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Titulaire de l’autorisation

CRESEMBA®

 

Composition

Principes actifs

Isavuconazolum ut isavuconazonium sulfuricum.

Excipients

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Mannitolum.

Gélules: Excip. pro caps.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Lyophilisat avec 200 mg d’isavuconazole, soit 372.6 mg de sulfate d’isavuconazonium (40 mg/ml d’isavuconazole ou 74.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium après reconstitution).

Gélules à 100 mg d’isavuconazole (soit 186.3 mg de sulfate d’isavuconazonium).

Indications/Possibilités d’emploi

CRESEMBA est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections suivantes:

·Aspergillose invasive.

L’isavuconazole a été étudié principalement chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire ainsi qu’en cas d’infestation des sinus. Il n’existe pas à ce jour de données en nombre suffisant sur les cas d’infestation des tissus profonds ou d’aspergillose disséminée.

L’isavuconazole a été étudié principalement en cas d’infections par A. fumigatus et A. flavus. Les données disponibles pour les autres espèces sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).

·Mucormycose chez les patients présentant une résistance au traitement ou une intolérance au traitement par amphotéricine B ainsi que chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère.

L’isavuconazole a été étudié principalement en cas d’infections dues à l’espèce Rhizomucor ou Rhizopus (voir «Propriétés/Effets»). Les données cliniques sur les autres espèces sont limitées voire inexistantes. Les CMI (concentrations minimales inhibitrices) augmentées pour certaines espèces (notamment l’espèce Mucor) sont à prendre en compte.

Posologie/Mode d’emploi

Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles. Cependant, le traitement antimycosique doit être ajusté en fonction des résultats obtenus.

 

Dose de charge

La dose de charge recommandée est de 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules ) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).

 

Dose d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.

La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Propriétés/Effets»).

Les données disponibles sont limitées pour les traitements de plus de 6 mois. Le rapport bénéfice/risque devra par conséquent être étudié avec soin avant d’instaurer un traitement de durée supérieure (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»).

Mode d’administration

Du fait de sa biodisponibilité orale de 98% (voir «Pharmacocinétique»), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est possible sans ajustement posologique lorsque la situation clinique l’indique.

 

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

CRESEMBA ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.

Précautions à prendre avant ou pendant la manipulation ou l’administration du médicament:

Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à environ 0.8 mg/ml d’isavuconazole avant d’être administré. La durée de la perfusion doit être d’au moins 1 heure. La perfusion doit être réalisée à l’aide d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores est compris entre 0.2 μm et 1.2 μm.

Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir «Remarques particulières».

 

Gélules:

Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Elles doivent être avalées sans être croquées. Ne pas les écraser, les ouvrir ou en dissoudre le contenu.

 

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

On ne dispose d’aucune donnée concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients de moins de 18 ans, et que de données limitées concernant la pharmacocinétique dans cette population. Par conséquent, l’utilisation de CRESEMBA n’est pas recommandée dans cette tranche d’âge.

 

Patients âgés

Les données disponibles sur l’administration chez les sujets âgés sont limitées. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

 

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris en cas d’insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).

 

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) sont limitées. Chez ces patients, il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à l’isavuconazole (jusqu’à deux fois supérieure) (voir «Pharmacocinétique»). Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

 

L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Syndrome du QT court familial (voir «Mises en garde et précautions»).

·Co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Interactions»).

·Co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, le ritonavir à doses élevées (> 200 mg toutes les 12 heures), la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (p. ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi que d’inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine (voir «Interactions»).

·Co-administration d’indinavir (voir «Interactions»).

·Hypersensibilité au sulfate d’isavuconazonium ou à l’un des excipients contenus dans CRESEMBA.

Mises en garde et précautions

Informations sur les infections fongiques autres que celles pour lesquelles CRESEMBA est autorisé

In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0.015 et 0.5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n = 440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60.3% contre 71.1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61.3% contre 72.1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54.8% contre 57.2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

 

Hypersensibilité

La prudence est de mise lors de l’utilisation d’isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d’autres antifongiques azolés. Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire.

