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Kyleena®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Levonorgestrel.

Excipients

Élastomère polydiméthylsiloxane, dioxyde de silicium colloïdal, corps T: polyéthylène avec 20-24% de sulfate de baryum, fils de contrôle: polypropylène avec phthalocyanine de cuivre; anneau en argent.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Système intra-utérin (SIU) diffuseur de progestatif contenant 19.5 mg de lévonorgestrel.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception intra-utérine sur une période allant jusqu'à 5 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Kyleena doit être inséré uniquement par un médecin expérimenté dans l'insertion de SIU et/ou ayant bénéficié d'une instruction suffisante sur la technique d'insertion de Kyleena.

Les détails relatifs à l'insertion du SIU sont joints à l'emballage.

Si l'insertion s'avère difficile et/ou si elle est associée à des douleurs intenses et/ou des saignements, il faut envisager la possibilité d'une perforation et effectuer une échographie et un examen médical immédiatement après l'insertion pour exclure une perforation.

Kyleena est fourni avec une carte de rappel à l'intérieur de la boîte. Remplissez cette carte de rappel et remettez-la à la patiente après l'insertion.

Kyleena doit être inséré dans les 7 jours suivant le début des règles. En revanche, le remplacement du système intra-utérin peut intervenir à tout moment durant le cycle menstruel. Une insertion post-abortionem (1er trimestre) peut être effectuée immédiatement.

Lors d'une insertion après un avortement au 2e trimestre et dans le post-partum, il faut attendre l'involution complète de l'utérus, c.-à-d. au moins 6 semaines. Si l'involution dure nettement plus longtemps (p.ex. après une césarienne), il faut attendre 12 semaines avant l'insertion post- partum.

Kyleena ne convient pas à la contraception postcoïtale.

Durée du port

Le système intra-utérin doit être retiré au plus tard au terme de la cinquième année d'utilisation.

Retrait de Kyleena

Kyleena peut être retiré à l'aide d'une pincette/pince en tirant légèrement sur les fils. Après le retrait du SIU, un nouveau système intra-utérin contenant du LNG peut être inséré immédiatement. Si les fils ne sont pas visibles et si le système intra-utérin apparaît à l'échographie de la cavité utérine, il peut être retiré avec une fine pince. Pour ce faire, il faut éventuellement dilater le canal cervical ou procéder à une intervention chirurgicale.

Si une contraception est toujours désirée et si l'utilisatrice a des règles régulières, le retrait de Kyleena devrait avoir lieu dans les 7 premiers jours suivant le début de la menstruation. Chez les utilisatrices sans règles régulières ou si Kyleena est retiré à un autre moment du cycle, un risque de grossesse existe si l'utilisatrice a eu des rapports sexuels dans la semaine précédant le retrait. Afin de garantir de manière continue une protection contraceptive, un nouveau SIU contenant du LNG doit être inséré immédiatement après le retrait de l'ancien ou une autre méthode contraceptive doit être utilisée. Pour toute question concernant le début de l'utilisation lors du passage à d'autres contraceptifs hormonaux, voir information professionnelle de la préparation en question.

Après le retrait de Kyleena, il faut vérifier que le système est intact.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescentes

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Kyleena ont été évaluées chez les femmes à partir de 18 ans. Si indiquée chez l'adolescente, la même posologie que chez l'adulte est recommandée (voir également «Propriétés/Effets» - «Efficacité clinique et sécurité»). L'utilisation de Kyleena n'est pas indiquée chez les jeunes filles avant la ménarche.

Patientes âgées

Kyleena n'a pas été étudié chez les femmes âgées de plus de 65 ans. L'utilisation de Kyleena n'est pas indiquée chez les femmes ménopausées.

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Kyleena n'a pas été étudié chez les femmes souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Kyleena n'a pas été étudié chez les femmes souffrant d'insuffisance hépatique. Kyleena ne doit pas être utilisé en cas d'affections hépatiques aiguës ou de tumeurs hépatiques (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

·Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus (y compris polypes de l'endomètre) ou du col de l'utérus;

·affections inflammatoires aiguës ou récurrentes du petit bassin (Pelvic Inflammatory Disease, PID) ou affections associées à un risque majoré de PID;

·endométrite post-partum;

·cervicite aiguë ou vaginite;

·avortement septique au cours des 3 mois précédents;

·tumeurs dépendantes des progestatifs;

·pathologies malignes supposées ou diagnostiquées du corps ou du col de l'utérus (y compris dysplasie du col);

·saignements utérins d'étiologie inconnue;

·hépatopathies aiguës et tumeurs hépatiques;

·traitement immunosuppresseur, ainsi que toutes conditions associées à une prédisposition accrue aux infections;

·grossesse;

·hypersensibilité au lévonorgestrel ou à l'un des autres composants de Kyleena.

Mises en garde et précautions

Kyleena ne doit être utilisé qu'en cas d'indication stricte.

