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Spinraza®

Biogen Switzerland AG

Composition

Principes actifs

Nusinersen.

Le nusinersen est un 2'-O-2-méthoxyéthyl-oligonucléotide antisens modifié conçu pour se lier à une séquence spécifique dans l'intron 7 du pré-ARNm de SMN2.

Excipients

Composants du liquide cérébro-spinal artificiel:

dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, hydrogénophosphate disodique, chlorure de sodium, chlorure de potassium, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Spinraza contient 17.43 mg de sodium par flacon à usage unique.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection intrathécale par ponction lombaire

Chaque flacon à usage unique contient 12 mg de nusinersen dans 5 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.

Le pH est de 7,2 environ.

Indications/Possibilités d’emploi

Spinraza est indiqué pour le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q.

Posologie/Mode d’emploi

Spinraza ne doit être administré que dans des centres hospitaliers spécialisés dans les maladies neuromusculaires. Le traitement par Spinraza ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge de patients atteints d'amyotrophie spinale et dans l'exécution de ponctions lombaires.

La décision de traiter doit être fondée sur l'évaluation au cas par cas par un spécialiste du bénéfice escompté du traitement pour le patient en question et doit être envisagée au regard des risques éventuels du traitement par le nusinersen pour le patient. L'ampleur de l'amélioration attendue chez un patient donné dépend de son état clinique au début du traitement. Le degré d'efficacité diffère entre les phénotypes en raison du potentiel de changement des différentes populations (voir «Efficacité clinique»).

Les patients présentant une hypotonie et une insuffisance respiratoire sévères à la naissance, chez lesquels Spinraza n'a pas été étudié, ne bénéficieront vraisemblablement pas de manière cliniquement significative du traitement en raison du déficit grave en protéine SMN.

Les patients ayant présenté des symptômes seulement à l'âge adulte n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique. Ces patients sont normalement définis comme des patients présentant une SMA de type IV.

Les données cliniques relatives à l'efficacité et à la sécurité suggèrent fortement d'initier le traitement par le nusinersen aussi rapidement que possible après l'apparition des symptômes ou le diagnostic génétique de SMA. Cette recommandation s'appuie sur la diminution progressive rapide observée dans le cadre d'études longitudinales et sur les observations réalisées dans les groupes témoins des études CS3B et CS4.

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 12 mg (5 ml) par administration. Le traitement par Spinraza doit débuter le plus tôt possible après le diagnostic, avec 4 doses de charge aux jours 0, 14, 28 et 63.

Une dose d'entretien doit ensuite être administrée une fois tous les 4 mois (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).

Durée du traitement

Il n'existe pas de donnée sur l'efficacité à long terme de ce médicament. La nécessité de la poursuite du traitement doit être évaluée régulièrement et envisagée au cas par cas en fonction du tableau clinique et de la réponse du patient au traitement.

Instructions posologiques particulières

1.La solution doit faire l'objet d'un examen visuel avant son utilisation. Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules peuvent être utilisées. L'utilisation de filtres externes n'est pas nécessaire.

2.Spinraza doit être préparé et administré dans des conditions d'asepsie.

3.Selon l'état clinique du patient, une sédation peut éventuellement être nécessaire pour administrer Spinraza.

4.L'échographie (ou une autre technique d'imagerie) peut être envisagée pour guider l'injection intrathécale de Spinraza, en particulier chez les jeunes patients et chez les patients présentant une scoliose.

5.Avant l'administration de Spinraza, il est recommandé de prélever un volume de liquide cérébro-spinal équivalent au volume de Spinraza à injecter.

6.Spinraza est administré par injection intrathécale en bolus en 1 à 3 minutes à l'aide d'une aiguille pour rachianesthésie. L'injection ne doit pas être effectuée aux zones cutanées présentant des signes d'infection ou d'inflammation.

7.Les restes de solution non utilisée se trouvant dans le flacon doivent être éliminés.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique. Spinraza n'est pas métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450; il est donc peu probable qu'un ajustement posologique soit nécessaire chez les patients avec des atteintes de la fonction hépatique (voir «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Spinraza n'a pas été étudié chez les patients avec des atteintes de la fonction rénale.

