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Bavencio® 20 mg/ml

Merck (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Avelumabum (anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD L1), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipients

Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Un flacon de 10 ml contient env. 1.73 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque millilitre de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg d'avélumab.

Un flacon de 10 ml contient 200 mg d'avélumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Bavencio est utilisé pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique.

Bavencio est utilisé en monothérapie pour le traitement d'entretien de première ligne des patients atteints de carcinome urothélial (CU) localement avancé ou métastatique, dont la maladie n'a pas progressé sous une chimiothérapie d'induction à base de platine de première ligne (voir Propriétés/Effets).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en matière de traitement du cancer.

Bavencio est administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes.

Bavencio ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Pour la préparation et l'utilisation du médicament, voir Remarques concernant la manipulation.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instauration du traitement

Les patients doivent recevoir une prémédication composée d'un antihistaminique et de paracétamol avant les 4 premières perfusions de Bavencio. Pour les administrations suivantes de Bavencio, la prémédication dépend de l'évaluation clinique et de la survenue et de la sévérité de réactions antérieures liées à la perfusion.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Bavencio est de 10 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

L'administration de Bavencio doit être poursuivie selon le schéma thérapeutique recommandé jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Les augmentations ou diminutions de la dose ne sont pas recommandées. Un report ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires au cas par cas en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance (voir Mises en garde et précautions).

Les recommandations précises pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique figurent dans la rubrique Mises en garde et précautions.

Tableau 1: recommandations pour la suspension ou l'arrêt de Bavencio

Effet indésirable lié au traitement

Sévérité*

Modification du traitement

Réactions liés à la perfusion

Réaction liée à la perfusion de grade 1 ou de grade 2

Interrompre la perfusion en cours ou réduire son débit de 50 %

Réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4

Arrêter définitivement le traitement

Pneumopathie

Pneumopathie de grade 2

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

Pneumopathie de grade 3 ou de grade 4 ou pneumopathie récurrente de grade 2

Arrêter définitivement le traitement

Hépatite

Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) supérieures à 3 fois et jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale supérieure à 1.5 fois et jusqu'à 3 fois la LSN

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

ASAT ou ALAT supérieures à 5 fois la LSN ou bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN

Arrêter définitivement le traitement

Pancréatite

Pancréatite suspectée

Suspendre le traitement

Pancréatite confirmée

Arrêter définitivement le traitement

Myocardite

Myocardite suspectée

Suspendre le traitement

Myocardite confirmée

Arrêter définitivement le traitement

Colite

Colite ou diarrhée de grade 2 ou de grade 3

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

Colite ou diarrhée de grade 4 ou colite récurrente de grade 3

Arrêter définitivement le traitement

Endocrinopathies (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, hyperglycémie)

Endocrinopathies de grade 3 ou de grade 4

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

Néphrite et troubles de la fonction rénale

Taux de créatinine sérique supérieur à 1.5 fois et jusqu'à 6 fois la LSN

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

Taux de créatinine sérique supérieur à 6 fois la LSN

Arrêter définitivement le traitement

Réactions cutanées

Rash de grade 3

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

Rash de grade 4 ou rash récidivant de grade 3 ou syndrome de Stevens-Johnson confirmé ou nécrolyse épidermique toxique

Arrêter définitivement le traitement

Autres effets indésirables d'origine immunologique (y compris myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave/syndrome myasthénique, syndrome de Guillain-Barré)

Pour l'un des événements suivants:

·Signes ou symptômes cliniques de grade 2 ou de grade 3 d'un effet indésirable d'origine immunologique non décrit ci-dessus.

Suspendre le traitement jusqu'au retour des effets indésirables à un grade 0-1

Pour l'un des événements suivants:

·Effet indésirable engageant le pronostic vital ou effet indésirable de grade 4 (sauf endocrinopathies contrôlées par des hormones de substitution)

·Effet indésirable d'origine immunologique récidivant de grade 3

·Traitement nécessaire avec au moins 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant plus de 12 semaines

·Effets indésirables d'origine immunologique de grade 2 ou de grade 3 persistant pendant au moins 12 semaines

Arrêter définitivement le traitement

 

* La classification de la toxicité a été réalisée selon les Critères Communs de Terminologie pour les Effets Indésirables du National Cancer Institute, version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.03)

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de Bavencio n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Sur la base de résultats de pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de Bavencio n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Sur la base de résultats de pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir Cinétique pour certains groupes de patients).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Bavencio chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'avélumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Effets indésirables d'origine immunologique

Lorsqu'un effet indésirable d'origine immunologique est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure les autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Bavencio devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d'au moins 1 mois à partir de l'amélioration.

Lorsque les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être maitrisés par la corticothérapie, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

On a observé des cas de LHH chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables). La LHH est un syndrome potentiellement mortel associé à l'activation pathologique des défenses immunitaires. Si la LHH n'est pas reconnue et traitée à temps, elle devient souvent mortelle. Cette maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une inflammation systémique grave, comme de la fièvre, une éruption cutanée, une hépatosplénomégalie, une cytopénie (avant tout, anémie et thrombopénie), une lymphadénopathie, des symptômes neurologiques, une ferritine sérique élevée, une hypertriglycéridémie, ainsi que des troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent être immédiatement examinés et faire l'objet d'une évaluation à la recherche d'une éventuelle LHH. L'administration de Bavencio doit être suspendue tant qu'aucune autre étiologie n'a pu être établie.

Systèmes d'organes multiples

Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un organe peuvent apparaître en même temps.

La plupart des effets indésirables d'origine immunologique survenus au cours du traitement par Bavencio ont été réversibles et ont pu être maîtrisés au moyen d'interruptions temporaires du traitement, de l'administration de corticoïdes et/ou de mesures de soutien.