Avant la première insertion de Kyleena, il faudra pratiquer un examen général et gynécologique incluant la palpation des seins et l'exclusion d'une grossesse et d'autres contre-indications. Un frottis du col de l'utérus doit être effectué et le traitement d'éventuelles infections de l'appareil génital doit être terminé. Étant donné que des saignements irréguliers et des spottings peuvent souvent se manifester pendant les premiers mois sous Kyleena, il faut exclure des modifications pathologiques de l'endomètre avant l'insertion.

Avant l'insertion, il convient d'expliquer à l'utilisatrice l'efficacité, les risques et effets secondaires de Kyleena, notamment le risque rare d'une perforation utérine ainsi que la possibilité d'une grossesse intra-utérine ou ectopique en cas d'échec de la contraception. Il faut évaluer les risques et les bénéfices d'une contraception intra-utérine et en discuter avec l'utilisatrice.

Avant l'insertion de Kyleena, la position de l'utérus et les dimensions de la cavité utérine doivent être déterminées. Il est important de placer Kyleena correctement dans le fond de l'utérus afin d'assurer un effet uniforme du lévonorgestrel sur l'endomètre, d'éviter une expulsion et d'optimiser l'efficacité. C'est pourquoi il faut respecter scrupuleusement «l'instruction relative à l'insertion».

L'insertion et le retrait de Kyleena peuvent occasionner des douleurs et des saignements. L'insertion peut déclencher une réaction vasovagale, p.ex. une syncope ou une crise convulsive chez les épileptiques. Aussi faut-il faire preuve de prudence lors de l'insertion et tenir prêtes les mesures nécessaires en cas de crise.

Des douleurs de type menstruel sont normales après l'insertion. L'utilisatrice doit être avertie de consulter son médecin en cas de douleurs intenses et de douleurs qui persistent plus de 3 semaines après l'insertion.

L'utilisatrice doit être examinée un à trois mois après l'insertion, puis une fois par an ainsi qu'en cas de problèmes.

L'utilisatrice doit par ailleurs être priée de lire attentivement la notice destinée aux patientes afin qu'un autocontrôle et la consultation à temps du médecin soient assurés.

Motifs justifiant le retrait de Kyleena

Lors de l'apparition de l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus ou de l'une des affections suivantes, Kyleena devrait être retiré:

·Néoplasies dépendantes des hormones sexuelles avérées ou suspectées (en particulier le cancer du sein);

·thromboembolies artérielles sévères, p.ex. accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde;

·thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire;

·première apparition ou exacerbation de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées d'intensité inhabituelle; migraine focale accompagnée d'une perte visuelle asymétrique;

·troubles soudains de la vue, de l'ouïe, du langage ou autres troubles de la perception, ainsi que d'autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire;

·ictère;

·augmentation importante de la pression artérielle;

·états dépressifs sévères.

Contrôle de la position

L'anneau en argent visible à l'échographie et les fils de contrôle bleus permettent de distinguer Kyleena d'autres systèmes intra-utérins.

Il est recommandé d'informer l'utilisatrice et de l'instruire sur l'autocontrôle de la présence des fils du SIU. Les fils peuvent se retirer dans l'utérus ou dans le canal cervical et réapparaître lors des prochaines règles. Si les fils ne sont pas palpables dans le vagin lors d'une visite de contrôle, il convient d'abord d'exclure une grossesse. En l'absence de grossesse, il est souvent possible de localiser les fils en sondant avec prudence le canal cervical à l'aide d'un instrument approprié. Si les fils sont introuvables, il se peut que le SIU ait été expulsé ou ait pénétré la paroi de l'utérus.

En cas de suspicion de malposition du SIU, sa position doit être vérifiée p.ex. par échographie. Si ce n'est pas possible ou si l'examen n'aboutit pas, Kyleena peut être localisé par radiographie. Le corps synthétique du SIU contient du sulfate de baryum et donne donc un bon contraste.

Tout SIU en position incorrecte devra être retiré et remplacé par un SIU neuf et stérile. En cas de localisation extra-utérine, un retrait par voie chirurgicale s'impose, généralement sous laparoscopie.

Perforation

Un SIU tel que Kyleena peut provoquer une perforation ou pénétration de l'utérus ou du col de l'utérus. Ces incidents surviennent généralement au moment de l'insertion; ils sont cependant susceptibles d'être identifiés seulement ultérieurement et peuvent diminuer l'effet contraceptif de Kyleena. Dans un tel cas, il convient de retirer Kyleena immédiatement et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour exclure toute complication induite par la perforation.

Une étude post-commercialisation prospective de grande envergure a montré que le risque de perforation de l'utérus était particulièrement accru quand l'insertion avait lieu au cours du post-partum ou pendant l'allaitement. On a alors observé une augmentation du risque jusqu'à 36 semaines après un accouchement.