Patients âgés

On ne dispose d'aucune donnée chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents

Spinraza a été étudié chez les nouveau-nés et les patients jusqu'à l'âge de 15 ans (âge au début de l'étude) (voir «Efficacité clinique»).

Populations particulières de patients

Adultes

Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 18 ans sont limitées.

Prise retardée

En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose de charge, Spinraza doit être administré dès que possible, avec un intervalle d'au moins 14 jours entre les doses. Le traitement doit ensuite être poursuivi à la fréquence prescrite.

En cas d'omission ou de report de l'administration d'une dose d'entretien dans le cadre d'un traitement d'entretien, Spinraza doit être administré dès que possible et le traitement poursuivi avec une injection tous les 4 mois.

Mode d'administration

Spinraza est destiné à l'utilisation par voie intrathécale par ponction lombaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Il n'existe à ce jour pas encore de données de sécurité à long terme chez un nombre suffisamment élevé de patients (état actuel de la présente information professionnelle). Les données disponibles concernant l'utilisation de Spinraza pendant plus de 3 ans sont limitées.

Ponction lombaire

Il existe un risque de survenue d'effets indésirables dans le cadre de la ponction lombaire (par ex. céphalées, dorsalgies, vomissements; voir «Effets indésirables»). D'éventuelles difficultés associées à cette voie d'administration peuvent survenir chez les patients très jeunes et chez les patients présentant une scoliose. Le recours à l'échographie (ou à une autre technique d'imagerie) peut être envisagé selon l'appréciation du médecin pour guider l'injection intrathécale de Spinraza.

Thrombopénie et anomalies de la coagulation

Des anomalies de la coagulation et une thrombopénie, y compris une thrombopénie aiguë sévère, ont été observées après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Un examen des thrombocytes et de la coagulation doit être réalisé avant l'administration initiale de Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza.

Toxicité rénale

Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Spinraza est présent dans le rein et il est éliminé par ce dernier. Dans une analyse combinée des résultats des études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantile et SMA d'apparition plus tardive, 71 patients sur 123 (58%) traités par Spinraza ont présenté une protéinurie augmentée par rapport à 22 patients sur 65 (34%) contrôlés par sham.

La protéinurie doit être surveillée avant l'administration initiale de Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza (de préférence sur un échantillon des premières urines du matin). En cas de protéinurie élevée persistante, d'autres investigations doivent être envisagées.

Irrégularités de l'intervalle QTc

Dans les études contrôlées par sham chez des patients avec SMA infantile et SMA plus tardive, 2 patients avec SMA infantile et 2 patients avec SMA d'apparition plus tardive parmi les patients traités par Spinraza qui avaient présenté un baseline intervalle QTc normal ont ensuite présenté un post-baseline intervalle QTc >500 msec avec un allongement >60 msec par rapport au niveau de baseline. Aucun patient de ces études n'a présenté de torsades de pointes en tant qu'effet indésirable et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques en rapport avec un retard de repolarisation ventriculaire n'a été observée chez les patients sous Spinraza par rapport aux contrôles sous sham.

Un ECG doit être effectué avant le début du traitement par Spinraza et régulièrement durant tout le traitement par Spinraza. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.

Neurotoxicité éventuelle (voir «Données précliniques»)

Les données précliniques recueillies chez des primates ont révélé des modifications histologiques dans l'hippocampe, mais une influence sur le comportement neurologique n'a pas été observée. L'importance clinique de ces observations chez les singes n'est pas connue.

Sur la base des études précliniques chez des primates, il n'est pas possible de complètement exclure la survenue de déficits neurocomportementaux en cas de doses élevées et / ou de traitement de longue durée. Toutefois, de tels troubles n'ont à ce jour encore jamais été observés chez l'être humain (état de la présente information professionnelle).

Hydrocéphalie

Des cas d'hydrocéphalie communicante non liée à une méningite ou à une hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par le nusinersen depuis la commercialisation. Une dérivation ventriculo péritonéale a été mise en place chez certains de ces patients. Chez les patients présentant une altération de la conscience, un bilan pour le diagnostic d'hydrocéphalie doit être envisagé. Les bénéfices et les risques du traitement par le nusinersen chez les patients porteurs d'une dérivation ventriculo péritonéale ne sont pas connus actuellement et le maintien du traitement doit être évalué attentivement.