 

Réactions liées à la perfusion

Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion, telles qu’une hypotension, une dyspnée, une sensation de vertiges, des paresthésies, des nausées ou des céphalées, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.

 

Patients souffrant d’une maladie hépatique préexistante

CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).

La prudence est recommandée au moment de prescrire un traitement par isavuconazole à des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée, car les concentrations plasmatiques jusqu’à 2 fois supérieures peuvent entraîner la survenue plus fréquente d’effets indésirables.

 

Élévation des taux de transaminases hépatiques ou hépatites lors de l’utilisation d’isavuconazole

Lors d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3 x LSN) ont été rapportées chez 4.4% des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Chez 1.2% des patients, des élévations de > 10 x LSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n’ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.

Les enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par isavuconazole.

Des cas d'hépatite ont également été rapportés avec l'isavuconazole.

 

Raccourcissement de l’intervalle QT

CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir «Propriétés/Effets»).

La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (le rufinamide, par exemple).

 

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.

 

Pancréatite

Des pancréatites ont été rapportées lors de l’utilisation d’antifongiques azolés, Bien qu’aucun cas n’ait été observé à ce jour lors des études cliniques avec l’isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.

Lors des études cliniques, une élévation de l’amylase a été rapportée chez 39% des patients, et une élévation de la lipase chez 14% des patients par rapport aux valeurs initiales. Ces changements des valeurs biologiques n’ont pas eu, dans tous les cas, un impact au plan clinique.

 

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 impose la prudence en raison de l’absence de données.

La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs puissants à modérés du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (> 200 mg deux fois par jour), la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline ou l’étravirine est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l’exposition à l’isavuconazole et de l’effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

La co-administration de CRESEMBA avec l’indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d’efficacité (et de développement favorisé de résistances) suite à la diminution des concentrations plasmatiques en présence de CRESEMBA (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l’isavuconazole avec d’autres inhibiteurs de protéase.

L’isavuconazole est un inhibiteur du CYP3A4/5, de l’uridine glucuronosyltransférase (UGT), de la glycoprotéine P (P-gp), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), ainsi qu’un inducteur du CYP2B6. Les possibilités d’emploi sont limitées et des précautions particulières sont requises pour la co-administration de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4/5, l’UGT ou le CYP2B6 ou transportés par la P-gp, l’OCT2 ou la BCRP (voir «Interactions»).

 

Incertitudes des données dans le traitement des infections par les espèces de Mucorales

En raison de la rareté des infections par les espèces Mucorales, les données disponibles concernant ces agents pathogènes sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l’efficacité sont très limitées (souvent à un ou deux patients). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition in vitro sont plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces Aspergillus. Par ailleurs, il ne semble pas exister de corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les espèces de Mucorales.

Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.

Interactions

Pour identifier les interactions potentielles, il convient également de consulter l’information professionnelle des médicaments administrés en concomitance.

 

Données in vitro

L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»). Les autres isoenzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11) ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.

L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.

Les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 peuvent être inhibées par l’isavuconazole, tandis que les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent au contraire être induites.

D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptibles d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1 et OCT2, la P-gp, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.

L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.

 

 

Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole

Inhibiteurs du CYP3A4/A5

La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir, saquinavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

 

Inducteurs du CYP3A4/A5

La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline, le ritonavir à doses élevées ou l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

 

Influence de l’isavuconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

La co-administration de l’isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l’OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

L’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l’isavuconazole.

Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la prudence est recommandée en cas de co-administration et l’efficacité des inhibiteurs de protéase devra faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»). L’administration concomitante d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée.

 

Tableau des interactions

Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA.

