des concentrations testées.

Toxicité en cas d'administration répétée

Chez les animaux, les organes cibles primaires englobaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphatiques avec les modifications hématologiques y afférentes ainsi que des modifications des reins et du système nerveux. Parmi les autres modifications observées figuraient des effets sur les organes de reproduction mâles et femelles (voir ci-après). La plupart des effets étaient réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence pour l'homme des effets irréversibles sur les animaux est incertaine.

Génotoxicité

In vivo, l'inotuzumab ozogamicine a été clastogène dans la moelle osseuse de souris mâles. Il est donc classé comme génotoxique. Cette observation corrobore l'induction connue de cassures de l'ADN par la calichéamicine. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine (la substance cytotoxique libérée par l'inotuzumab ozogamicine) s'est révélé mutagène lors du test in vitro d'induction de mutation inverse (test d'Ames) sur des bactéries.

Carcinogénicité

Aucune étude formelle de carcinogénicité n'a été menée avec l'inotuzumab ozogamicine. Lors des études de toxicité, les rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, des foyers hépatocellulaires altérés et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, à la fin de la période de traitement de 26 semaines. Compte tenu du mécanisme d'action et des données obtenues lors d'études précliniques, l'inotuzumab ozogamicine est un carcinogène potentiel.

Toxicité sur la reproduction

L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rates à la dose toxique pour les mères (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et durant la première semaine de gestation a entrainé une toxicité embryo-fœtale, avec augmentation des résorptions et diminution des embryons viables. La dose toxique pour les mères (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entrainé un retard de croissance fœtale, avec une diminution des poids fœtaux et un retard de l'ossification squelettique. Un léger retard de la croissance fœtale a également été observé chez le rat à environ 0.4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.

Sur la base des études précliniques chez le rat et le singe, on peut considérer que l'inotuzumab ozogamicine peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus après l'administration répétée d'inotuzumab ozogamicine chez le rat et le singe ont permis des observations concernant les fonctions de reproduction chez les femelles, notamment une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level − NOAEL) pour les effets sur les organes de reproduction chez les femelles était d'environ 2.2 fois et 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Les résultats obtenus après l'administration d'une dose d'inotuzumab ozogamicine ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) incluaient une dégénérescence testiculaire avec hypospermie et l'atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été déterminée pour les effets sur les organes de la reproduction observés chez les mâles à environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC et les effets constatés sur les testicules/épididymes n'ont pas montré de réversibilité.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution reconstituée

Besponsa ne contient pas de conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut être utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant une durée maximale de 4 h au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.

Solution diluée

La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). La durée maximale entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle maximal entre la reconstitution et la dilution ≤4 h. Protéger de la lumière et ne pas congeler.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Utiliser une technique aseptique appropriée pour les procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine est sensible à la lumière et doit être protégé des rayons ultra-violets (UV) pendant sa reconstitution, sa dilution et son utilisation.

La durée maximale entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle entre la reconstitution et la dilution ≤4 h.

Reconstitution

·Calculer la dose (mg) et le nombre nécessaire de flacons de Besponsa.

·Reconstituer chaque flacon de 1 mg avec 4 ml d'eau stérile pour préparation injectable, Ph. Eur., afin d'obtenir une solution contenant une dose unique à 0.25 mg/ml de Besponsa.

·Retourner délicatement le flacon afin de faciliter la dissolution. Ne pas agiter.

·Vérifier que la solution reconstituée est exempte de particules et de coloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore et totalement exempte de corps étrangers visibles.

·Besponsa ne contient pas de conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut être utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant une durée maximale de 4 h au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.

Dilution

·Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire à l'obtention de la dose appropriée déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité dans le ou les flacon(s) au moyen d'une seringue. Protéger de la lumière. Jeter toute solution reconstituée inutilisée restant dans le flacon.

·Ajouter la solution reconstituée à un récipient pour perfusion contenant une solution injectable de 9 mg/ml chlorure de sodium (0.9%), jusqu'à obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale doit se situer entre 0.01 et 0.1 mg/ml. Protéger de la lumière. L'utilisation d'un récipient de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) (avec ou sans phtalate de di(2-éthylhexyl) [DEHP]), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA) est recommandée.

·Retourner délicatement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas agiter.

·La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). L'intervalle maximal entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle maximal entre la reconstitution et la dilution ≤4 h. Protéger de la lumière et ne pas congeler.

Administration

·Si la solution diluée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), la laisser s'équilibrer à température ambiante (20-25 °C) pendant environ 1 heure avant administration.

·Il n'est pas nécessaire de filtrer la solution diluée. Cependant, si la solution diluée doit être filtrée, l'utilisation d'un filtre à base de polyéthersulfone (PES), de polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou de polysulfone hydrophile (HPS) est recommandée. Ne pas utiliser de filtre en nylon ou en ester de cellulose mixte (MCE).

·Pendant la perfusion, protéger la poche à perfusion à l'aide d'un matériau bloquant les rayons UV (c.-à-d. à l'aide de poches jaunes, brun foncé ou vertes ou de papier aluminium). La tubulure ne doit pas être protégée de la lumière.

·Perfuser la solution diluée pendant 1 h à un débit de 50 ml/h à température ambiante (20-25 °C). Protéger de la lumière. L'utilisation de lignes de perfusion en PVC (avec ou sans DEHP), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou polybutadiène est recommandée.

Ne pas mélanger Besponsa ni le perfuser avec d'autres médicaments.

Le tableau 6 présente les durées et conditions de conservation pour la reconstitution, la dilution et l'administration de Besponsa.

Tableau 6: Durées et conditions de conservation de la solution reconstituée et diluée de Besponsa

Intervalle maximal entre la reconstitution et l'administration complète ≤8 ha

Solution reconstituée

Solution diluée

Après le début de la dilution

Administration

Utiliser la solution reconstituée immédiatement ou après conservation pendant une durée maximale de 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Utiliser la solution diluée immédiatement ou après conservation à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Si la solution diluée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), la laisser atteindre la température ambiante (20-25 °C) pendant environ 1 h avant administration. Administrer la solution diluée par perfusion sur 1 h à un débit de 50 ml/h à température ambiante (20-25 °C). Protéger de la lumière.

 

a ≤4 h entre la reconstitution et la dilution.

Numéro d’autorisation

66022 (Swissmedic).

Présentation

Besponsa 1 mg: 1 flacon [A].

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2022.

LLD V007