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon à usage unique, c'est-à-dire quasiment «sans sodium».

Interactions

Aucune étude clinique n'a été réalisée sur les interactions avec d'autres médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Le nusinersen est métabolisé par les nucléases et non par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). Des études in vitro ont indiqué que le nusinersen n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du métabolisme faisant intervenir le CYP450.

Les études in vitro indiquent une faible probabilité d'interactions avec le nusinersen en relation avec un mécanisme de compétition pour la liaison aux protéines plasmatiques ou avec un mécanisme de compétition ou d'inhibition avec les transporteurs.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Il convient de discuter du bénéfice du traitement par Spinraza en regard du risque potentiel pour la patiente avec les femmes en âge de procréer et celles qui tombent enceintes en cours de traitement.

Grossesse

Les données portant sur l'utilisation du nusinersen chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects pour la santé en termes de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Spinraza pendant la grossesse.

Accouchement

L'influence de Spinraza sur le déroulement de l'accouchement et de la naissance n'est pas connue.

Allaitement

On ne sait pas si le nusinersen ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. En prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme, il faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Spinraza, soit d'y renoncer. Voir aussi «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Spinraza n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Études cliniques

La sécurité de Spinraza repose sur les données suivantes:

trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par sham,

·deux études de phase 3

·l'une menée chez des enfants en bas âge (étude CS3B) avec SMA

·l'autre chez des enfants (étude CS4) avec SMA

·une étude de phase 2

·menée chez des enfants et des enfants en bas âge (étude CS7) avec SMA

des études en ouvert de phase 2

·menées chez des enfants en bas âge symptomatiques (étude CS3A) avec SMA

·menées chez des nourrissons présymptomatiques avec SMA diagnostiquée par analyse génétique (étude CS5)

·chez des patients âgés de 2 à 15 ans (lors de la première dose) dans une analyse intégrée de 4 études en ouvert (études CS4, CS12, CS1 et CS10)

une étude d'extension

·étude CS11: menée chez des enfants en bas âge et des patients chez lesquels la maladie est apparue plus tardivement, y compris les patients ayant achevé les études CS3B, CS4 et CS12.

Un nombre total de 346 patients atteints de SMA ont été traités par Spinraza pour une durée de participation aux études allant de 6 à 2028 jours (médiane: 627 jours), dont 258 patients qui ont reçu le traitement pendant au moins un an.

Dans l'étude CS3B, 121 patients ont été traités, dont 80 patients par Spinraza (exposition médiane de 280 jours) et 41 patients par le contrôle sham (exposition médiane de 187 jours).

Dans l'étude CS4, 126 patients ont été traités, dont 84 patients par Spinraza (exposition médiane de 451 jours) et 42 patients par contrôle sham (exposition médiane de 450 jours).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10),

«fréquents» (≥1/100 à <1/10),

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),

«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),

«très rares» (<1/10 000).

Étude clinique de la forme infantile de la SMA

Lors de l'étude CS3B contrôlée par sham, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20% des patients traités par Spinraza et au moins 5% plus souvent que dans le groupe témoin, étaient des infections des voies respiratoires inférieures, des infections des voies respiratoires supérieures et une constipation. L'effet indésirable grave atélectasie était plus fréquent chez les patients traités par Spinraza (14%) que chez ceux du groupe témoin (5%). Les patients du groupe témoin étant des enfants en bas âge, les effets indésirables nécessitant une notification verbale n'ont pas pu être déterminés dans le cadre de cette étude.

Tableau 1: Effets indésirables lors de l'étude CS3B (étude contrôlée par sham menée chez des enfants en bas âge atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin.

