Information for healthcare professionals Print


Ibrance®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Palbociclibum

Excipients

Gélule à 75 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Teneur en sodium: 1.28 mg par gélule.

Gélule à 100 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Teneur en sodium: 1.71 mg par gélule.

Gélule à 125 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Teneur en sodium: 2.13 mg par gélule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule.

Gélule à 75 mg: 1 gélule contient 75 mg de palbociclib. Gélule de couleur orange clair, portant les inscriptions blanches «Pfizer» sur le corps de la gélule et «PBC 75» sur la tête de la gélule.

Gélule à 100 mg: 1 gélule contient 100 mg de palbociclib. Gélule de couleur orange clair et caramel, portant les inscriptions blanches «Pfizer» sur le corps de la gélule et «PBC 100» sur la tête de la gélule.

Gélule à 125 mg: 1 gélule contient 125 mg de palbociclib. Gélule de couleur caramel, portant les inscriptions blanches «Pfizer» sur le corps de la gélule et «PBC 125» sur la tête.

Indications/Possibilités d’emploi

Ibrance est indiqué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) chez des femmes post-ménopausées:

·en association avec un inhibiteur de l'aromatase;

·en association avec le fulvestrant chez des femmes qui ont reçu un traitement endocrinien préalable.

Chez les femmes pré/périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé avec un agoniste de la LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Ibrance doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Ibrance est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d'une pause de sept jours (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique du traitement est observé.

Ibrance doit être pris au cours d'un repas. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être mâchées, broyées ou ouvertes. Les gélules brisées, endommagées ou détériorées d'une autre manière ne doivent pas être prises.

La dose doit être prise chaque jour à peu près à la même heure. En cas de vomissements ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là, mais doit prendre la dose suivante le lendemain à l'heure habituelle.

Pour le traitement combiné par le palbociclib et un inhibiteur de l'aromatase, l'inhibiteur de l'aromatase doit être administré à la posologie indiquée dans son information professionnelle approuvée.

Pour le traitement combiné avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, injectés par voie i.m. aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez observer l'information professionnelle du fulvestrant.

Avant l'instauration et pendant toute la durée du traitement, les femmes préménopausées et périménopausées qui reçoivent une association de palbociclib et d'un traitement endocrinien doivent également être traitées par des agonistes de la LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), conformément à la pratique clinique locale.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Un ajustement posologique d'Ibrance est recommandé en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.

La survenue de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire/un report du cycle de traitement et/ou une réduction de la dose ou alors l'arrêt définitif du traitement, conformément aux recommandations relatives à la réduction des doses figurant dans les tableaux 1, 2 et 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (ILD) ou une pneumopathie inflammatoire sévère doivent arrêter définitivement le traitement par Ibrance (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 1. Ajustement posologique recommandé du palbociclib en cas d'effets indésirables

Niveau posologique

Dose

Dose recommandée

125 mg/j

Première réduction de la dose

100 mg/j

Deuxième réduction de la dose

75 mg/ja

 

a Si une réduction supplémentaire de la dose à moins de 75 mg/j est nécessaire, il convient d'arrêter le traitement.

Tableau 2. Ajustement posologique du palbociclib – Toxicités hématologiquesa

Grade CTCAE

Posologie du palbociclib

Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.

Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de l'hémogramme complet doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.

Grades 1 ou 2

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Grade 3

Si identifié au jour 1 d'un cycle:

Arrêt de l'administration du palbociclib jusqu'à un retour à un grade ≤2 et nouveau contrôle de l'hémogramme complet dans le délai d'une semaine.

En cas de retour à un grade ≤2, commencer le cycle suivant à la même dose.

Si identifié au jour 15 des deux premiers cycles:

Si grade 3 au jour 15, poursuivre à la même dose pour terminer le cycle et effectuer à nouveau un hémogramme complet au jour 22.

Si grade 4 au jour 22, voir les données sur la modification de la dose au grade 4 ci-dessous.

En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 au jour 1 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose.

NANb de grade 3 avec fièvre ≥38.5 °C et/ou infection

Si mesuré à un moment quelconque du cycle:

Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2.

Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.

Grade 4b

Si mesuré à un moment quelconque du cycle:

Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2.

Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.