Le délai écoulé depuis l'accouchement et l'allaitement représentaient deux facteurs de risque indépendants. Chez les femmes qui allaitaient, l'incidence des perforations était de 5.3 pour 1000 insertions. Chez les femmes qui n'allaitaient pas, l'incidence des perforations jusqu'à 36 semaines post-partum était de 1.7 pour 1000 insertions. Cette incidence était plus élevée que chez les femmes qui n'allaitaient pas et qui n'avaient pas accouché dans les 36 semaines précédentes (0.7 pour 1000 insertions).

Au total, dans cette étude, l'incidence des perforations de l'utérus sous un autre SIU contenant du lévonorgestrel était pendant une période d'observation de 1 an de 1.4 pour 1000 insertions (IC à 95%: 1.1-1.8) et de 1.1 pour 1000 insertions (IC à 95%: 0.7-1.6) avec des DIU au cuivre. La grande majorité des perforations a alors déjà été diagnostiquée au cours des trois premiers mois après l'insertion. Pendant une période d'observation de 5 ans (chez près de 30'000 participantes), l'incidence des perforations était de 2.0 (IC à 95%: 1.6 – 2.5) pour 1 000 insertions.

Le risque de perforations peut être majoré chez les femmes qui ont une rétroversion utérine.

Avant de prendre la décision d'utiliser Kyleena, l'utilisatrice doit être informée du risque de perforation utérine. Il faut en particulier prévenir les femmes qui allaitent ou qui ont accouché dans les 36 semaines précédentes que le risque de perforations est accru au cours de cette période.

Expulsion

Des études cliniques portant sur Kyleena ont démontré une faible incidence d'expulsions de l'ordre de celles documentées également pour d'autres dispositifs intra-utérins et de systèmes intra-utérins.

Des saignements et des douleurs peuvent être des symptômes d'une expulsion totale ou partielle. Une expulsion partielle ou totale peut se produire à l'insu de l'utilisatrice et entraîner une réduction ou la perte de l'efficacité contraceptive. Kyleena étant normalement associé à une diminution progressive des saignements menstruels, des règles plus abondantes peuvent indiquer une expulsion.

En cas d'expulsion partielle, il est recommandé de retirer Kyleena. Dans ce cas, un nouveau dispositif peut être mis en place, pour autant qu'une grossesse ait été exclue.

Si la femme utilise des tampons ou des coupes menstruelles, il faut l'avertir de les retirer avec précaution afin d'éviter de tirer accidentellement le fil de contrôle ou de modifier d'une autre manière la position de Kyleena.

Infections génitales

Des cas d'infections génitales ont été rapportés lors de l'utilisation de toutes les formes de contraceptifs intra-utérins. Les infections des organes génitaux peuvent avoir des conséquences sévères et affecter la fertilité ainsi qu'augmenter le risque de grossesses ectopiques. Il convient donc d'évaluer soigneusement les facteurs de risque d'infections génitales (p.ex. des rapports avec plusieurs partenaires sexuels, infections sexuellement transmissibles, PID dans l'anamnèse).

Le tube d'insertion contribue à protéger Kyleena d'une contamination par des micro-organismes, et le dispositif d'insertion de Kyleena est conçu de sorte à minimiser le risque d'infections. Généralement, le taux d'infections génitales est le plus élevé au cours des 3 premières semaines qui suivent l'insertion d'un SIU. Dans les études cliniques menées avec Kyleena, les affections inflammatoires du petit bassin étaient également plus fréquentes au début de l'insertion.

En cas d'endométrites récurrentes ou d'autres affections inflammatoires du petit bassin ou si une infection aiguë évolue gravement ou ne répond pas à un traitement approprié, il faut retirer Kyleena. Même en présence de légers symptômes en faveur d'une infection, il est recommandé de faire des examens bactériologiques et de surveiller la patiente.

Après l'insertion d'un système intra-utérin comme Kyleena, des infections graves allant jusqu'à la septicémie (y compris septicémie à streptocoques du groupe A) sont possibles dans de très rares cas.

Grossesse ectopique

En cas de grossesse après l'insertion de Kyleena, le risque relatif d'une grossesse ectopique augmente. En cas de grossesse durant l'utilisation de Kyleena, la femme doit être examinée sur la présence d'une grossesse ectopique. Il faut informer l'utilisatrice des symptômes possibles d'une grossesse extra-utérine (survenue de douleurs intenses dans le bas-ventre, notamment en rapport avec une absence des règles ou lors de l'apparition d'un saignement après une aménorrhée antérieure) et l'inciter à consulter rapidement un gynécologue lors de l'apparition de ces symptômes.

Ceci concerne en particulier les patientes présentant des antécédents de grossesse ectopique ainsi que les patientes après chirurgie de la trompe ou des affections inflammatoires du petit bassin. Il faut absolument informer ces utilisatrices du risque majoré et des symptômes d'une grossesse extra-utérine et il convient d'envisager d'autres méthodes contraceptives.