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Spinraza

12 mg1 / N=80

[%]

Contrôle sham / N=41

[%]

Infections et infestations

Très fréquents:

Infections des voies respiratoires inférieures2

51

37

Infections des voies respiratoires supérieures

30

22

Rhinopharyngite

19

10

Infection des voies respiratoires

11

5

Fréquents:

Infection urinaire

9

0

Congestion des voies respiratoires supérieures

8

2

Otites

6

2

Grippe

6

0

Affections gastro-intestinales

Très fréquents:

Constipation

35

22

Poussée dentaire

18

7

Fréquents:

Flatulences

5

2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents:

Perte de poids

5

2

 

1 Quatre doses de charge suivies de 12 mg (5 ml) tous les 4 mois

2 Y compris bronchiolite, bronchite, bronchite virale, infections des voies respiratoires inférieures, infections virales des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie, pneumonie adénovirale, pneumonie grippale, pneumonie virale para-grippale, pneumonie à Moraxella, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie due au virus respiratoire syncytial, pneumonie virale, bronchiolite due au virus respiratoire syncytial et bronchite due au virus respiratoire syncytial.

Des cas d'exanthème ont été rapportés chez des patients traités par Spinraza. Un patient a développé 8 mois après le début du traitement par Spinraza et sur une période de 8 semaines des lésions cutanées rouges indolores au niveau de l'avant-bras, de la jambe et du pied. Les lésions sont devenues purulentes et croûteuses en l'espace de 4 semaines et ont mis plusieurs mois pour guérir. Un second patient a développé 10 mois après le début du traitement par Spinraza des lésions cutanées rouges sur la joue et sur la main qui ont mis 3 mois pour guérir. Les deux patients ont reçu Spinraza de façon continue et leurs exanthèmes ont guéri spontanément.

Étude clinique lors de SMA d'apparition plus tardive

Lors de l'étude CS4 contrôlée par sham, les effets indésirables les plus fréquents, apparus chez au moins 20% des patients traités par Spinraza et au moins 5% plus souvent que dans le groupe témoin, étaient de la fièvre, des céphalées, des vomissements et des dorsalgies.

Tableau 2: Effets indésirables lors de l'étude CS4 (étude contrôlée par sham menée chez des enfants atteints de SMA symptomatique) apparus chez au moins 5% des patients du groupe sous Spinraza et ont été au moins 5% plus fréquents ou sont survenus au moins deux fois plus souvent que chez les patients du groupe témoin.

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Spinraza

12 mg / N=84

[%]

Contrôle sham /

N=42

[%]

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents:

Fièvre

43

36

Affections du système nerveux

Très fréquents:

Céphalées*

29

7

Affections gastro-intestinales

Très fréquents:

Vomissements*

29

12

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents:

Epistaxis

7

0

Congestion des voies respiratoires

5

2

Allergie saisonnière

5

2

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents:

Dorsalgies*

25

0

Fréquents:

Chute

5

0

 

*Effets indésirables probablement en rapport avec l'administration par ponction lombaire. Ces événements peuvent être considérés comme des manifestations des symptômes survenant après une ponction lombaire.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Événements liés à la ponction lombaire

Des effets indésirables associés à l'administration de Spinraza par ponction lombaire, tels que céphalées, dorsalgies, vomissements et syndrome post-ponction lombaire, ont été observés. L'incidence et la sévérité de ces événements ont été conformes avec celles des événements attendus lors d'une ponction lombaire. Dans le cadre des études cliniques, aucune complication grave des ponctions lombaires, telle que des infections graves, n'a été observée.

Certains effets indésirables fréquemment associés à une ponction lombaire (par ex. céphalées et dorsalgies) n'ont pas pu être évalués au sein de la population de nourrissons traités par Spinraza en raison des moyens de communication limités dans cette tranche d'âge.

Effet sur la croissance

L'administration de Spinraza aux enfants en bas âge pourrait provoquer une réduction de la croissance, comme l'ont révélé des mesures de la taille corporelle réalisées lors d'une étude contrôlée par sham.