 

a Le tableau est applicable à tous les effets indésirables hématologiques, à l'exception de la lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).

b Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables): grade 1: NAN < LIN - 1500/mm3; grade 2: NAN 1000 - <1500/mm3; grade 3: NAN 500 - <1000/mm3; grade 4: NAN<500/mm3.

NAN = numération absolue des neutrophiles; LIN: limite inférieure de la normale.

Tableau 3. Ajustement posologique du palbociclib – Toxicité non hématologique

Grade CTCAE

Posologie du palbociclib

Grades 1 ou 2

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Toxicité non hématologique de grade ≥3 (en cas de persistance malgré un traitement médical)

Interruption jusqu'au retour à un:

·grade ≤1;

·grade ≤2 (s'il n'est pas considéré comme un risque compromettant la sécurité du patient)

La reprise du traitement doit se faire à la dose immédiatement inférieure.

 

Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stades A et B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C), une posologie de 75 mg une fois par jour au schéma 3/1 est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥15 ml/min). Chez les patients nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Ibrance n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Contre-indications

Hypersensibilité au palbociclib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Affections hématologiques

Une diminution du nombre de granulocytes neutrophiles a été observée dans le cadre d'études cliniques réalisées avec le palbociclib (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant reçu du palbociclib en association avec du létrozole (études 1003 et 1008) ou du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 56.1% et 10.6% des cas.

Le délai médian jusqu'à la survenue d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 12, max. 700 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.

L'hémogramme complet (formule sanguine avec numération) doit être contrôlé avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.

Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de la formule sanguine avec numération doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.

Chez les patients développant des neutropénies de grade 3 ou 4, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un report du début des cycles de traitement sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustement posologique, tableau 2»).

Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopatie inflammatoire

Une ILD et/ou une pneumopathie inflammatoire sévères, pouvant mettre le pronostic vital en danger ou s'avérer fatales peuvent survenir chez les patients traités par Ibrance, lorsqu'il est associé à un traitement endocrinien.

Parmi les cas recensés dans l'ensemble des études cliniques, 1.4% des patients traités par Ibrance présentait une ILD/pneumopathie inflammatoire de degré quelconque. Elle était de degré 3 chez 0.1% des patients et aucun cas de degré 4 ou à issue fatale n'a été rapporté. D'autres cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés après la commercialisation (voir «Effets indésirables») et des issues fatales ont été rapportées.

Il convient de surveiller les patients pour déceler les symptômes pulmonaires indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (par ex. hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant de nouveaux symptômes respiratoires ou une aggravation des symptômes respiratoires existants avec suspicion d'ILD/de pneumopathie inflammatoire, il est nécessaire d'interrompre immédiatement le traitement par Ibrance et d'examiner le patient. Les patients présentant une ILD ou une pneumopathie inflammatoire sévère doivent arrêter définitivement le traitement par Ibrance (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Infections

Compte tenu de ses propriétés myélosuppressives, le palbociclib peut prédisposer aux infections.

Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib et du létrozole ou du fulvestrant (54.7%) que chez les patients dans les groupes témoins correspondants (36.9%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patients traités avec l'une des associations contenant du palbociclib, contre 2.5% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants.

Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection et recevoir un traitement médical approprié (voir «Effets indésirables - Description d'effets indésirables sélectionnés»). Il faut indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.

Allongement de l'intervalle QT

L'administration concomitante de palbociclib et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT impose une surveillance. Il n'existe aucune donnée clinique à ce sujet.

Autres remarques

Les gélules d'Ibrance contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le palbociclib est métabolisé principalement par le CYP3A et l'enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un inhibiteur du CYP3A dépendant du temps.

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du palbociclib

Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique de palbociclib

Effet des inhibiteurs du CYP3A

Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l'exposition totale (aire sous la courbe concentration plasmatique/temps du temps zéro à l'infini, AUCinf) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) au palbociclib d'environ 87% et 34% respectivement. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan*, délavirdine*, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil*, miconazole, néfazodone*, nelfinavir*, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, télithromycine* et voriconazole* (*non autorisés en Suisse), ainsi que la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.

Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatique de palbociclib

Effet des inducteurs du CYP3A

Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 85% et 70% respectivement. Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 32% et 11% respectivement.

Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, carbamazépine, enzalutamide, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine* (*non autorisée en Suisse) et millepertuis.