Dans les études cliniques, l'incidence globale des grossesses ectopiques sous Kyleena est d'environ 0.20 par 100 années-femmes.

Schéma des saignements

Au cours des premiers mois consécutifs à l'insertion d'un SIU diffuseur de progestatif (y compris Kyleena), des saignements irréguliers et des spottings peuvent apparaître souvent. Dans les études cliniques menées avec Kyleena, on a enregistré des saignements prolongés chez 57% des femmes et des saignements anormalement fréquents chez 25% des femmes au cours des trois premiers mois après l'insertion.

Après un certain temps, la fréquence des oligoménorrhées ou des aménorrhées augmente, tandis que l'incidence tant des saignements prolongés que des saignements fréquents diminue. Dans des études cliniques menées avec Kyleena, à l'issue de la cinquième année, 23% des femmes ont présenté une aménorrhée et 26% une oligoménorrhée. À ce moment-là, des saignements prolongés ou anormalement fréquents n'étaient plus observés que chez respectivement 1% et 2% des utilisatrices.

Si aucun saignement menstruel n'est observé 6 semaines après l'insertion du SIU, il faut effectuer un test de grossesse. La possibilité d'une grossesse doit alors également être envisagée si, en présence d'un cycle menstruel, les règles ne surviennent pas dans les 6 semaines qui suivent les règles précédentes. Un test de grossesse répété n'est en revanche généralement pas nécessaire en cas d'aménorrhée, sauf s'il existe d'autres signes de grossesse.

Lors de l'apparition de saignements irréguliers au terme d'une durée de traitement prolongée, des mesures diagnostiques adéquates doivent être instaurées afin d'exclure toute altération organique (p.ex. polypes de l'endomètre, hyperplasie de l'endomètre, cancer de l'endomètre).

Événements thromboemboliques

Pour les femmes, qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés (CHC), des études épidémiologiques montrent un risque majoré d'affections thromboemboliques veineuses et artérielles (comme p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). En revanche, selon les données les plus récentes, le risque sous des monopréparations de progestatifs (comme Kyleena) n'est probablement pas augmenté. Néanmoins, des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées doivent être initiées lors de l'apparition de symptômes d'événements thromboemboliques.

En cas de thrombose avérée, il faut envisager le retrait de Kyleena et l'utilisation de méthodes contraceptives non hormonales alternatives appropriées.

Les premiers symptômes d'événements thromboemboliques veineux peuvent être les suivants:

douleurs intenses ou gonflement dans une jambe, douleurs lancinantes d'intensité inhabituelle d'étiologie indéterminée en respirant ou en toussant, essoufflement, douleur ou sensation d'oppression dans la cage thoracique.

Les premiers symptômes d'événements thromboemboliques artériels sont les suivants:

douleurs intenses se manifestant subitement dans la poitrine, éventuellement avec irradiation dans le bras gauche, détresse respiratoire subite, sensation de faiblesse extrême, première apparition d'une migraine ou toutes céphalées inhabituelles, intenses et prolongées, engourdissement subit ou manque de tonus au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, surtout sur un côté, troubles moteurs, apparition soudaine d'une perte visuelle partielle ou totale, diplopie, élocution incertaine ou aphasie, vertiges, collapsus avec ou sans convulsions focales, augmentation marquée de la pression artérielle.

Lors de l'évaluation bénéfice/risque en termes de risques vasculaires, il faut tenir compte du fait qu'un traitement approprié des maladies existantes permet de réduire le risque de thrombose associé et qu'une grossesse comporte un risque plus élevé par rapport à l'emploi de Kyleena.

Cancer du sein

Le risque de cancer du sein augmente avec l'âge. Pour les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés (CHC), le risque de cancer du sein est légèrement majoré. Après l'arrêt des CHC, le risque accru diminue progressivement sur 10 ans. Le risque ne dépend pas de la durée d'utilisation, mais de l'âge de l'utilisatrice. Pour les préparations purement progestatives comme Kyleena, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des calculs correspondants. Les résultats relatifs à une augmentation du risque de cancer du sein sous ces préparations sont contradictoires. Les données disponibles à ce jour sur l'utilisation d'un autre système intra-utérin contenant du lévonorgestrel (à dose plus élevée) chez les femmes en âge de procréer n'ont fourni aucun indice d'une augmentation significative du risque.

Affections hépatiques

Dans de rares cas, on a observé, après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans Kyleena, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes, qui ont entraîné, dans des cas isolés, des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Lors de l'apparition de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou de symptômes d'une hémorragie intra-abdominale, il faudra inclure l'éventualité d'un hépatome dans le diagnostic différentiel.