Médicament co-administré

Effets sur les concentrations des médicaments

Variation (%) de la moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90%) de l’ASC, Cmax a)

Mode d’action

Recommandation concernant la co-administration

Anticonvulsifs

Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↓ isavuconazole

Induction du CYP3A

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Antibiotiques

 

 

Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours)

Isavuconazole b):
↓ ASC
tau: 10 (9, 11)
↓ C
max: 25 (23, 27)

Induction du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Rifabutine

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

¯ isavuconazole

Induction du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Nafcilline

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↓ isavuconazole

Induction du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Clarithromycine

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↑ isavuconazole

Inhibition du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Antifongiques

Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours)

Isavuconazole:

↑ ASCtau 522 (409, 666)
↑ C
max 109 (93, 127)

Inhibition du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Médicaments à base de plantes

Préparations à base de millepertuis

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↓ isavuconazole

Induction du CYP3A4

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Sirolimus (une prise de 2 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Ciclosporine:

↑ ASCinf 129 (115, 144)

↑ Cmax 106 (95, 119)

Sirolimus:

↑ ASCinf 184 (159, 213)

↑ Cmax 165 (141, 192)

Tacrolimus:

↑ ASCinf 225 (191, 266)

↑ Cmax 142 (122, 164)

Inhibition du CYP3A4

Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus: surveillance des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, ajustement posologique.

Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif):

↑ ASCinf 135 (127, 145)

↓ Cmax 89 (76, 103)

Inhibition de l’UGT

MMF: il est recommandé de surveiller les toxicités liées au MPA.

Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Prednisolone (métabolite actif):

↑ ASCinf 108 (102, 114)

↓ Cmax 96 (90, 102)

Aucune interaction

Aucun ajustement posologique de la prednisone n’est nécessaire.

Opioïdes

Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl)

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↑ des opiacés à courte durée d’action

Inhibition du CYP3A4/5

Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl): surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.

Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

S-méthadone (isomère opiacé inactif):

↓ ASCinf 65 (59, 72)

↑ Cmax 101 (95, 108)

Induction du CYP2B6

R-méthadone (isomère opiacé actif):

↓ ASCinf 90 (84, 96)

↑ Cmax 104 (97, 111)

Aucune interaction significative

Méthadone: aucun ajustement posologique nécessaire.

Anticancéreux

Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine)

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↑ alcaloïde de la pervenche

Inhibition de la P-gp

Alcaloïdes de la pervenche: surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.

Cyclophosphamide

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↑ métabolites actifs

Induction du CYP2B6

↓ métabolites actifs Inhibition du CYP3A4

Cyclophosphamide: surveillance étroite de toute perte d’efficacité ou d’augmentation de la toxicité et, si nécessaire, ajustement posologique.

Méthotrexate (une prise de 7.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Méthotrexate:

↓ ASCinf 97 (90, 105)

↓ Cmax 89 (83, 97)

Aucune interaction

 

7-hydroxymétabolite:

↑ ASCinf 129 (119, 141)

↑ Cmax 115 (104, 127)

Mécanisme non élucidé

Méthotrexate: aucun ajustement posologique nécessaire.

Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan)

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↑ anticancéreux

Inhibition de la BCRP

Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.

Antidiabétiques

Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Metformine:

↑ ASCinf 152 (138, 168)

↑ Cmax 123 (109, 140)

Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1

Metformine: une réduction de la posologie peut être nécessaire.

Répaglinide (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Répaglinide:

↓ ASCinf 92 (86, 100)

↓ Cmax 86 (79, 93)

Aucune interaction significative

Répaglinide: aucun ajustement posologique nécessaire.

Anticoagulants

Dabigatran étexilate

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↑ Dabigatran (métabolite actif)

Inhibition de la P-gp

Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.

Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

S-warfarine:

↑ ASCinf 111 (106, 116)

↓ Cmax 88 (83, 94)

R-warfarine:

↑ ASCinf 120 (116, 124)

↓ Cmax 93 (87, 99)

Aucune interaction

Warfarine: aucun ajustement posologique nécessaire.

Il n’existe aucune donnée concernant les antagonistes de la vitamine K disponibles sur le marché suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).