Les inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil et nafcilline) peuvent être administrés simultanément au palbociclib, si cela est inévitable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Effet des principes actifs antiacides

Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante d'une dose unique de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), en conditions postprandiales, a diminué de 41% la Cmax du palbociclib, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%).

Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison de celui des IPP, il n'existe, en conditions postprandiales, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides locaux sur l'exposition au palbociclib.

Les données issues d'une autre étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante à jeun d'une dose unique de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 62% et 80% respectivement.

Par conséquent, Ibrance doit être administré au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Influence du palbociclib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le palbociclib est un faible inhibiteur du CYP3A dépendant du temps lorsqu'il se trouve à l'état d'équilibre après une administration quotidienne de 125 mg. Au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a entraîné l'augmentation de l'AUCinf et de la Cmax du midazolam de 61% et 37% respectivement.

In vitro, le palbociclib n'est, aux concentrations cliniquement significatives, pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 et n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4.

Létrozole: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction entre le palbociclib et le létrozole lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.

Fulvestrant: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et le fulvestrant lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.

Goséréline: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et la goséréline lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.

Tamoxifène: des données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires masculins en bonne santé indiquent que l'exposition au palbociclib après l'administration d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de tamoxifène est comparable à celle observée après la prise isolée d'une dose unique de palbociclib.

Études in vitro avec des transporteurs

Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp, systémique), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). In vitro, le palbociclib est un inhibiteur potentiel d'OCT1 à des concentrations cliniquement significatives et un inhibiteur potentiel de la P-gp ou de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal à la dose clinique recommandée. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait avoir aucune influence sur l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires

Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer ou à leurs partenaires de vie masculins d'employer une méthode de contraception hautement fiable pendant la prise d'Ibrance et pendant au moins 3 semaines après la fin du traitement pour les femmes et au moins 14 semaines pour les hommes (p.ex. double contraception).

Grossesse

Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées portant sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte.

Compte tenu des observations réalisées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Au cours d'études menées chez l'animal, le palbociclib s'est avéré fœtotoxique à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).

Le palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne devrait donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'administration pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir l'information professionnelle correspondante du létrozole).

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ignore si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne doivent pas allaiter.

Toxicité embryonnaire et fœtale

Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître.

Fertilité

Aucun effet sur le cycle œstral (de rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité sur les tissus reproducteurs masculins, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets du palbociclib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. La prudence est cependant de rigueur lors de la conduite et de l'utilisation de machines chez les patients souffrant de fatigue lors de la prise d'Ibrance.

Effets indésirables

Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez un total de 872 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées (n = 527 ont reçu du palbociclib en association avec du létrozole et n = 345 en association avec du fulvestrant) ou à l'expérience acquise après la mise sur le marché.

Des réductions de la dose liées à des effets indésirables ont été effectuées chez 34.4% des patients.

Un arrêt définitif du traitement lié à des effets indésirables a été nécessaire chez 4.1% des patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausée, stomatite, anémie, alopécie et diarrhée.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez des patients ayant reçu du palbociclib et du létrozole (étude 1003 et étude 1008) ont été des infections (4.6%) et des neutropénies fébriles (1.3%).

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez des patients ayant reçu du palbociclib et du fulvestrant (étude 1023) ont été des infections (4.1%), de la fièvre (1.4%) et des neutropénies (1.2%).

Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). «Expérience après commercialisation»: ces données décrivent les effets indésirables notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont indiqués par un (*) dans la liste suivante.

Infections et infestations

Très fréquents: infections (54.7% [grade 3: 4.5%, grade 4: 0.7%]).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (80.6% [grade 3: 55.3%, grade 4: 10.1%]; y compris neutrophiles diminués), leucopénie (45.2% [grade 3: 26.1%, grade 4: 0.6%]; y compris globules blancs diminués), anémie (27.6% [grade 3: 4.4%, grade 4: 0.2%]; y compris hémoglobine diminuée, hématocrite diminué), thrombopénie (19.0% [grade 3: 1.6%, grade 4: 0.3%]; y compris numération plaquettaire diminuée).

Fréquents: neutropénie fébrile.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (15.8% [grade 2: 3.8%, grade 3: 0.8%]).

Affections du système nerveux

Fréquents: dysgueusie.