Immunogénicité

Une recherche d'anticorps antimédicament (AAM) liés au traitement a été réalisée chez 346 patients traités par Spinraza dans le cadre des études en cours et achevées. L'incidence des AAM a globalement été faible, avec 15 (4%) patients positifs pour les AAM, parmi lesquels 4 présentaient des AAM transitoires et 5 des AAM persistants. Les 6 patients restants n'ont pas pu être classés comme ayant des AAM transitoires ou persistants au moment du gel des données. L'impact de l'immunogénicité sur la sécurité n'a pas été formellement analysé car le nombre de patients présentant des AAM était faible. Cependant, les données de sécurité individuelles des patients ayant développé des AAM n'ont montré aucun effet indésirable d'un intérêt particulier.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Des effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation de Spinraza depuis la commercialisation. Chez des patients traités par Spinraza administré par ponction lombaire, une infection grave telle qu'une méningite, a été observée. Des cas d'hydrocéphalie communicante, de méningite aseptique et d'hypersensibilité (p.ex. angio-œdème, urticaire, éruption cutanée) ont également été rapportés. La fréquence de ces effets indésirables est indéterminée car ils ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'a pas été rapporté de cas de surdosage associé à des effets indésirables dans les études cliniques.

Signes et symptômes

En cas de surdosage de Spinraza, il est conseillé au patient de consulter un médecin lorsque des signes ou symptômes de réactions indésirables sont observés.

Propriétés/Effets

Code ATC

M09AX07

Mécanisme d'action

Spinraza est un oligonucléotide antisens (AON) spécialement conçu pour traiter la SMA, une maladie neuromusculaire progressive à transmission autosomique récessive, attribuable à des mutations du gène SMN1 (Survival Motor Neuron 1) sur le chromosome 5q. Ces mutations conduisent à une perte de la fonction du gène SMN1 et, par conséquent, à un déficit en protéine SMN. La protéine SMN est également synthétisée par le gène SMN2, mais en quantité beaucoup plus faible. SMA est un terme générique utilisé pour des maladies à l'expression clinique diverse.

L'âge de la primo-apparition de la maladie ainsi que sa sévérité dépendent du nombre de copies disponibles du gène SMN2; un faible nombre de copies du gène SMN2 est associé à une apparition de la maladie à un âge plus précoce et à des symptômes plus prononcés.

Spinraza augmente le pourcentage d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène codant pour la protéine SMN2 en se liant à un site d'inactivation de l'épissage intronique (ISS-N1) présent dans l'intron 7 de l'ARN pré-messager (pré-ARNm) de SMN2. Par l'hybridation, l'oligonucléotide antisens déplace les facteurs d'épissage, qui inhibent normalement l'épissage. Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et, lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur.

Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques sont en corrélation avec les effets biologiques du nusinersen.

Les échantillons d'autopsie réalisés chez des enfants en bas âge traités ont révélé de plus grandes quantités d'ARNm de SMN2 contenant l'exon 7 dans la moelle épinière thoracique que dans les échantillons prélevés chez des enfants en bas âge atteints de SMA non traités.

Efficacité clinique

Résultats en lien avec l'efficacité

L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans le cadre de 7 études cliniques menées chez des patients symptomatiques (études CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7 et CS11) âgés de 30 jours à 15 ans au moment de la première dose, ainsi que dans une étude clinique réalisée chez des patients présymptomatiques (étude CS5) âgés de 3 à 42 jours au moment de la première dose. Les résultats de ces études concernant l'efficacité, comportant jusqu'à 1429 jours de traitement, concernant l'efficacité corroborent une instauration du traitement aussi rapide que possible après la pose du diagnostic.

Patients symptomatiques

Forme infantile

Étude CS3B (ENDEAR)

L'étude CS3B était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée par sham et menée chez 121 enfants en bas âge symptomatiques âgés de ≤7 mois, ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (selon le schéma posologique autorisé), soit des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours (médiane: 258).

L'âge médian à l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était respectivement de 6,5 semaines (intervalle 2-18) et de 8 semaines (intervalle 1-20) chez les patients traités par Spinraza et chez les patients du groupe contrôle sham. Dans cette étude, 99% des patients étaient porteurs de deux copies du gène SMN2 et donc considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I.