Pneumopathie d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie d'origine immunologique ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio. Un cas avec une issue fatale a été décrit chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les signes et symptômes de pneumopathie doivent être surveillés chez les patients et les causes de pneumopathie autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événement de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de pneumopathie de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie de grade 3 ou 4, ou en cas de pneumopathie récurrente de grade 2 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite d'origine immunologique ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio. Deux cas avec une issue fatale ont été décrits chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d'hépatite d'origine immunologique doivent être surveillés chez les patients et les causes d'hépatite autres que l'origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'hépatite d'origine immunologique de grade 2 et définitivement arrêté en cas d'hépatite d'origine immunologique de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Colite d'origine immunologique

Des cas de colite d'origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les signes et symptômes de colite doivent être surveillés chez les patients et les causes de colite autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de colite d'origine immunologique de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté en cas de colite d'origine immunologique de grade 4, ou de colite récurrente de grade 3 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Pancréatite d'origine immunologique

Des cas de pancréatite d'origine immunologique, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients sous Bavencio.

L'apparition de signes et symptômes de pancréatite d'origine immunologique doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en gastroentérologie et des examens de laboratoire (y compris des examens d'imagerie médicale) sont indiqués pour assurer l'instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de pancréatite d'origine immunologique (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite d'origine immunologique et définitivement arrêté en cas de confirmation de la pancréatite d'origine immunologique (voir Posologie/Mode d'emploi).

Myocardite d'origine immunologique

Des cas de myocardite d'origine immunologique, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients sous Bavencio.

L'apparition de signes et symptômes de myocardite d'origine immunologique doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en cardiologie et des examens de laboratoire sont indiqués pour assurer l'instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de myocardite d'origine immunologique (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En l'absence d'amélioration après 24 heures de corticothérapie, une immunosuppression supplémentaire (par ex. par mycophénolate, infliximab ou globuline anti-thymocyte) doit être envisagée.

Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de suspicion de myocardite d'origine immunologique et définitivement arrêté en cas de confirmation de la myocardite d'origine immunologique (voir Posologie/Mode d'emploi).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas de troubles thyroïdiens d'origine immunologique, d'insuffisance surrénalienne d'origine immunologique et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d'endocrinopathies. Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'endocrinopathies de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)

Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir Effets indésirables).

Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu'un suivi est indiqué en fonction de l'évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d'un traitement hormonal substitutif et l'hyperthyroïdie au moyen d'un médicament antithyroïdien, selon les besoins.

Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Insuffisance surrénalienne

Les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne doivent être surveillés chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone par voie i.v. ou équivalent oral) en cas d'insuffisance surrénalienne de grade ≥3, suivi d'une réduction progressive de la dose jusqu'à 10 mg/jour maximum.

Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Diabète de type 1

Bavencio peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique.

Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré en cas de diabète de type 1. Le traitement par Bavencio doit être suspendu et les patients présentant une hyperglycémie de grade ≥3 doivent recevoir des antihyperglycémiques. Si le traitement substitutif par l'insuline permet de réguler le métabolisme, le traitement par Bavencio peut être repris.

Néphrite et troubles de la fonction rénale d'origine immunologique

Bavencio peut provoquer une néphrite d'origine immunologique.

Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. Une corticothérapie doit être administrée en cas de néphrite de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En cas de néphrite de grade 2 ou 3, le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'au retour à un grade ≤1 et en cas de néphrite de grade 4, le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique cliniquement importants ont été décrits chez moins de 1 % des patients: myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave/syndrome myasthénique et syndrome de Guillain-Barré (voir Effets indésirables).

Lorsqu'un effet indésirable d'origine immunologique est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Bavencio devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par Bavencio devra être repris une fois que l'effet indésirable d'origine immunologique aura été maintenu à un grade 1 ou inférieur après la réduction progressive du corticoïde. Le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable lié au traitement de grade 3 et en cas d'effet indésirable lié au traitement de grade 4 (sauf endocrinopathies maîtrisées par des hormones de substitution) (voir Posologie/Mode d'emploi).

Hépatotoxicité (en traitement combiné)

Chez des patients ayant reçu Bavencio en traitement combiné (hors autorisation), des cas d'hépatotoxicité avec des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 et de grade 4 étaient plus fréquentes que ce qui était attendu par rapport à la monothérapie par Bavencio (voir Effets indésirables).

En cas d'hépatotoxicité de grade 2, le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à résolution de la toxicité, et définitivement arrêté en cas d'hépatotoxicité de grade 3 ou de grade 4. Une corticothérapie doit être envisagée en cas d'évènements de grade ≥2.

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions liées à la perfusion, également d'évolution sévère, ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, telles que fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire.

En cas de réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté (voir Posologie/Mode d'emploi).

En cas de réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu'au retour à un grade 1 ou jusqu'à la disparition complète de la réaction. La perfusion peut ensuite être reprise à un débit de perfusion réduit de 50 % (voir Posologie/Mode d'emploi).

En cas de réapparition d'une réaction liée à la perfusion légère ou modérée, le traitement par Bavencio peut être poursuivi sous étroite surveillance; une prémédication par paracétamol et antihistaminique devra être envisagée.

Effets indésirables chez les patients greffés

Un rejet des greffons d'organes solides a été rapporté après commercialisation chez les patients traités par des inhibiteurs du PD-1/PD-L1. Le traitement par Bavencio peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffons d'organes solides. Chez ces patients, il faut soupeser le bénéfice du traitement par Bavencio au regard du risque d'un rejet d'organe possible.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action, Bavencio peut causer des dommages au fœtus en cas d'administration pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont démontré que l'inhibition du circuit PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement aboutissant à la mort de ce dernier. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte sous Bavencio, il convient d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par Bavencio et jusqu'à au moins un mois après la prise de la dernière dose de Bavencio.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'avélumab.