Affections oculaires

Fréquents: vision floue, augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: épistaxis, pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée (34.2% [grade 3: 0.3%]), stomatite (28.9% [grade 3: 0.7%]; y compris stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée), diarrhée (24.5% [grade 3: 1.0%]), vomissement (17.1% [grade 3: 0.5%]).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: alanine aminotransférase (ALT) augmentée, aspartate aminotransférase (AST) augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (25.9% [grade 2: 2.1%]), rash (16.5% [grade 3: 0.7%]; y compris éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, rash cutané toxique).

Fréquents: sécheresse cutanée.

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (39.2% [grade 3: 2.3%, grade 4: 0.2%]), asthénie (12.8% [grade 3: 1.4%, grade 4: 0.0%]), fièvre (12.4% [grade 3: 0.1%, grade 4: 0.0%]).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

Des neutropénies de tout grade ont été rapportées chez au total 703 patientes (80.6%) ayant reçu du palbociclib. Des neutropénies de grade 3 ont été rapportées chez 482 patientes (55.3%) et des neutropénies de grade 4 chez 88 patientes (10.1%) (voir «Mises en garde et précautions»).

Infections

Des infections de tout grade ont été rapportées plus fréquemment chez les patientes traitées par le palbociclib que chez celles dans le bras comparateur. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patientes traitées par le palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu pour le palbociclib. Le traitement d'un surdosage d'Ibrance doit comprendre des mesures générales de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EF01

Mécanisme d'action

Le palbociclib administré par voie orale est un inhibiteur de faible poids moléculaire, hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de plusieurs voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.

Pharmacodynamique

En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire par un blocage du passage de la cellule de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'étude du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein caractérisées sur le plan moléculaire a révélé une forte efficacité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Des analyses mécanistiques ont révélé que l'association de palbociclib et de principes actifs anti-œstrogènes augmentait la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb) par inhibition de la phosphorylation du Rb, ce qui a entraîné une inhibition de la voie de signalisation E2F et l'arrêt de la croissance. Cet arrêt accru de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein RE+ traitées par le palbociclib et des anti-œstrogènes s'accompagne d'une augmentation de la sénescence cellulaire, provoquant un arrêt prolongé du cycle cellulaire après le retrait du médicament et une augmentation de la taille cellulaire associée à un phénotype sénescent. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d'un patient (HBCx-34) ont montré que l'association de palbociclib et de létrozole renforçait encore l'inhibition de la phosphorylation du Rb, des voies de signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Ces résultats confirment le rôle de l'arrêt de la croissance associé à la sénescence comme mécanisme associé à l'efficacité antitumorale de la combinaison de palbociclib et d'un antagoniste des RE dans le cadre de modèles de cancer du sein RE+.

Efficacité clinique

Cancer du sein avancé/métastatique RH+ et HER2-

A5481008: Ibrance en association avec le létrozole (Study 1008)

L'administration du palbociclib en association avec le létrozole en comparaison du létrozole associé à un placebo a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles (étude 1008, N = 666) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique RH+ et HER2- qui n'avaient encore reçu aucun traitement systématique de leur maladie avancée.

Les patientes ont été stratifiées selon la localisation de la maladie (viscérale, non viscérale), l'intervalle sans maladie entre un traitement (néo-)adjuvant et la survenue de la récidive et le type de traitements (néo-)adjuvants reçus auparavant. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. En situation (néo-) adjuvante, 48.3% des patientes ont reçu une chimiothérapie, 56.3% un traitement antihormonal et 37.2% n'ont reçu aucun traitement. Chez la plupart des patientes (97.4%), une maladie métastatique était présente à l'inclusion dans l'étude; chez 22.7% des patientes, la maladie se limitait aux os et chez 49.2% des patientes, il existait une maladie viscérale. L'âge médian était de 62 ans (28-89).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (Overall Survival, OS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).

Au moment de l'analyse primaire, la PFS, critère d'évaluation principal pour le palbociclib associé au létrozole (n = 444) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 222) avec une PFS médiane de 24.8 mois (IC à 95%: 22.1-NE [non estimable]) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.9-17.1) (HR 0.576, IC à 95%: 0.463-0.718; p unilatéral <0.000001). Au total, 331 événements de PFS ont été observés, 194 (43.7%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 137 (61.7%) dans le bras comparateur.

L'ORR a été de 46.4% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.3% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).