À l'inclusion, la valeur totale moyenne des étapes du développement moteur était de 1,37 (intervalle 0-6), le résultat médian du score CHOP INTEND de 28 (intervalle 8-50,5) et l'amplitude médiane du PAMC de 0,20 (intervalle 0,00-0,87) pour le nervus ulnaris et de 0,30 (intervalle 0,00-1,50) pour le nervus peronaeus. L'âge médian lors de l'administration de la première dose était de 164,5 jours (intervalle 52-242) chez les patients traités par Spinraza et de 205 jours (intervalle 30-262) chez les patients du groupe contrôle sham.

Les caractéristiques cliniques initiales étaient très similaires chez les patients traités par Spinraza et les patients du groupe contrôle sham, à l'exception des événements suivants, observés plus fréquemment chez les patients traités par Spinraza que chez ceux du groupe contrôle sham: respiration paradoxale (89% contre 66%), pneumonie ou symptômes respiratoires (35% contre 22%), difficultés de déglutition ou d'alimentation (51% contre 29%) et nécessité d'une assistance respiratoire (26% contre 15%).

Une analyse intermédiaire planifiée a été réalisée sur la base des résultats de patients soit décédés, soit ayant interrompu l'étude, soit ayant suivi le traitement pendant au moins 183 jours. Au moment de l'analyse intermédiaire, 121 patients suivaient le traitement (Spinraza n = 80, contrôle sham n = 41). Au moment de l'analyse intermédiaire, 78 patients au total avaient suivi le traitement durant au moins 183 jours, étaient décédés ou avaient interrompu l'étude et ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité pour l'analyse du critère d'évaluation principal (Spinraza n = 51, contrôle sham n = 27). Le critère d'évaluation principal au moment de l'analyse intermédiaire était le pourcentage de répondeurs, c'est-à-dire les patients ayant atteint un degré prédéfini d'amélioration des étapes de développement moteur selon l'échelle du Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) section 2. Selon cette définition, un patient répondeur était un patient présentant une augmentation supérieure à 2 points [ou un score maximal de 4] de la capacité de gigoter ou une augmentation supérieure à 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher. Pour être considérés comme répondeurs, les patients devaient s'améliorer et non pas décliner dans plusieurs catégories des étapes du développement moteur. Les patients décédés ou ayant interrompu l'étude ont été inclus dans l'ensemble de données provisoires sur l'efficacité et considérés comme non répondeurs. Parmi les 78 patients considérés dans l'analyse intermédiaire, le pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé sur le plan statistique dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe contrôle sham (0%), avec une différence (IC à 95%) dans les pourcentages de 41,18% (18,1 – 61,20) (nusinersen – contrôle sham), p < 0,0001.

Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS3B a été interrompue et les patients ont été inclus dans une étude de prolongation en ouvert (CS11).

Au moment de l'analyse finale, le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à la mise sous ventilation permanente (ventilation durant ≥16 heures par jour en continu pendant 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou de trachéotomie). Des effets statistiquement significatifs ont été observés chez les patients du groupe sous Spinraza, par rapport aux patients du groupe contrôle sham, s'agissant de la survie sans événement, de la survie globale, du pourcentage de patients correspondant à la définition de répondeur pour les étapes du développement moteur et s'agissant du pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport à la valeur initiale (Tableau 3). Une réduction statistiquement significative de 47% du risque de décès ou de ventilation permanente a été observée dans la population en ITT (p=0,0046). Une durée médiane jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente n'a pas été atteinte dans le groupe sous Spinraza, tandis qu'elle était de 22,6 semaines dans le groupe contrôle sham. Une réduction statistiquement significative de 62,8% du risque de décès a également été observée (p=0,0041).

Dans l'ensemble de données sur l'efficacité, 18 patients (25%) du groupe sous Spinraza et 12 patients (32%) du groupe contrôle sham ont eu besoin d'une ventilation permanente. Alors qu'aucun patient de l'étude CS3B n'a interrompu la ventilation permanente, 6 (33%) patients du groupe Spinraza et 0 (0%) patient du groupe contrôle sham ont correspondu aux critères déterminants de répondeur moteur définis dans le protocole.