L'avélumab étant principalement métabolisé par des voies du catabolisme, aucune interaction médicamenteuse entre l'avélumab et d'autres médicaments n'est attendue.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'administration d'avélumab pendant la grossesse peut provoquer des effets délétères sur le fœtus y compris des taux plus élevés d'avortements et de mort-nés, étant donné le mécanisme d'action du médicament.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'avélumab chez la femme enceinte.

Aucune expérimentation animale sur les effets de l'avélumab sur la reproduction n'a été effectuée. Cependant, il a été démontré chez les modèles murins de gravidité que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 entraînait une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation des pertes fœtales (voir Données précliniques).

Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. L'avélumab est donc susceptible de passer de la mère au fœtus en cours de développement.

L'avélumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si ce médicament est utilisé pendant une grossesse ou qu'une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par l'avélumab et d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par l'avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'avélumab.

Allaitement

On ne sait pas si l'avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l'on sait que les anticorps peuvent passer dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'avélumab a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. De la fatigue a été signalée après l'administration de l'avélumab (voir Effets indésirables).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Bavencio est associé à des effets indésirables d'origine immunologique (voir Description de certains effets indésirables ci-dessous).

La sécurité de Bavencio en monothérapie a été évaluée chez 2082 patients atteints de tumeurs solides, dont le CCM métastatique ou le CU localement avancé ou métastatique, ayant reçu 10 mg/kg de Bavencio toutes les 2 semaines dans le cadre d'études cliniques.

Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents sous Bavencio en monothérapie ont été la fatigue (30.0 %), les nausées (23.6 %), la diarrhée (18.5 %), la constipation (18.1 %), l'appétit diminué (17.6 %), les réactions liées à la perfusion (15.9 %), les vomissements (15.6 %) et une diminution du poids (14.5 %).

Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents ont été une anémie (5.6 %), une hypertension (3.9 %), une hyponatrémie (3.6 %), une dyspnée (3.5 %) et des douleurs abdominales (2.6 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions liées à la perfusion.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables survenus sous Bavencio (10 mg/kg toutes les 2 semaines) chez des patients atteints de tumeurs solides, dont le CCM métastatique ou le CU localement avancé ou métastatique, et chez les patients d'autres études.

Ces effets indésirables sont présentés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1%, < 10%; occasionnels ≥0.1%, < 1%; rares ≥0.01%, < 0.1%; très rares < 0.01%.

Tableau 2: Effets indésirables survenus chez les patients sous traitement par Bavencio

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquents

Infection urinaire

Rares

Rash pustuleux*, +

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents

Anémie (13 %)

Fréquents

Lymphopénie, thrombopénie

Rares

Éosinophilie+

Affections du système immunitaire

Occasionnels

Hypersensibilité, hypersensibilité aux médicaments

Rares

Réaction anaphylactique, hypersensibilité de type 1

Fréquence inconnue

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Affections endocriniennes

Fréquents

Hypothyroïdie*, hyperthyroïdie*

Occasionnels

Insuffisance surrénalienne*, thyroïdite auto-immune*, thyroïdite*, hypothyroïdie auto-immune*

Rares

Insuffisance corticosurrénalienne aiguë*, hypopituitarisme*, hypophysite*, +

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

Appétit diminué (19 %), poids réduit (15 %)

Fréquents

Hyponatrémie

Occasionnels

Hyperglycémie*, diabète*

Rares

Diabète de type 1*

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées (11 %)

Fréquents

Vertiges, neuropathie périphérique

Occasionnels

Myasthénie grave*, syndrome myasthénique*

Rares

Syndrome de Guillain-Barré*, syndrome de Miller-Fisher*

Affections oculaires

Rares

Uvéite*

Affections cardiaques

Occasionnels

Myocardite*

Affections vasculaires

Très fréquents

Hypertension (17 %)

Fréquents

Hypotension

Occasionnels

Bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents

Toux (16 %), dyspnée (14 %)

Fréquents

Pneumopathie*, dysphonie+

Rares

Pneumopathie interstitielle*

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhée (27 %), nausée (26 %), constipation (18 %), vomissements (16 %), douleurs abdominales (14 %)

Fréquents

Bouche sèche

Occasionnels

Iléus, colite*

Rares

Pancréatite*, colite auto-immune*, entérocolite*, pancréatite auto-immune*, entérite*, proctite*, pancréatite nécrosante*, +

Affections hépatobiliaires

Fréquents

Gamma-glutamyl-transférase élevée, phosphatase alcaline sanguine élevée, alanine aminotransférase (ALAT) élevée*, aspartate aminotransférase (ASAT) élevée*

Occasionnels

Hépatite auto-immune*, hépatotoxicité*, transaminases élevées*

Rares

Insuffisance hépatique aiguë*, insuffisance hépatique*, hépatite*, fonction hépatique anormale*, +, hépatite d'origine immunologique*, +, maladie hépatique*, +

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Prurit*, rash*, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, eczéma, rash maculo-papuleux*

Occasionnels

Dermatite, rash prurigineux*, psoriasis*, érythème*, rash érythémateux*, rash généralisé*, rash maculaire*, rash papuleux*, prurit généralisé*

Rares

Érythème polymorphe*, purpura*, vitiligo*, dermatite exfoliative*, pemphigoïde*, dermatite psoriasiforme*, rash médicamenteux*, lichen plan*