Il y a eu 120 décès parmi 444 patients randomisés (27.0%) dans le groupe sous palbociclib plus létrozole et 64 décès parmi 222 patients (28.8%) dans le groupe sous placebo plus létrozole.

Après 15 mois de suivi supplémentaires, une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée. Lors de cette analyse actualisée réalisée après un total de 38 mois, la PFS médiane pour l'association palbociclib plus létrozole était de 27.6 mois (IC à 95%: 22.4-30.3) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.3-17.1) dans le bras comparateur (HR 0.563, IC à 95%: 0.461-0.687; p unilatéral <0.000001). Au total, 405 événements de PFS ont été observés, 245 (55.2%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72.1%) dans le bras comparateur.

L'ORR a été de 47.5% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.7% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).

Comme dans la population globale, le risque de progression de la maladie dans le bras de traitement a été réduit par rapport au bras comparateur dans les principaux sous-groupes de patients.

Patients traités précédemment

A5481023: Ibrance en association avec le fulvestrant (Study 1023)

L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant en comparaison d'un placebo associé au fulvestrant a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N = 521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.

Les patientes ont été stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (préménopause/périménopause contre post-ménopause) et la présence de métastases viscérales. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patientes avaient subi une chimiothérapie antérieure. 61.8% des patientes présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0. 59.7% des patientes avaient des métastases viscérales et 59.7% des patientes avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal. L'âge médian était de 57 ans (29-88).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR).

En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au fulvestrant (n = 347) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 174) avec une PFS médiane de 11.2 mois (IC à 95%: 9.5-12.9) contre 4.6 mois (IC à 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC à 95%: 0.398-0.620; p unilatéral <0.0001).

L'ORR a été de 21.0% dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 8.6% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0001).

Il y a eu au total 112 décès, 71 (20.5%) dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 41 (23.6%) dans le bras comparateur.

Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59.5% des patientes randomisées). Une différence de 6.9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34.9 mois [IC à 95% (28.8, 40.0)]) par rapport au bras comparateur (28.0 mois [IC à 95% (23.6, 34.6)]) (HR 0.814, IC à 95% 0.644, 1.029; p unilatéral = 0.0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0.0235 (unilatéral).

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Sur les 444 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1008, 181 (40.7%) étaient âgées de ≥65 ans. Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée en comparaison des patientes plus jeunes.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, y compris de cancer du sein avancé, ainsi que chez des volontaires en bonne santé.

Absorption

Le délai moyen jusqu'à la Cmax (Tmax) du palbociclib a généralement été observé entre 6 et 12 h après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46%. Dans l'intervalle posologique compris entre 25 mg et 225 mg, l'AUC et la Cmax augmentent généralement de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours lors d'une administration monoquotidienne répétée. Lors d'une administration monoquotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un rapport d'accumulation médian de 2.4 (intervalle 1.5-4.2).

Influence des aliments: l'absorption du palbociclib et l'exposition au palbociclib ont été très faibles chez environ 13% de la population à jeun. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais ne l'a pas modifiée de manière cliniquement significative dans le reste de la population. Par conséquent, la prise d'aliments a réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui justifie l'administration du palbociclib au cours d'un repas.

Par rapport à l'administration du palbociclib après une nuit de jeûne, l'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21% et de 38% lors de la prise avec un repas riche en graisses, de 12% et de 27% lors de la prise avec un repas pauvre en graisses, et de 13% et 24% lors de la prise avec des aliments moyennement riches en graisses 1 h avant et 2 h après l'administration du palbociclib. En outre, la prise d'un repas a réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec un repas.

Effets de médicaments augmentant le pH gastrique: dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une seule dose de 125 mg de palbociclib et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) en comparaison de la prise isolée d'une dose unique de palbociclib. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison des IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une seule dose de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une dose unique de palbociclib.

Distribution

La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été de ~85%, sans dépendance vis-à-vis de la concentration, dans l'intervalle compris entre 500 ng/ml et 5000 ng/ml. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain a augmenté progressivement avec la dégradation de la fonction hépatique. Aucune tendance visible n'a été observée in vivo concernant la fl moyenne dans le plasma humain lors de la dégradation de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2583 l (26%).