Agents antirétroviraux

Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV
400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours)

Lopinavir:

↓ ASCtau 73 (56, 96)

↓ Cmax 77 (62, 95)

↓ Cmin, ss moyenne: 16%c)

Ritonavir:

↓ ASCtau 69 (48, 98)

↓ Cmax 67 (46, 98)

Mécanisme non élucidé

Isavuconazole:

↑ ASCtau 196 (164, 235)

↑ Cmax 174 (146, 208)

Inhibition du CYP3A4/5

L’administration commune est contre-indiquée.

 

Ritonavir (à doses > 200 mg toutes les 12 heures)

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↓ isavuconazole

Induction du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Efavirenz

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↓ Efavirenz

Induction du CYP2B6

↓ isavuconazole

Induction du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Etravirine

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↓ isavuconazole

Induction du CYP3A4/5

L’administration concomitante est contre-indiquée.

Indinavir

(une prise de 800 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Indinavir:d)

↓ ASCinf 64 (49, 83)

↓ Cmax 48 (36, 63)

Mécanisme non élucidé

Influence attendue:

↑ isavuconazole

Inhibition du CYP3A4/5

L’administration commune est contre-indiquée.

 

Saquinavir

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↑ ou ↓ Saquinavir

↑ isavuconazole

Inhibition du CYP3A4/5

L’administration commune est contre-indiquée.

Autres inhibiteurs de protéase (amprénavir, nelfinavir, p. ex.)

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↑ ou ↓ des inhibiteurs de protéase.

↑ isavuconazole

Inhibition du CYP3A4/5

S’il ne s’agit pas d’inhibiteurs puissants du CYP3A4: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.

Autres INNTI (délavirdine et névirapine, p. ex.)

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↓ INNTI

Induction du CYP2B6

ou

↑ INNTI

Inhibition du CYP3A4/5

Surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.

Anti-acides

Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours)

Isavuconazole:

↑ ASCtau 108 (89, 130)

↑ Cmax 105 (89, 124)

pH gastrique ­, inhibiteur de la pompe à protons

Esoméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.

Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Oméprazole:

↓ ASCinf 89 (59, 133)

↓ Cmax 77 (56, 104)

Oméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.

Agents hypolipidémiants

Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Autres statines (simvastatine, lovastatine et rosuvastatine, p. ex.)

Atorvastatine:

↑ ASCinf 137 (129, 145)

↑ Cmax 103 (88, 121)

Autres statines:

Interactions non étudiées.

Influence attendue:

↑ Statines

Inhibition du CYP3A4/5 ou de la BRCP

L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence et une dose de 20 mg par jour ne doit pas être dépassée.

Pour les autres statines, consulter l’information professionnelle.

Antiarythmiques

Digoxine (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Digoxine:

↑ ASCinf 125 (117, 134)

↑ Cmax 133 (119, 149)

Inhibition de la P-gp

Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine.

Contraceptifs oraux combinés

Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Norethindrone (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Ethinyl estradiol:

↑ ASCinf 108 (103, 113)

↑ Cmax 114 (103, 126)

Norethindrone:

↑ ASCinf 116 (109, 123)

↑ Cmax 106 (93, 120)

Aucune interaction

L’isavuconazole peut être utilisé en concomitance avec les contraceptifs oraux combinés.

Antitussifs

Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Dextrométhorphane:

↑ ASCinf 118 (102, 135)

↑ Cmax 117 (102, 135)

Dextrorphane (métabolite actif):

↑ ASCinf 104 (100, 107)

↓ Cmax 98 (93, 103)

Dextrométorphane: aucun ajustement posologique nécessaire.

Benzodiazépines

Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Midazolam par voie orale:
↑ ASC
inf 203 (173, 238)

↑ Cmax 172 (144, 205)

Inhibition du CYP3A4

Midazolam: Surveillance clinique étroite recommandée et, si nécessaire, réduction de la posologie.

Agents antigoutteux

Colchicine

Interaction non étudiée.