11 patients (61%) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25%) du groupe sous contrôle sham ont atteint au moins 1 point d'amélioration du score total des étapes du développement moteur. Aucun patient (0%) du groupe sous Spinraza et 3 patients (25%) du groupe sous contrôle sham ont présenté au moins 1 point de détérioration du score total des étapes du développement moteur.

Sur le plan statistique, un pourcentage significativement supérieur des participants de l'ensemble de données sur l'efficacité traités par Spinraza a obtenu une amélioration d'au moins 4 points au score CHOP INTEND par rapport au score initial, en comparaison avec les patients recevant le contrôle sham (3%). De même, 3% des patients du groupe sous Spinraza et 46% des patients du groupe sous contrôle sham ont présenté une détérioration du score CHOP INTEND par rapport au score initial.

Tableau 3: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires lors de l'analyse finale – étude CS3B

Paramètre d'efficacité

Patients traités par Spinraza

Patients recevant le contrôle sham

Survie

Survie sans événement2

Nombre de patients décédés ou devant être placés sous ventilation permanente

31 (39%)

28 (68%)

Hazard Ratio (IC à 95%)

0,53 (0,32-0,89)

Valeur de p2

p = 0,0046

Nombre de patients devant être placés sous ventilation permanente2

18 (23%)

13 (32%)

Hazard Ratio (IC à 95%)

0,66 (0,322 – 1,368)

Valeur de p6

p = 0,1329

Survie globale2

Nombre de patients décédés

13 (16%)

16 (39%)

Écart-type (IC à 95%)

0,37 (0,18 – 0,77)

Valeur de p2

p=0,0041

Fonction motrice

Étapes du développement moteur3

Pourcentage de patients correspondant aux critères prédéfinis de répondeur en termes d'atteinte des étapes du développement moteur (section 2 du HINE)4,5

37 (51%)1

P<0,0001

0 (0%)

Pourcentage au jour 1836

30/73 (41%)

2/37 (5%)

Pourcentage au jour 3026

22/49 (45%)

0/28 (0%)

Pourcentage au jour 3946

20/37 (54%)

0/21 (0%)

Pourcentage présentant une amélioration du score total pour les étapes du développement moteur

49 (67%)

5 (14%)

Pourcentage présentant une détérioration du score total pour les étapes du développement moteur

1 (1%)

8 (22%)

CHOP-INTEND3

Pourcentage présentant une amélioration de 4 points

52 (71%)

P<0,0001

1 (3%)

Pourcentage présentant une détérioration de 4 points

2 (3%)

17 (46%)

Pourcentage présentant tout niveau d'amélioration

53 (73%)

1 (3%)

Pourcentage présentant tout niveau de détérioration

5 (7%)

18 (49%)

 

1 L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage de patients significativement plus élevé sur le plan statistique a correspondu à la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe sous Spinraza (41%) que dans le groupe sous traitement simulé (0%) (p < 0,0001)).

2 Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées sur la base de la population en intention de traiter (ITT: Spinraza n = 80; traitement simulé n = 41).

3 Au moment de l'analyse finale, les analyses du score CHOP INTEND et des étapes du développement moteur ont été effectuées sur la base de la population d'analyse de l'efficacité (Spinraza n = 73; traitement simulé n = 37).

4 Évalué lors de la visite du jour 183, du jour 302 ou du jour 394 de l'étude en fonction de la date la plus éloignée de la visite initiale.

5 Selon l'échelle HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) section 2: patient présentant une augmentation ≥2 points [ou un score maximal] de la capacité de pédalage OU une augmentation ≥1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher ET une amélioration au lieu d'une détérioration dans plusieurs catégories d'étapes du développement moteur, défini comme répondeur pour cette analyse principale.

6 Sur la base d'un test des rangs logarithmiques stratifié selon la durée de la maladie.

7 Valeur nominale de p.

À l'issue de l'étude CS3B, 89 patients (65 traités par Spinraza et 24 recevant le contrôle sham) ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11), dans laquelle au moment de l'analyse intermédiaire, tous les patients avaient reçu Spinraza pendant 65 à 592 jours (médiane de 289 jours) (gel des données: 30 juin 2018). Des améliorations de la fonction motrice (Figures 2 et 3) ont été observées aussi bien chez les patients ayant poursuivi le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 que chez les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11, le bénéfice le plus important étant associé à ceux pour qui l'instauration du traitement avait été plus précoce. Parmi les patients sans ventilation permanente au moment de l'inclusion dans l'étude CS11, une majorité était toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire.