Métabolisme

Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'être humain. Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C]palbociclib chez l'être humain, les principales voies métaboliques ont compris l'oxydation et la sulfonation. L'acylation et la glucuronidation ne constituent que des voies métaboliques secondaires. Le palbociclib a été la principale forme moléculaire dérivée du médicament circulant dans le plasma. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté dans les excreta que 1.5% de la dose administrée. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant dérivé du médicament, représentant 25.8% de la dose administrée. Des études in vitro portant sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et des fractions S9 de tissu hépatique ainsi que sur des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) indiquent que le CYP3A et le SULT2A1 sont impliqués en premier lieu dans le métabolisme du palbociclib.

Élimination

Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du palbociclib a été de 63.08 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 28.8 h. Chez six sujets masculins en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de [14C]palbociclib, 91.6% (médiane) de la dose radioactive totale administrée ont été retrouvés en l'espace de 15 jours. Les fèces (74.1% de la dose) ont constitué la principale voie d'excrétion; 17.5% de la dose ont été retrouvés dans l'urine. L'excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l'urine a représenté respectivement 2.3% et 6.9% de la dose administrée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents stades et des sujets présentant une fonction hépatique normale montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a baissé de 17% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh stade A) et qu'elle a augmenté de 34% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh stade B) et de 77% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C). En comparaison des 7 sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition maximale au palbociclib libre (Cmax libre) était augmentée de 7%, 38% et 72% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 40 patients souffraient d'une insuffisance hépatique légère (évaluation basée sur la classification du National Cancer Institute (NCI): bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5x LSN et tout taux d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palbociclib.

Troubles de la fonction rénale

Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance rénale à différents stades et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a augmenté de 39%, 42% et 31% respectivement chez 10 sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 7 sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min) et chez 6 sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). En comparaison des sujets présentant une fonction rénale normale, l'exposition maximale au palbociclib (Cmax) était augmentée de 17%, 12% et 15% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 73 patients souffraient d'une insuffisance rénale légère et 29 patients d'une insuffisance rénale modérée, ni l'insuffisance rénale légère ni l'insuffisance rénale modérée n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du palbociclib. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, la pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée chez les patients ≤18 ans.

Origine ethnique

Au cours d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires en bonne santé, les valeurs de l'AUCinf et de la Cmax du palbociclib étaient supérieures après l'administration d'une dose unique par voie orale, de respectivement 30% et 35%, chez les Japonais par rapport aux non-asiatiques. Ces résultats n'ont cependant pas été retrouvés de manière consistante dans les études ultérieures menées chez des patientes japonaises ou asiatiques souffrant d'un cancer du sein après des doses multiples. Sur la base d'une analyse des données cumulées de pharmacocinétique, de sécurité et d'efficacité dans les populations asiatiques et non asiatiques, on considère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire en raison de l'origine ethnique asiatique.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT (QTc) a été évalué à l'aide d'un ECG ajusté au temps. Pour ce faire, la modification de l'ECG par rapport à l'inclusion et les données pharmacocinétiques correspondantes ont été évaluées chez 77 patientes souffrant de cancer du sein. À la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1), le palbociclib n'a pas allongé le QTc de manière cliniquement significative.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Chez le chien, des allongements de l'intervalle QT et de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence (QTc) ont été mis en évidence par télémétrie à des concentrations plasmatiques de la substance libre (Cmax) ≥67 ng/ml (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Des effets cardiovasculaires (diminution de la fréquence cardiaque avec une augmentation correspondante de l'intervalle RR et élévation modérée de la tension artérielle systolique) ont également été observés à une Cmax de la substance libre ≥140 ng/ml (environ 8 fois la concentration clinique chez l'être humain). Bien que le palbociclib ait entraîné chez le rat une réduction de l'activité lors d'une évaluation neurofonctionnnelle, aucune influence sur tous les autres tests de la FOB (Functional Observational Battery) n'a été observée jusqu'à la dose de 300 mg/kg (environ 47 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Chez des chiens anesthésiés servant de modèle respiratoire, le palbociclib a eu des effets manifestes sur les paramètres pulmonaires (augmentation du débit respiratoire et de la fréquence respiratoire, réduction de la compliance pulmonaire, du débit de pointe et du volume courant) à la dose de 5 mg/kg (environ 50 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Les modifications de la fonction pulmonaire observées à la dose de 1 mg/kg (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax) n'ont pas été considérées comme préjudiciables.

Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal

Dans le cadre d'études d'une durée maximale de 39 semaines menées chez le rat et le chien, les résultats sur les organes cibles primaires de pertinence potentielle pour l'être humain ont inclus des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique (hypocellularité dans la moelle osseuse et le tissu lymphoïde et réduction en périphérie de toutes les lignées cellulaires sanguines) et sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères et effets secondaires sur les épididymes, la prostate et les vésicules séminales). Chez ces deux espèces animales, des effets sur le tractus gastro-intestinal en tant qu'organe cible ont en outre été observés. Dans le cadre d'études effectuées chez le rat d'une durée ≥15 semaines, des effets sur le métabolisme du glucose ont été associés à des modifications pancréatiques et à des effets secondaires sur les yeux, les dents, les reins et le tissu adipeux. Chez le rat, des modifications osseuses ont en outre été constatées après 27 semaines d'administration. Ces toxicités systémiques ont généralement été observées à des expositions cliniquement significatives (sur la base de l'AUC). Les effets sur l'homéostasie du glucose, le pancréas, les yeux, les reins et les os ne se sont pas avérés réversibles après une période sans traitement de 12 semaines, tandis qu'une réversibilité partielle à complète des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique ainsi que sur les organes reproducteurs mâles, les dents et le tissu adipeux a été observée.

Mutagénicité

Le palbociclib ne s'est pas avéré mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (Ames) et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles au cours d'un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains.

Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥100 mg/kg/j et il doit donc être considéré comme aneugène. La dose sans effet nocif observable (No Observed Effect Level) (50 mg/kg/j) pour l'aneugénicité a été environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.

Carcinogénicité

La carcinogénicité du palbociclib a été étudiée dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques et dans une étude d'une durée de 2 ans chez des rats.

Le palbociclib s'est révélé non carcinogène chez les souris transgéniques à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/j (No Observed Effect Level [NOEL], environ 11 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC). Les effets néoplasiques liés au palbociclib chez les rats englobaient une incidence augmentée des tumeurs malignes des cellules microgliales dans le système nerveux central des mâles à une dose de 30 mg/kg/j; aucun effet néoplasique n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/j. Le NOEL pour les effets carcinogènes liés au palbociclib était de 10 mg/kg/j (environ 2 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les mâles et de 200 mg/kg/j (environ 4 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les femelles. On ignore quelle est la pertinence pour l'être humain des effets néoplasiques chez les rats mâles.

Toxicité sur la reproduction

Le palbociclib n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité de rats femelles aux doses testées allant jusqu'à 300 mg/kg/j (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les tissus reproducteurs femelles n'a été observé au cours d'études de toxicité avec administration de doses répétées allant jusqu'à 300 mg/kg/j chez le rat et 3 mg/kg/j chez le chien (correspondant respectivement à 5 et 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).

Selon des études précliniques menées chez le rat et le chien, il faut partir du principe que le palbociclib est potentiellement susceptible d'altérer la capacité de reproduction et la fertilité chez les hommes. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, les épididymes, la prostate et les vésicules séminales ont inclus une diminution du poids des organes, une atrophie ou dégénérescence, une hypospermie, des débris cellulaires intratubulaires, une diminution de la motilité et de la densité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution des sécrétions. Ces résultats ont été recueillis chez le rat et/ou le chien à des expositions correspondant à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC ou à des expositions subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée après une période sans traitement de 4 semaines (rat) et 12 semaines (chien). Malgré ces effets sur les organes reproducteurs mâles, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles à des expositions 13 fois supérieures à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC).

Toxicité sur le développement

Le palbociclib s'est avéré fœtotoxique chez des animaux gestants. Une augmentation de l'incidence d'une variation squelettique (augmentation de l'incidence d'une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale) a été observée à une dose ≥100 mg/kg/j chez le rat. Une réduction du poids corporel fœtal a été observée à des doses toxiques pour la mère de 300 mg/kg/j chez le rat (correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence des variations squelettiques, telles qu'un raccourcissement des phalanges des membres antérieurs, a été observée à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg/j chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). L'exposition fœtale réelle et le passage à travers la barrière placentaire n'ont pas été étudiés.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66138 (Swissmedic).

Présentation

Gélules à 75 mg: 21 (plaquette). [A]

Gélules à 100 mg: 21 (plaquette). [A]

Gélules à 125 mg: 21 (plaquette). [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Avril 2022

LLD V018