Kystes ovariens fonctionnels

Dans les cas où l'insertion de Kyleena continue à être suivie d'une maturation folliculaire, un retard de l'atrésie folliculaire et, ce faisant, une augmentation supplémentaire de la taille du follicule concerné, peuvent occasionnellement se produire. Du point de vue clinique, des follicules agrandis ne peuvent pas être distingués des kystes ovariens. De tels follicules ont déjà été documentés dans des études cliniques comme effets indésirables chez env. 22.2% des utilisatrices de Kyleena (concernant la définition des kystes ovariens dans les études cliniques, voir «Propriétés/Effets»). Ces follicules sont généralement asymptomatiques, mais dans certains cas, ils peuvent provoquer des douleurs abdominales (bas-ventre) ou une dyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules agrandis régressent au bout de 2 à 3 mois. Dans le cas contraire, il est recommandé d'effectuer des contrôles répétés par échographie et d'appliquer, le cas échéant, d'autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques. Dans des cas isolés, une intervention chirurgicale peut s'avérer nécessaire.

Troubles dépressifs

Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.

Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Kyleena, l'utilisation du médicament doit être arrêtée.

Il est recommandé de surveiller particulièrement l'utilisatrice dans les situations suivantes:

Affections valvulaires cardiaques

La prophylaxie d'une endocardite lors de l'insertion et du retrait du SIU n'est pas nécessaire selon les directives actuelles en matière de prophylaxie d'une endocardite. En cas d'incertitude, prendre contact avec le cardiologue traitant.

Diabète sucré

Le lévonorgestrel, même faiblement dosé, peut perturber la tolérance au glucose, il faut donc surveiller le taux de glycémie des diabétiques. En règle générale, il n'existe toutefois aucune raison de modifier le traitement par antidiabétique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Des études précliniques portant sur un autre SIU contenant du lévonorgestrel avec un anneau en argent et la même taille du corps T ont montré que dans les conditions suivantes, la patiente peut être soumise à une IRM en toute sécurité sous Kyleena (sécurité RM sous réserve):

·Champ magnétique statique de 3 Tesla maximum;

·gradient spatial de 36000 Gauss/cm (360 T/m) ou moins;

·débit d'absorption spécifique (DAS) maximum de l'intégralité du corps de 4 W/kg lors d'un scan continu de 15 minutes en mode de fonctionnement contrôlé du premier degré.

Dans ces conditions, la plus haute température générée pendant un scan de 15 minutes à proximité du SIU cité, était de 1.8° C. Lorsque la zone examinée se trouve à proximité immédiate ou relative de la position de Kyleena, il peut y avoir une légère formation d'artefacts.

L'utilisatrice doit être avertie que Kyleena n'offre aucune protection contre une infection à VIH (SIDA) ou d'autres maladies sexuellement transmissibles.

Interactions

Afin d'identifier des interactions potentielles, il faut également consulter l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment.

Inducteurs enzymatiques

Des interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments qui induisent des enzymes microsomiques peuvent provoquer une clairance accrue des hormones sexuelles. Ceci s'applique pour p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, le felbamate, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). L'influence de ces médicaments sur l'efficacité de Kyleena n'est pas connue; cependant elle n'est probablement pas cliniquement significative en raison des mécanismes d'action essentiellement locaux de Kyleena.

Substances à effet inducteur enzymatique et/ou inhibiteur enzymatique

En outre, on sait que différents inhibiteurs de la protéase VIH/VHC (p.ex. ritonavir, nelfinavir, bocéprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. éfavirenz) peuvent diminuer ou augmenter les concentrations plasmatiques des progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Les puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), le cobicistate, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des progestatifs.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'utilisation de Kyleena est contre-indiquée pendant une grossesse. Il convient d'exclure une grossesse avant le début de l'utilisation. Si pendant l'utilisation du SIU, la menstruation est absente 6 semaines après les dernières règles, il faut également exclure l'existence d'une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de grossesse pendant l'utilisation de Kyleena, il faut retirer le SIU. Le retrait de Kyleena et le sondage de l'utérus peuvent cependant provoquer un avortement spontané. Toute tentative de retrait doit être précédée d'une localisation du SIU par échographie. Le positionnement du système intra-utérin dans la partie supérieure de la cavité utérine est vraisemblablement associé à un risque plus faible d'infection ou d'avortement, mais son retrait peut par contre induire avec une forte probabilité un avortement. Il faut exclure une grossesse ectopique.

Si la grossesse est poursuivie et que le SIU est maintenu en place, un risque accru d'avortement spontané, de naissance prématurée et de complications septiques existe. Dans un tel cas, l'utilisatrice doit être informée de ce risque et doit être étroitement surveillée sur le plan échographique et infectiologique. Il faut également l'informer de communiquer immédiatement tous les symptômes anormaux tels qu'états pseudo-grippaux, fièvre, douleurs, crampes abdominales, dyspareunie, saignements ou Fluor vaginalis, à son médecin afin qu'une intervention immédiate soit assurée en cas de complications septiques.