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents

Dorsalgie (14 %), arthralgie (13 %)

Fréquents

Myalgie

Occasionnels

Taux sanguin de créatine phosphokinase augmenté*, myosite*, polyarthrite rhumatoïde*

Rares

Arthrite*, polyarthrite*, oligoarthrite*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

Créatinine sanguine augmentée

Occasionnels

Insuffisance rénale*, néphrite*

Rares

Lésion rénale aiguë*, +, néphrite tubulo-interstitielle*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Fatigue (32 %), fièvre (14 %), œdème périphérique (11 %), asthénie (11 %), frissons (11 %)

Fréquents

Syndrome pseudo-grippal

Rares

Syndrome de réponse inflammatoire généralisée*

Investigations

Fréquents

Amylase augmentée, lipase augmentée

Occasionnels

Thyréotropine sanguine élevée*

Rares

Thyréotropine sanguine diminuée*, +, thyroxine libre diminuée*, test de la fonction hépatique augmenté*, +

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très fréquents

Réaction liée à la perfusion (15 %)

 

* Effets indésirables d'origine immunologique d'après une analyse médicale des cas

+ Identifiés comme effets indésirables dans les études pour des indications non approuvées sur l’avelumab.

Description de certains effets indésirables

Les données relatives aux effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été obtenues auprès de 2571 patients, dont 1650 patients de l'étude 001, 88 patients de l'étude 003, 344 patients de l'étude B9991001 et 489 patients d’autres études qui avaient reçu Bavencio (voir résumé du profil de sécurité).

Dans l'étude B9991001, les effets indésirables d'origine immunologique suivants sont survenus plus fréquemment que dans le pool de sécurité global: maladie thyroïdienne d'origine immunologique (12.2 %), rash d'origine immunologique (10.2 %), néphrite d'origine immunologique et dysfonctionnement rénal (1.7 %).

Les directives de traitement pour ces effets indésirables sont décrites sous Mises en garde et précautions.

Pneumopathie d'origine immunologique

Au total, 1.2 % (31/2571) des patients ont développé une pneumopathie d'origine immunologique. L'issue a été fatale chez 1 de ces patients (moins de 0.1 %). Une pneumopathie d'origine immunologique de grade 4 a été observée chez 1 patient (moins de 0.1 %) et une pneumopathie de grade 3 chez 6 patients (0.2 %).

Le délai médian d'apparition de la pneumopathie d'origine immunologique a été de 2.7 mois (intervalle: 3 jours à 13.8 mois). La durée médiane de la réaction a été de 8.1 semaines (intervalle: 4 jours à 7.9 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.4 % (9/2571) des patients en raison d'une pneumopathie d'origine immunologique. Les 31 patients ayant présenté une pneumopathie d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes et 24 (77.4 %) des 31 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 12 jours (intervalle: 1 jour à 22.3 mois). La pneumopathie d'origine immunologique s'était résolue chez 20 (64.5 %) des 31 patients à la date du gel de la base de données.

Hépatite d'origine immunologique

Au total, 2.0 % (52/2571) des patients ont développé une hépatite d'origine immunologique. L'issue a été fatale chez 2 de ces patients (0.1 %). Une hépatite d'origine immunologique de grade 3 a été observée chez 34 patients (1.3 %) et une hépatite d'origine immunologique de grade 4 chez 3 patients (0.1 %).

Le délai médian d'apparition de l'hépatite d'origine immunologique a été de 2.8 mois (intervalle: 9 jours à 14.8 mois). La durée médiane de la réaction a été de 1.1 mois (intervalle: 1 jour à 8.9 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 1.4 % (36/2571) des patients en raison d'une hépatite d'origine immunologique. Les 51 patients (98.1 %) ayant présenté une hépatite d'origine immunologique ont été traités par des corticoïdes et 48 (92.3 %) des 51 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 17 jours (intervalle: 1 jour à 10.2 mois). L'hépatite d'origine immunologique s'était résolue chez 39 (75.0 %) des 52 patients à la date du gel de la base de données.

Colite d'origine immunologique

Au total, 1.7 % (44/2571) des patients ont développé une colite d'origine immunologique, parmi lesquels 19 (0.7 %) ont présenté une colite d'origine immunologique de grade 3.

Le délai médian d'apparition de la colite d'origine immunologique a été de 2.7 mois (intervalle: 2 jours à 14.0 mois). La durée médiane de la réaction a été de 3.9 semaines (intervalle: 1 jour à plus de 14 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.5 % (13/2571) des patients en raison d'une colite d'origine immunologique. Les 44 patients ayant présenté une colite d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes et 31 (70.5 %) des 44 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 17 jours (intervalle: 1 jour à 4.6 mois). La colite d'origine immunologique s'était résolue chez 32 (72.7 %) des 44 patients à la date du gel de la base de données.

Pancréatite d'origine immunologique

Au total, 0.2 % (4/2571) des patients ont développé une pancréatite d'origine immunologique, dont 1 (moins de 0.1 %) avec une issue fatale.

Une pancréatite d'origine immunologique de grade 3 et une de grade 4 ont été observées chez respectivement 1 patient (< 0.1 %). Le délai médian d'apparition de la pancréatite d'origine immunologique a été de 2.1 mois (intervalle: 42 jours à 3.9 mois). La durée médiane de la réaction a été de 2.1 mois (intervalle: 7 jours à 2.6 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.2 % (4/2571) des patients en raison d'une pancréatite d'origine immunologique. Les 4 patients ayant présenté une pancréatite d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes et 3 (75.0 %) des 4 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle: 2 jours à 2.1 mois). La pancréatite d'origine immunologique s'était résolue chez 2 (50.0 %) des 4 patients à la date du gel de la base de données.