Influence attendue:

↑ Colchicine

Inhibition de la P-gp

La colchicine présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.

Produits naturels

Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Caféine:

↑ ASCinf 104 (97, 112)

↓ Cmax 99 (93, 107)

Aucune interaction

Caféine: aucun ajustement posologique nécessaire.

Aides antitabagiques et antidépresseurs

Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)

Bupropion:

↓ ASCinf 58 (52, 64)

↓ Cmax 69 (62, 77)

Hydroxybupropion (métabolite actif):

↑ ASCinf 187 (168, 207)

↑ Cmax 263 (246, 281)

Induction du CYP2B6

Bupropion: surveillance clinique recommandée et, si nécessaire, ajustement posologique.

 

INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse,
P-gp = glycoprotéine P

a) Variation: administration concomitante des médicaments/administration du médicament seul
b) La posologie de l’isavuconazole était de 100 mg par jour.
c) Diminution des valeurs moyennes de concentration minimale en %
d) L’indinavir a été étudié seulement après l’administration d’une dose unique de 400 mg d’isavuconazole.
ASC
inf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini (pour des doses uniques des substrats); ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre (pour plusieurs doses des substrats); Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.

 

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas à ce jour de données sur l’utilisation de l’isavuconazole chez la femme enceinte.

Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l’isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Chez le rat, l’isavuconazole est passé dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n’existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel humain.

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut pas être exclu.

L’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par CRESEMBA.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l’effet de l’isavuconazole sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été menée. Toutefois, des effets indésirables tels qu’une somnolence, des vertiges ou des syncopes, qui peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés lors de la prise d’isavuconazole (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

L’innocuité de l’isavuconazole a été étudiée au cours de deux études de phase 3 auprès n = 403 patients atteints d’aspergillose invasive ou de mucormycose traités par CRESEMBA. Des données concernant l’innocuité obtenues au cours d’une étude de phase 3 menée auprès d’environ 200 patients supplémentaires atteints d’une candidose invasive sont également disponibles.

 

Les effets indésirables les plus fréquents étaient une élévation des valeurs de la fonction hépatique (7.2%), des nausées (5.9%), des vomissements (4.8%) et une dyspnée (2.7%).

 

Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: fréquents (≥ 1/100, <1/10) et occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100).

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.

 

Affections du système immunitaire:

Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie, perte de l’appétit.

Occasionnels: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.

 

Affections psychiatriques

Fréquents: délire.

Occasionnels: dépression.

 

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, somnolence, vertiges.

Occasionnels: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.

 

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Occasionnels: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.

 

Affections vasculaires

Fréquents: thrombophlébite.

Occasionnels: hypotension, collapsus circulatoire.

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.

Occasionnels: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).

Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Occasionnels: dyspepsie, constipation, distension abdominale.

 

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).

Occasionnels: hépatomégalie, hépatite.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée.

Occasionnels: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnels: douleur dorsale.

 

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale.

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.

Occasionnels: œdèmes périphériques, malaise, asthénie.

 

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

 

Surdosage

Symptômes

Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques de 600 mg/jour d’isavuconazole par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour) incluaient: angoisse, anxiété, céphalées, vertiges, paresthésies, hypoesthésie orale, dysgueusie, photophobie, troubles de l’attention, somnolence, bouffées de chaleur, palpitations, tachycardie, sécheresse buccale, vomissements, diarrhée et arthralgies.

 

Traitement

Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place. L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC05

Mécanisme d’action

L’isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).

 

L’isavuconazole exerce un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.

Pharmacodynamique

Microbiologie

Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice pharmacodynamique (PD) permettant d’évaluer l’efficacité qui correspond à l’exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).

Aucune corrélation évidente entre la CMI in vitro ou l’exposition et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n’a pu être établie.

Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.

Seuils de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

 

Seuil CMI (mg/l)

≤S (sensibles)

>R (résistantes)

Aspergillus fumigatus

1

1

Aspergillus nidulans

0.25

0.25

Aspergillus terreus

1

1

 

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d’autres espèces Aspergillus.