On ne dispose que de données limitées sur l'état de santé d'enfants résultant de grossesses s'étant déclarées pendant un traitement par SIU contenant du lévonorgestrel. Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtus de sexe féminin ont été rapportés après une exposition intra-utérine aux SIU contenant du LNG.

Allaitement

Environ 0.1% de la dose de lévonorgestrel est absorbée par le nourrisson pendant l'allaitement. Étant donné que lors de l'utilisation de Kyleena seules de faibles quantités de lévonorgestrel sont disponibles au niveau systémique, il n'y a pas lieu de craindre des conséquences nocives pour le nourrisson. Un système intra-utérin libérant un progestatif ne semble pas avoir d'influence négative sur la qualité ou la quantité du lait maternel. Par conséquent, Kyleena peut être utilisé pendant l'allaitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lors d'une insertion pendant l'allaitement, il faut toutefois tenir compte du risque de perforations utérines accru au cours de cette période (soit généralement au cours des premiers mois post-partum) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études adéquates n'ont pas été réalisées. Cependant, aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines provoqué par des SIU contenant un progestatif n'a été constaté à ce jour.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de Kyleena ou d'autres contraceptifs hormonaux sont décrits dans le paragraphe «Mises en garde et précautions» (voir ce chapitre).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Kyleena étaient des modifications du schéma de saignement. Des informations à ce sujet figurent également dans le paragraphe «Mises en garde et précautions».

La sécurité de Kyleena a été examinée dans le cadre d'études cliniques chez un total de 1697 femmes (correspondant à 5225.52 années-femmes). Les effets indésirables observés dans le cadre de ces études menées avec Kyleena sont indiqués ci-dessous en fonction du système d'organe et de la fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit:

très fréquents (≥1/10),

fréquents (≥1/100 à <1/10),

occasionnels (≥1/1'000 à <1/100),

rares (≥1/10'000 à <1/1'000),

très rares (<1/10'000),

fréquence indéterminée (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).

Infections et infestations

Très fréquents: vulvovaginite (24.3%).

Fréquents: infections de l'appareil génital supérieur.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité (tels que rash, urticaire et angio-œdème).

Affections psychiatriques

Fréquents: humeurs dépressives/dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (12.9%).

Fréquents: migraine, sensation de vertiges.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (13.3%).

Fréquents: nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: acné et séborrhée (au total 16%).

Fréquents: alopécie.

Occasionnels: hirsutisme.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: modifications des règles (telles que menstruations plus abondantes ou plus faibles, spottings, oligoménorrhée ou aménorrhée; au total >50%), kystes ovariens (22.2%).

Fréquents: pertes vaginales, douleurs dans le bas-ventre, dysménorrhée, douleurs dans la poitrine/ tension mammaire, expulsion du SIU (partielle ou totale).

Occasionnels: perforation de l'utérus (cf. «Mises en garde et précautions»).

Concernant l'incidence (accrue) d'une perforation de l'utérus chez les femmes qui allaitent, voir «Mises en garde et précautions».

En cas de grossesse pendant l'utilisation de Kyleena, le risque de grossesse ectopique augmente.

Le partenaire peut ressentir les fils de contrôle pendant le rapport sexuel.

Au cours de l'insertion et du retrait du SIU, les effets indésirables suivants ont été observés:

douleurs, saignements, réaction vasovagale accompagnée de vertiges ou syncope. Chez les patientes épileptiques, des crises convulsives peuvent survenir.

Lors de l'utilisation d'autres SIU contenant du lévonorgestrel, les effets indésirables suivants ont été en outre rapportés: prise de poids, diminution de la libido, sautes d'humeur, élévation de la tension artérielle, œdèmes périphériques. On ignore si ces effets indésirables peuvent également se produire sous l'utilisation de Kyleena.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Sans objet.

Propriétés/Effets

Code ATC

G02BA03

Mécanisme d'action

Le système intra-utérin (SIU) Kyleena diffuseur de progestatif est constitué d'un corps en polyéthylène en forme de T muni d'un réservoir cylindrique délivrant l'hormone de couleur blanc-jaune ou jaune pâle. Ce réservoir enveloppe la branche verticale du SIU à la manière d'un manchon et contient 19.5 mg de lévonorgestrel qui est libéré continuellement au moyen d'une membrane régulatrice en polydiméthylsiloxane. En outre, la branche est munie d'un anneau en argent qui est situé à proximité des bras horizontaux. Le corps en forme de T possède une anse sur la branche verticale et deux bras horizontaux à l'autre extrémité. Les fils de retrait bleus sont fixés à l'anse.

La longueur du réservoir cylindrique contenant le progestatif est d'env. 17 mm et la longueur totale du SIU est de 31 mm max.