Myocardite d'origine immunologique

Au total, 0.1 % (3/2571) des patients ont développé une myocardite d'origine immunologique, dont 2 (0.1 %) cas avec une issue fatale.

Une myocardite d'origine immunologique de grade 3 a été observée chez 1 (< 0.1 %) patient. Le délai médian d'apparition de la myocardite d'origine immunologique a été de 29 jours (intervalle: 27 jours à 29 jours). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être déterminée (intervalle: 1 jour à 5.6 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.1 % (3/2571) des patients en raison d'une myocardite d'origine immunologique. 2 patients (66.7 %) ayant présenté une myocardite d'origine immunologique ont été traités par des corticoïdes (tous à forte dose) pendant une durée médiane de 9.8 mois (intervalle: 13 jours à 19.2 mois). La myocardite d'origine immunologique ne s'était résolue chez aucun des 3 patients à la date du gel de la base de données.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Troubles thyroïdiens

Au total, 10.2 % (261/2571) des patients ont présenté des troubles thyroïdiens d'origine immunologique, dont 238 patients (9.3 %) avec une hypothyroïdie, 40 patients (1.6 %) avec une hyperthyroïdie et 14 patients (0.5 %) avec une thyroïdite. Les troubles thyroïdiens d'origine immunologique ont été de grade 3 chez 6 patients (0.2 %).

Le délai médian d'apparition des troubles thyroïdiens a été de 2.8 mois (intervalle: 2 semaines à 19.4 mois). La durée médiane de la réaction n'a pu être évaluée (intervalle: 3 jours à plus de 27.6 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.2 % (5/2571) des patients en raison de troubles thyroïdiens d'origine immunologique. Les troubles thyroïdiens s'étaient résolus chez 29 (11.1 %) des 261 patients à la date du gel de la base de données.

Insuffisance surrénalienne

Au total, 0.8 % (20/2571) des patients ont développé une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique. Parmi ces patients, 3 (0.1 %) ont présenté une insuffisance surrénalienne de grade 3.

Le délai médian d'apparition de l'insuffisance surrénalienne d'origine immunologique a été de 3.6 mois (intervalle: 1 jour à 8.7 mois). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être déterminée (intervalle: 2 jours à plus de 15.5 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.1 % (2/2571) des patients en raison d'une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique. 19 patients (95.0 %) ayant présenté une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique ont été traités par des corticoïdes et 7 (35.0 %) des 19 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes à action systémique (≥40 mg de prednisone ou équivalent) sur une durée médiane de 5 jours (intervalle: 1 jour à 24 jours). L'insuffisance surrénalienne s'était résolue chez 7 patients (35.0 %) à la date du gel de la base de données.

Diabète de type 1

Des cas de diabète de type 1 sans autre étiologie se sont produits chez 0.4 % (10/2571) des patients. Le diabète de type 1 était de grade 3 chez 6 patients (0.2 %).

Le délai médian d'apparition du diabète de type 1 était de 2.6 mois (intervalle: 1 jour à 18.7 mois). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être déterminée (intervalle: 14 jours à plus de 14.0 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.1 % (3/2571) des patients en raison d'un diabète de type 1. Le diabète de type 1 s'était résolu chez 2 (20 %) des patients à la date du gel de la base de données.

Néphrite et troubles de la fonction rénale d'origine immunologique

Une néphrite d'origine immunologique a été observée chez 0.4 % (9/2571) des patients. Une néphrite d'origine immunologique de grade 3 a été observée chez 3 patients (0.1 %).

Le délai médian d'apparition de la néphrite d'origine immunologique a été de 1.9 mois (intervalle: 2.9 semaines à 21.9 mois). La durée médiane de la réaction a été de 6.1 mois (intervalle: 4 jours à 6.1 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.2 % (4/2571) des patients en raison d'une néphrite d'origine immunologique. Les 9 patients ayant présenté une néphrite d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes. 8 (88.9 %) de ces 9 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes sur une durée médiane de 2.1 semaines (intervalle: 3 jours à 2.8 mois). La néphrite d'origine immunologique s'était résolue chez 5 patients (55.6 %) à la date du gel de la base de données.

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, l'avélumab peut également déclencher une réponse immunitaire. Sur les 1738 patients ayant reçu 10 mg/kg d'avélumab en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines, 1627 patients étaient évaluables pour la détection d'anticorps anti-médicament (AAM) liés au traitement et 96 (5.9 %) d'entre eux ont eu un résultat positif. Chez les patients AAM positifs, il peut y avoir un risque accru de réactions liées à la perfusion (environ 40 % chez les patients qui ont déjà été testés AAM positifs et 25 % chez les patients jamais AAM positifs).

Une autre méthode destinée à détecter les AAM apparus sous traitement chez les patients traités par avélumab a été utilisée dans l'étude B9991001. Sur les 344 patients ayant reçu de l'avélumab à raison de 10 mg/kg toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse en plus des meilleurs soins de support (MSS), 325 étaient évaluables pour la détection d'AAM apparus sous traitement et le résultat était positif pour 62 (19.1 %) d'entre eux.

Une diminution de l'exposition systémique à l'avélumab a été observée chez les patients atteints de CU positifs aux AAM apparus sous traitement (voir Pharmacocinétique).

Sur la base des données disponibles, y compris la faible incidence de l'immunogénicité, l'influence des AAM sur la sécurité et l'efficacité du médicament n'est pas connue.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe que des données limitées de surdosage de Bavencio dans les études cliniques.