Activité in vitro de l’isavuconazole contre les espèces fongiques

Agent pathogène

Plages de concentrations efficaces µg/ml
(CMI 50 – CMI 90)

Germes habituellement sensibles:

Aspergillus fumigatus*

1-2

A. flavus*

1-2

A. niger*

2-4

A. terreus°

0.5-1

A.nidulans

0.25-0.5

Lichtheimia corymbifera*

1-8

L. ramosa

1-4

Rhizomucor pusillus

1-2

Rhizopus oryzae*

1-4

Rhizopus microsporus

1-2

Germes pour lesquels une résistance acquise peut poser problème:

Mucor circinelloides

8->16

Germes résistants:

Scedosporium prolificans

16->16

*Agents pathogènes contre lesquels une activité a pu être démontrée au cours des études cliniques.

°Voir ci-dessous rubrique «Efficacité clinique».

 

Mécanisme de résistance

Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase qui participe à la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.

 

Pharmacodynamie de l’innocuité

Au cours d’une étude portant sur l’intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13.1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -17.1; -9.1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24.6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -28.7; -20.4 ms].

Efficacité clinique

Aspergillose invasive

L’innocuité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale en fin de traitement (EOT), qui présupposait une réponse clinique, microbiologique et radiologique.

Au sein de la population myITT, c’est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou suspectée d’après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, 123 patients ont reçu de l’isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Au sein de cette population, le critère d’évaluation principal a permis de montrer la non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole. La réponse globale était de 35% pour les patients sous isavuconazole et de 38.9% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4.0% (intervalle de confiance à 95%: −7.9; 15.9).

Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18.7% pour l’isavuconazole et de 22.2% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2.7% (intervalle de confiance à 95%: −12.9; 7.5).

Dans les essais chez l’animal, l’isavuconazole n’a présenté aucune efficacité contre A. terreus – contrairement aux autres espèces Aspergillus. Au cours des études de phase III, 8 patients atteints d’infections par A. terreus ont été inclus. Les CMI des souches détectées pouvaient atteindre 2 µg/ml. La mortalité (25%) et la réponse clinique chez ces patients étaient comparables à celles dans la population générale. Une éradication de l’agent pathogène n’a toutefois pu être démontrée chez aucun de ces 8 patients. L’évaluation du résultat radiologique a mis à jour une différence entre le Data Review Board et l’examinateur: selon l’analyse centrale par le Data Review Board, aucune réponse radiologique n’a pu être confirmée chez ces patients. Par conséquent, le taux de réponse globale était de 0%.

 

Mucormycose invasive

Au cours d’une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. L’isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B), chez les 16 autres patients.

La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43.2% (16/37) (9/21 chez les patients ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, et de 7/16 chez les patients ayant été précédemment traités). Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n’a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.

Sur un total de 403 patients traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de < 60 ml/min/1.73 m2. Aucun risque particulier pour la sécurité n’a été observé chez ces patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Après administration, le sulfate d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.

 

Après une administration orale de sulfate d’isavuconazonium chez des sujets sains, la fraction active d’isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la Cmax était de 7499 ng/ml.

 

La biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à l’administration orale d’une dose unique de sulfate d’isavuconazonium est de 98%. D’après ces résultats, les voies d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.

 

Effet des aliments sur l’absorption

L’administration orale de sulfate d’isavuconazonium équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9% de l’ASC.

Distribution

L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l’albumine.

Métabolisme

Des études in vitro/in vivo ont montré que le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que l’uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.

 

Suite à la prise de doses uniques de [cyano- 14C] isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10% de la substance radio-marquée totale n’a été observé.

Élimination

Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46.1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45.5% dans l’urine.

 

L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1% de la dose administrée. Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.

 

La demi-vie terminale moyenne de l’isavuconazole est d’environ 100 heures.