Le lévonorgestrel est un progestatif avec une action anti-œstrogène. Au moyen du SIU Kyleena, il est administré directement dans la cavité utérine. Ce mode d'administration permet d'utiliser une très faible dose journalière, l'hormone étant délivrée directement au niveau de l'organe cible.

L'effet contraceptif et thérapeutique de Kyleena repose sur l'effet intra-utérin local du lévonorgestrel, se manifestant par:

·Une suppression réversible de la prolifération de l'endomètre,

·et une augmentation de la viscosité des sécrétions cervicales.

Il semble que des modifications morphologiques de l'endomètre et une faible réaction de celui-ci à un corps étranger sont également présentes. L'augmentation de la viscosité du mucus cervical inhibe le passage des spermatozoïdes à travers le canal cervical. Le milieu local de l'utérus et des trompes diminue la motilité et la fonction des spermatozoïdes, empêchant ainsi une fécondation.

L'action contraceptive de Kyleena étant essentiellement basée sur les effets locaux dans l'utérus, aucune modification de l'ovulation n'intervient généralement. Dans les études cliniques, une ovulation a été observée chez la majorité des volontaires sous Kyleena.

Pharmacodynamique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Kyleena déploie une efficacité contraceptive pendant 5 ans. L'efficacité contraceptive de Kyleena a été évaluée au cours d'une étude clinique portant sur 1452 femmes âgées de 18-35 ans (dont 482 étaient nulligestes).

Au bout d'un an, l'indice de Pearl était de 0.16 et l'indice de Pearl cumulatif au bout de 5 ans de 0.29. Le taux d'échec se situait à env. 0.2% après un an, le taux d'échec cumulé à env. 1.4% au bout de 5 ans. Le taux d'échec inclut également des grossesses dues à une expulsion inaperçue du SIU ou à une perforation.

La fertilité n'est pas diminuée après le retrait de Kyleena. Plus de 70% des femmes qui souhaitaient avoir un enfant sont tombées enceintes dans les 12 mois après le retrait de Kyleena.

Le schéma des saignements sous Kyleena est une conséquence de l'effet direct du lévonorgestrel sur l'endomètre et ne reflète pas le cycle ovarien. Dans les études cliniques, le type de schéma des saignements n'a en outre montré aucun lien clair avec la maturation des follicules, l'ovulation ou la production d'hormones. Dans le cadre de l'inactivation de la prolifération de l'endomètre, une augmentation des spottings peut se produire dans les premiers mois suivant l'insertion. Par la suite, la suppression de la prolifération de l'endomètre provoque sous Kyleena une réduction de la durée des règles et du flux menstruel. Chez certaines femmes, on observe une oligoménorrhée ou une aménorrhée. La fonction ovarienne est normale et des taux d'estradiol physiologiques sont maintenus, même lorsqu'une aménorrhée survient.

Dans les études cliniques, les kystes ovariens devaient être rapportés comme effets indésirables lorsqu'il s'agissait de kystes anormaux, non fonctionnels et/ou s'ils présentaient un diamètre >3 cm lors de l'échographie. 22.2% des utilisatrices de Kyleena présentaient des kystes ovariens répondant à cette définition.

Données concernant les adolescentes

Le profil de sécurité d'un autre dispositif intra-utérin contenant du lévornorgestrel à faible dose a été examiné dans une étude menée sur 304 adolescentes et était comparable à celui rencontré chez l'adulte. Il ne faut pas s'attendre à des différences pertinentes de l'efficacité et de la sécurité de Kyleena chez les utilisatrices <18 ans et les utilisatrices adultes.

Pharmacocinétique

Absorption

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. Le taux estimé de libération in vivo à divers moments après l'insertion est indiqué dans le tableau ci-dessous.

Moment

Taux estimé de libération in vivo

24 jours après l'insertion

17.5 µg/24 h

60 jours après l'insertion

15.3 µg/24 h

1 an après l'insertion

9.8 µg/24 h

3 ans après l'insertion

7.9 µg/24 h

5 ans après l'insertion

7.4 µg/24 h

Moyenne la première année

12.6 µg/24 h

Moyenne sur 5 ans

9.0 µg/24 h

 

La libération de lévonorgestrel commence immédiatement après l'insertion. Plus de 90% du lévonorgestrel libéré sont systémiquement disponibles. La concentration sérique maximale du lévonorgestrel est atteinte en l'espace de deux semaines après l'insertion.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, 7 jours après l'insertion de Kyleena, une Cmax moyenne de 162 pg/ml a été déterminée. La concentration moyenne de lévonorgestrel était de 91.3 pg/ml au bout de 3 ans, de 83.1 pg/ml au bout de 5 ans.