En cas de surdosage, les signes ou symptômes d'effets indésirables doivent être étroitement surveillés chez les patients. Le traitement visera à prendre en charge les symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FF04

Mécanisme d'action

Le PD L1 peut être exprimé sur les cellules tumorales et/ou les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs et peut contribuer à l'inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale au sein du microenvironnement tumoral. La liaison du PD-L1 avec les récepteurs de PD-1 et B7.1 présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigènes inhibe l'activité des lymphocytes T cytotoxiques, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines.

L'avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). L'avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Chez les modèles syngéniques de tumeur chez la souris, le blocage de l'activité du PD-L1 a entraîné un ralentissement de la croissance de la tumeur.

Il a également été montré que l'avélumab induisait in vitro une lyse directe des cellules tumorales par les cellules NK via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA).

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Carcinome à cellules de Merkel (étude 003)

La sécurité et l'efficacité de Bavencio ont été examinées dans l'étude 003 multicentrique, à un bras et en deux parties. La partie A comprenait 88 patients présentant un CCM métastatique histologiquement avéré dont l'affection avait progressé durant ou après une chimiothérapie pour le traitement de métastases éloignées et qui avaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B comprenait des patients présentant un CCM métastatique histologiquement avéré naïfs de traitement systémique de l'affection métastatique. La partie B devait inclure 112 patients.

Les patients ont reçu de l'avélumab à une dose de 10 mg/kg une fois toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition de manifestations toxiques intolérables. Les patients présentant une progression de la maladie radiographiquement avérée ont pu recevoir des doses supplémentaires du traitement pour autant que la progression de la maladie n'était pas liée à une détérioration considérable de l'état clinique.

La réponse tumorale a été examinée toutes les 6 semaines et évaluée par un comité d'évaluation du critère d'évaluation indépendant (Independent Endpoint Review Committee, IERC) conformément aux critères d'évaluation de la réponse du traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1).

La réponse globale la meilleure confirmée (BOR, best overall response) constituait le critère d'évaluation de l'efficacité le plus important dans la partie A. La durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression-free survival) et la survie globale (OS, overall survival) constituaient les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité; toutes les valeurs ont été déterminées par la méthode de Kaplan-Meier.

Dans la partie A, une analyse d'efficacité actualisée a été effectuée chez l'ensemble des 88 patients après une période de suivi d'au moins 24 mois et d'une période de suivi médiane de 29.2 mois. Les patients ont reçu en moyenne 7 doses d'avélumab (marge: 1 dose jusqu'à 72 doses) et la durée de traitement médiane était de 17 semaines (marge: 2 à 158 semaines).

Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin, l'âge moyen était de 73 ans (marge: 33 ans à 88 ans), 81 (92 %) des patients étaient d'origine caucasienne et 49 (56 %), resp. 39 (44 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0, resp. 1.

Dans la partie A, le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) était de 33.0 % (intervalle de confiance à 95 % [IC]: 23.3, 43.8), dont 10 patients traités par Bavencio avec rémission complète et 19 patients traités par Bavencio avec rémission partielle. La durée médiane jusqu'à la réponse après la première dose d'avélumab était de 6 semaines (marge: 6 semaines à 36 semaines). Parmi les 29 patients présentant une rémission, 22 (76 %) ont répondu au traitement dans les 7 semaines après la première dose d'avélumab.

Chez les 29 patients présentant une réponse objective, la durée de réponse était de 2.8 à 31.8+ mois. 9 patients répondaient encore toujours lors de la date de référence de l'évaluation de la période de suivi d'au moins 24 mois.

La proportion de patients répondant avec une DOR ≥6 mois était de 93 % (IC à 95 %: 75, 98), avec une DOR ≥12 mois 71 % (IC à 95 %: 51, 85) et avec une DOR ≥24 mois 67 % (IC à 95 %: 46, 81).

Parmi les 88 patients traités, le taux de PFS au bout de 6 mois était de 40 % (IC à 95 %: 29, 50) et au bout de 12, 18 resp. 24 mois était de 29 % (IC à 95 %: 19, 39), 29 % (IC à 95 %: 19, 39) resp. 26 % (IC à 95 %: 16, 36). Le taux OS au bout de 12, 18 resp. 24 mois était de 50 % (IC à 95 %: 39, 60), 39 % (IC à 95 %: 29, 49) resp. 36 % (IC à 95 %: 26, 46). La réponse des patients a été observée indépendamment de l'expression de PD-L1 et/ou du statut du polyomavirus de Merkel.

La réponse chronique, définie comme réponse objective (rémission complète [CR] ou rémission partielle [PR]) d'une durée d'au moins 6 mois constituait le paramètre de résultat de l'efficacité le plus important dans la partie B; les paramètres de résultat secondaires étaient la réponse globale la meilleure, la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale.

L'analyse intermédiaire spécifiée auparavant pour la partie B comprenait 39 patients qui avaient au moins reçu une dose d'avélumab et 29 patients avec une période de suivi d'au moins 13 semaines au moment du recoupement des données (recoupement des données le 24 mars 2017). L'analyse intermédiaire exploratoire suivante pour la partie B comprenait 74 patients qui avaient reçu au moins une dose d'avélumab et 39 patients avec une période de suivi d'au moins 6 mois au moment du recoupement des données (recoupement des données le 26 septembre 2017).

Parmi les 74 patients, 51 (69 %) étaient de sexe masculin, l'âge moyen était de 74 ans (marge: 47 ans jusqu'à 89 ans), 49 (66 %) patients étaient d'origine caucasienne et 51 (69 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0, alors que 23 (31 %) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1.