Linéarité/non-linéarité

Après l’administration de doses répétées, la pharmacocinétique de l’isavuconazole est proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

À ce jour, les données disponibles sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole chez les enfants et les adolescents sont limitées, ce qui ne permet pas d’établir d’autres déclarations.

 

Insuffisance rénale

Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Sur les 403 patients ayant reçu de l’isavuconazole au cours des études de phase 3, 79 (20%) ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 ml/min/1.73 m2. L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.

 

Insuffisance hépatique

Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements ci-dessous de la moyenne des moindres carrés de l’ASC et de la Cmax de l’isovuconazole ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»):

Paramètre

Insuffisance hépatique

Rapport (%) insuffisance/fonction normale

Patients cirrhotiques

Patients atteints d’une hépatite B/C

IV

Orale

IV

Orale

ASCinf

Légère

159

218

148

141

Modérée

219

141

206

185

ASClast

Légère

131

142

130

127

Modérée

163

111

169

130

Cmax

Légère

86

86

92

137

Modérée

77

55

74

79

IV = voie intraveineuse

 

CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).

Données précliniques

L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5.82 µM et 6.57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]).

 

Mutagenèse/Cancérogenèse

L’isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique significatif. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries (test d’Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.

 

L’isavuconazole a révélé un potentiel cancérigène chez les rongeurs lorsqu’il a été administré pendant 2 ans. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, qui n’est pas pertinent chez l’être humain. Des fibromes cutanés et des fibrosarcomes ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-jacent à cet effet est inconnu. Des adénomes endométriaux et des adénocarcinomes utérins dont l’apparition est probablement due à un trouble hormonal ont été observés chez des rates. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. Une pertinence de la formation de tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue chez l’être humain.

 

Toxicologie de la reproduction

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures à la dose thérapeutique ont été associées à des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des anomalies du squelette (côtes rudimentaires surnuméraires) de la progéniture. Chez les rats, une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence de fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée sur la progéniture.

 

L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.

 

L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.

 

L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a permis de retrouver le sulfate d’isavuconazonium radio-marqué dans le lait.

Remarques particulières

Incompatibilités

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Le médicament doit uniquement être mélangé avec les solutions pour perfusion indiquées dans les «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

 

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

La stabilité physicochimique de la solution après reconstitution puis dilution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.

 

Du point de vue microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution puis dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

 

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

A conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir «Stabilité».

 

Gélules:

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver le médicament dans son emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Chaque flacon est à usage unique. CRESEMBA doit être reconstitué puis dilué avant toute perfusion.

 

Reconstitution

Ajouter 5 ml d’eau pour préparation injectable au flacon et dissoudre entièrement la poudre. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré reconstitué doit être transparent et exempt de toute particule visible.

 

Préparation de la perfusion intraveineuse et administration:

Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0.8 mg d’isavuconazole par ml). Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0.2 μm et 1.2 μm) en polyéthersulfone (PES). La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.

CRESEMBA ne doit pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d’autres produits intraveineux.

Si possible, l’administration intraveineuse d’isavuconazole doit être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n’est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être conservée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. D’autres informations concernant les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament sont fournies à la rubrique «Stabilité».

Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou d’une solution de glucose 50 mg/ml (5%).

Numéro d’autorisation

66173 (poudre pour solution à diluer pour perfusion) (Swissmedic).

66172 (gélules) (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 10  ml contenant 200 mg d’isavuconazole (équivalant à 372.6 mg de sulfate d’isavuconazonium) de poudre pour solution à diluer pour perfusion. 1 flacon par emballage. [A].

Gélules 100 mg d’isavuconazole (équivalant à 186.3 de sulfate d’isavuconazonium) en plaquette: 14. Chacune des poches contenant les gélules est reliée à une autre poche contenant un dessicant. [A].

Titulaire de l’autorisation

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil
Hegenheimermattweg 167b

4123 Allschwil

 

Livraison: Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Avril 2021

 

LLD V015