Les taux sériques à l'état d'équilibre sont ainsi nettement plus bas que ceux observés avec d'autres utilisations établies du lévonorgestrel et, de ce fait, les effets systémiques du progestatif sont minimes.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié de manière non spécifique à l'albumine sérique et de manière spécifique à la SHBG. Moins de 2% du lévonorgestrel circulant sont présents sous forme de stéroïdes libres. Le lévonorgestrel se lie avec une forte affinité à la SHBG. En l'espace de trois mois après l'insertion de Kyleena, la concentration de SHBG diminue d'environ 30%.

Le volume de distribution apparent moyen du lévonorgestrel se situe à env. 106 litres.

Environ 0.1% de la dose maternelle de lévonorgestrel peut passer dans le lait maternel (voir également «Grossesse, Allaitement»).

Métabolisme

Le lévonorgestrel est essentiellement métabolisé dans le foie. Les principales voies de dégradation métaboliques sont la réduction du groupe Δ4-3 oxo et les hydroxylations en position 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel; cependant, le métabolisme oxydatif ne semble jouer qu'un rôle secondaire par rapport à la réduction et la conjugaison.

Élimination

La clairance métabolique du lévonorgestrel dans le sérum est d'environ 1.0 ml/min/kg. Les métabolites sont éliminés par les fèces et l'urine dans un rapport 1:1. La demi-vie d'élimination est d'environ un jour. Le lévonorgestrel non transformé n'est éliminé que sous forme de traces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

L'analyse pharmacocinétique de population d'une étude de phase III d'une durée de un an menée sur 283 adolescentes âgées de 12 à 18 ans (âge moyen 16.2 ans) avec un autre SIU contenant du lévonorgestrel faiblement dosé, a montré une augmentation de la concentration sérique en lévonorgestrel d'env. 10% chez les adolescentes par comparaison avec les adultes. Ceci corrèle avec le poids corporel normalement plus bas des adolescentes. Le domaine estimé pour les adolescentes se situait cependant dans les limites du domaine estimé pour les adultes.

Des différences pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre les adolescentes et les adultes ne sont pas escomptées pour Kyleena.

Différences ethniques

En raison des résultats cliniques obtenus avec un autre SIU contenant du lévonorgestrel, il ne faut pas s'attendre à des différences pharmacocinétiques en fonction de l'ethnicité.

Troubles de la fonction hépatique ou rénale

Il n'existe aucune donnée relative à la pharmacocinétique chez les femmes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Des études précliniques menées avec le lévonorgestrel sur la toxicité après application répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n'ont fourni aucun indice clair en faveur de risques particuliers pour l'être humain.

Le lévonorgestrel est un progestatif avec une action anti-œstrogénique, dont les propriétés toxicologiques sont bien connues. Outre le profil connu après administration orale de lévonorgestrel, des études d'une durée d'observation de 9 et 12 mois ont été réalisées sur des singes auxquels un SIU diffuseur de lévonorgestrel a été implanté dans l'utérus. Ces études ont confirmé une bonne tolérance locale. Aucun signe de toxicité locale ou systémique n'a été observé.

À de fortes doses parentérales, le lévonorgestrel peut provoquer des effets virilisants sur des fœtus de rats femelles lorsqu'il est administré au cours de la phase sensible du développement des organes génitaux. Chez des lapins, aucune embryotoxicité n'a cependant été constatée après l'application intra-utérine de lévonorgestrel.

L'évaluation de la sécurité des composants en élastomère du réservoir hormonal, des matériaux en polyéthylène et polypropylène de la préparation, de l'anneau en argent et de la combinaison de l'élastomère et du lévonorgestrel a été réalisée à la fois sur la base de déterminations de la toxicité génétique (standard des systèmes in vitro et in vivo) et d'études portant sur la biocompatibilité (sur des souris, rats, cobayes, lapins et des études in vitro). Aucune bio-incompatibilité n'y a été constatée.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être inséré au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Après l'insertion, Kyleena reste efficace pendant 5 ans.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30° C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Remarques concernant la manipulation

Pour l'insertion de Kyleena, il faut consulter «L'instruction relative à l'insertion» présente dans l'emballage.

Kyleena est conditionné en emballage stérile. L'emballage ne devrait être ouvert qu'immédiatement avant l'insertion. Ensuite, l'utilisation doit avoir lieu dans des conditions aseptiques. Ne pas utiliser le SIU si l'emballage stérile a été endommagé.

La tige verticale du SIU se trouve à l'extrémité d'un inserteur. L'inserteur se compose d'une poignée avec curseur et d'un tube inserteur muni d'un piston et d'un anneau de marquage. Les fils se trouvent à l'intérieur du tube inserteur et de la poignée.

Toute utilisatrice qui a reçu un SIU doit être incitée à lire attentivement la notice d'emballage «Information destinée aux patientes».

Le matériel non utilisé et les déchets seront éliminés selon les directives locales.

Numéro d’autorisation

66148 (Swissmedic).

Présentation

Un SIU diffuseur de progestatif conditionné en emballage individuel stérile prêt à l'emploi. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2021.