L'analyse intermédiaire spécifiée auparavant des critères d'évaluation de l'efficacité était basée sur les 29 patients avec une période du suivi de 13 semaines. Le taux de réponse objective (ORR) était de 62.1 % (IC à 95 %: 42.3; 79.3); une rémission complète a été rapportée pour 4 (14 %) patients et une rémission partielle pour 14 (48 %) patients. La durée de la réponse médiane n'a pas pu être déterminée (IC à 95 %: 4 mois, non déterminable) et s'étendait d'une durée minimale de 1.2 mois à une durée maximale de 8.3 mois.

L'analyse de la survie sans progression (PFS) a été effectuée au moyen des données de 39 patients qui avaient reçu au moins une dose d'avélumab et a donné pour résultat une PFS médiane de 9.1 mois (IC à 95 %: 1.9, non déterminable) et une PFS de 3 mois de 67 % (IC à 95 %: 48, 80) estimée selon Kaplan-Meier.

L'analyse intermédiaire suivante des critères d'évaluation de l'efficacité était basée sur 39 patients avec une période de suivi d'au moins 6 mois. Parmi ces 39 patients, 12 patients ont montré une réponse chronique d'au moins 6 mois. 7 (18 %) des patients traités par Bavencio ont montré une rémission complète et 13 (33 %) des patients une rémission partielle. Se référant aux 74 patients, le taux de PFS de 3 mois estimé s'élevait à 61 % (IC à 95 %: 48, 73) et la proportion estimée de patients en vie au bout de 3 mois était de 89 % (IC à 95 %: 77, 94). Toutefois, les données pour les taux décrits d'une réponse chronique pendant au moins 6 mois et de la survie sans progression et de la survie globale ne sont pas encore matures.

Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (étude B9991001)

L'efficacité et la sécurité de l'avélumab ont été démontrées dans le cadre de l'étude B9991001, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, menée chez 700 patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non résécable, dont la maladie n'avait pas progressé sous 4-6 cycles de chimiothérapie d'induction de première ligne à base de platine, avec cisplatine ou carboplatine plus gemcitabine. Les patients souffrant d'une maladie auto-immune ou présentant une affection nécessitant une immunosuppression étaient exclus de l'étude.

La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse à la chimiothérapie (RC/RP versus maladie stable [MS]) et de la localisation des métastases (viscérales versus non viscérales) au moment de l'instauration de la chimiothérapie d'induction de première ligne. Les patients ont été randomisés (1:1) en vue de recevoir soit une perfusion intraveineuse d'avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines en plus des meilleurs soins de support (MSS), soit les MSS seuls. Le traitement par avélumab a été initié au plus tôt 4 semaines et au plus tard 10 semaines après la dernière dose d'une chimiothérapie d'induction de première ligne à base de platine.

Le traitement par avélumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, telle que définie par les critères pour l'évaluation de la réponse au traitement avec des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) et constatée par un examen central indépendant réalisé en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. L'administration d'avélumab était autorisée également au-delà de la progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST, si le patient était cliniquement stable et considéré comme tirant un bénéfice clinique selon l'investigateur. L'évaluation du statut de la tumeur a été réalisée à l'inclusion (situation initiale), 8 semaines après la randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à 12 mois après la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à la progression documentée de la maladie confirmée par le BICR sur la base des critères RECIST v1.1.

Les caractéristiques initiales étaient les suivantes: âge médian de 69 ans (intervalle: 32 à 90), 66 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 77 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient de type caucasien et l'indice de performance ECOG était de 0 (61 %) ou 1 (39 %) dans les deux bras.

Pour la chimiothérapie d'induction de première ligne, 56 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine, 38 % des patients ont reçu du carboplatine plus de la gemcitabine et 6 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine et du carboplatine plus de la gemcitabine (c.-à-d. que ces patients ont reçu un ou plusieurs cycles de chaque association). La meilleure réponse à la chimiothérapie d'induction de première ligne était une RC ou une RP (72 %) ou une MS (28 %). La localisation des métastases avant la chimiothérapie était viscérale (55 %) ou non viscérale (45 %). 51 % des patients présentaient une tumeur PD-L1-positive. 6 % des patients du bras avélumab plus MSS et 44 % des patients du bras MSS seuls ont reçu un autre inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 après l'arrêt du traitement.

Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) pour l'ensemble des patients randomisés et chez les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives. La survie sans progression (SSP), calculée sur base de l'évaluation du BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un critère d'évaluation supplémentaire de l'efficacité. Les critères d'efficacité ont été mesurés à partir de la randomisation après 4 à 6 cycles de chimiothérapie d'induction à base de platine.

Le statut PD-L1 de la tumeur a été évalué à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263). Un statut PD-L1 positif était établi lorsque ≥25 % des cellules tumorales présentaient une coloration des protéines PD-L1 ou ≥25 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si > 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires; ou 100 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si = 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires.

Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, le critère principal de l'étude B9991001 pour la SG était rempli dans les deux populations co-primaires chez l'ensemble des patients randomisés (N = 700): avec une SG médiane de 21.4 mois (IC à 95 %: 18.9; 26.1) dans le bras avélumab plus MSS (N = 350) et avec une SG médiane de 14.3 mois (IC à 95 %: 12.9; 17.9) dans le bras MSS seuls (N = 350). Le hazard ratio (HR) était de 0.69 (IC à 95 %: 0.556, 0.863; valeur de p bilatérale 0.0010).

Pour les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives, la SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras avélumab plus MSS (IC à 95 %: 20.3; non atteinte) et la SG médiane dans le bras MSS seuls était de 17.1 mois (IC à 95 %: 13.5; 23.7). Le HR était de 0.56 (IC à 95 %: 0.404, 0.787).

L'analyse de la survie sans progression (SSP) a été réalisée sur la base des données de 700 patients et a montré une SSP médiane de 3.7 mois (IC à 95 %: 3.5, 5.5) pour le bras avélumab plus MSS (N = 350) et une SSP médiane de 2.0 mois (IC à 95 %: 1.9, 2.7) pour le bras MSS seuls (N = 350). Le HR était de 0.62 (IC à 95 %: 0.519, 0.751).

Pour les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives, la SSP médiane dans le bras avélumab plus MSS était de 5.7 mois (IC à 95 %: 3.7, 7.4), et la SSP médiane dans le bras MSS seuls était de 2.1 mois (IC à 95 %: 1.9, 3.5). Le HR était de 0.56 (IC à 95 %: 0.431, 0.728).

Dans une analyse exploratoire, la SG médiane de patients atteints de tumeurs au statut PD-L1 négatif s'élevait à 18.8 mois (IC à 95 %: 13.3, 22.5) dans le bras avélumab plus MSS (N = 139) et à 13.7 mois (IC à 95 %: 10.8, 17.8) dans le bras MSS seuls (N = 131). Le HR était de 0.85 (IC à 95 %: 0.61, 1.18).

Pharmacocinétique

Absorption

L'avélumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.

Distribution

Une distribution de l'avélumab dans la circulation générale est escomptée et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 4.72 l.

En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de l'avélumab à l'état d'équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, l'avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'avélumab subit un catabolisme protéolytique. Le CYP450 n'est pas impliqué dans le métabolisme.

Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0.59 l/jour.

Les concentrations d'avélumab ont atteint l'état d'équilibre au bout d'environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d'administration répétée d'une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d'un facteur 1.25 environ a été observée.

À la dose recommandée, la demi-vie d'élimination (t½) est de 6.1 jours, d'après l'analyse PC de population.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition à l'avélumab a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 2 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale de l'avélumab en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du statut PD-L1, de la charge tumorale, de la présence d'une insuffisance rénale ou d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints de CU qui étaient positifs aux AAM apparus sous traitement, la clairance de Bavencio a été augmentée d'environ 15 % par rapport aux patients qui étaient négatifs aux AAM apparus sous traitement.

La clairance systémique totale augmente avec le poids corporel.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance de l'avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine inférieure ou égale à la LSN et ASAT supérieure à la LSN ou bilirubine comprise entre 1 et 1.5 fois la LSN, n = 217), une insuffisance hépatique modérée (bilirubine comprise entre 1.5 et 3 fois la LSN, n = 4) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT inférieures ou égales à la LSN, n = 1388) lors de l'analyse PC de population.

L'avélumab n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la LSN).

Troubles de la fonction rénale

Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance de l'avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 ml/min, n = 623), modérée (DFG de 30 à 59 ml/min, n = 320) ou sévère (DFG de 15 à 29 ml/min, n = 4) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG d'au moins 90 ml/min, n = 671).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine au cours d'une étude sur 1 mois et d'une étude sur 3 mois, suivies d'une période de récupération (de 1 mois et 2 mois, respectivement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les deux études réalisées chez les primates, la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) était ≥140 mg/kg, ce qui correspondant à 10 à 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (selon l'ASC).

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique de l'avélumab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la toxicité de reproduction ou du développement chez l'animal n'a été effectuée avec l'avélumab. On suppose que la voie PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance immunitaire au fœtus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins de gravidité, que le blocage de la voie de signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance au fœtus, entraînant une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le fœtus, y compris de taux plus élevés d'avortements ou de mort-nés.

Aucune étude de fertilité n'a été effectuée avec l'avélumab. Une étude de toxicité en administration répétée sur 3 mois chez le singe n'a révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Le produit doit être dilué exclusivement avec une solution de chlorure de sodium à 0.9 % ou une solution de chlorure de sodium à 0.45 % pour préparations injectables.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Ce médicament ne contient pas de conservateur.

Pour des raisons microbiologiques, après ouverture, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.

Stabilité après la préparation de la solution pour perfusion

La solution pour perfusion diluée ne contient pas de conservateur.

La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée sur une durée maximale de 24 heures à 2 – 8 °C ou sur une durée de 8 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C). Ce délai doit aussi comprendre la durée de perfusion du médicament. Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée doit être administrée immédiatement après la préparation, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie validées. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur. La solution pour perfusion réfrigérée doit revenir à température ambiante avant utilisation.

Ne pas secouer ou congeler la solution diluée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).

Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Bavencio doit exclusivement être administré en perfusion intraveineuse.

Bavencio ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Bavencio doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0.9 % ou une solution de chlorure de sodium à 0.45 %. Le médicament est administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes en utilisant un filtre intégré ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, avec des pores d'un diamètre de 0.2 µm.

Bavencio est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène-acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés avec membranes en polyéther sulfone dotées de pores d'un diamètre de 0.2 µm.

La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d'asepsie.

·Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les éventuelles particules ou changements de coloration. Bavencio est une solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé.

·Utilisez une poche de perfusion de dimensions appropriées (de préférence 250 ml) contenant une solution de chlorure de sodium à 0.9 % ou une solution de chlorure de sodium à 0.45 %. Le volume nécessaire de Bavencio est prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé.

·La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante.

·La solution doit être inspectée afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

·Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée comme décrit sous Posologie/Mode d'emploi.

Après l'administration de Bavencio, la ligne de perfusion doit être rincée à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0.9 % ou d'une solution de chlorure de sodium à 0.45 %.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66380 (Swissmedic)

Présentation

Flacons perforables de 200 mg/10 ml: 1 + 4. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Schweiz) AG, Zoug

Mise à jour de l’information

Mai 2022