Chez les patients de l'étude CS11 qui avaient reçu auparavant le traitement par Spinraza lors de l'étude CS3B, le délai moyen jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente était de 73 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11, 61 des 65 (94%) patients étaient toujours en vie. Parmi les 45 des 65 patients chez lesquels le critère d'efficacité (ventilation permanente) n'avait pas été atteint lors de l'étude CS3B, 38 de ces 45 (84%) patients étaient toujours en vie et sans ventilation permanente dans l'étude CS11 au moment de l'analyse intermédiaire. Une nouvelle amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (2,1; ET 4,36; n = 22) et du score CHOP INTEND (4,68; ET 3,993; n = 22) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.

Les 24 patients ayant seulement débuté le traitement par Spinraza au cours de l'étude CS11 (n = 24; avec contrôle sham dans l'étude CS3B) présentaient au début de l'étude CS11 un âge moyen de 17,8 mois (10 – 23 mois) et un score CHOP INTEND moyen de 17,25 (2,0 - 46,0). Au moment de l'analyse intermédiaire, 22 de ces 24 patients (92%) étaient toujours en vie. Parmi 12 de ces 24 patients (50%) chez lesquels le critère d'efficacité (ventilation permanente) n'avait pas été atteint lors de l'étude CS3B, 7 patients sur 12 (58%) étaient toujours en vie et sans ventilation permanente au moment de l'analyse intermédiaire de l'étude CS11. Le délai médian jusqu'au décès ou jusqu'à la ventilation permanente a été de 50,9 semaines après l'instauration du traitement par Spinraza dans l'étude CS11. Une amélioration des scores totaux moyens du développement moteur (1,2; ET 1,8; n = 12) et du score CHOP INTEND (3,58; ET 7,051; n = 12) a été observée entre l'inclusion et le jour 304 de l'étude CS11.

Étude CS3A

L'étude CS3A était une étude de phase II en ouvert menée chez des patients symptomatiques ayant un diagnostic de SMA. L'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours (21-254 jours) et les patients étaient porteurs de deux copies (n=17) ou de trois copies (n=2) du gène SMN2 (nombre de copies du gène SMN2 inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours (37-223 jours). La durée de participation médiane des patients à l'étude était de 1101 jours (62-1429 jours).

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une amélioration dans une ou plusieurs catégories d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE de la section 2: ≥2 points [ou un score maximal] de la capacité de gigoter ou de la préhension volontaire OU augmentation ≥1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher). Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 12 des 20 patients (60%), avec une amélioration durable du nombre moyen d'étapes du développement moteur atteintes au cours du temps (Figures 2 et 3).

Une amélioration durable du score CHOP INTEND moyen a été observée entre l'inclusion et le jour 1072 (variation moyenne de 21,30). Au total, 11 patients sur 20 (55%) ont atteint le critère d'évaluation d'augmentation ≥4 points au score CHOP INTEND total lors de leur dernière visite de l'étude avant le gel des données.

Lors de la dernière visite, 11 patients parmi les 20 inclus dans l'étude (55%) étaient toujours en vie et ne nécessitaient pas de ventilation permanente. Quatre patients remplissaient les critères de ventilation permanente et cinq patients sont décédés pendant l'étude.

Forme d'apparition plus tardive

Étude CS4 (CHERISH)

L'étude CS4 est une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham, menée chez 126 enfants symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Spinraza (administration de trois doses de charge puis de doses d'entretien tous les 6 mois) soit de contrôle sham, avec une durée de traitement allant de 324 à 482 jours (médiane de 450 jours). Suite aux résultats positifs de l'analyse intermédiaire, l'étude CS4 a été interrompue et les patients ont été inclus dans l'étude de la phase d'extension en ouvert (CS11).

L'âge médian lors de la sélection était de 3 ans (intervalle compris entre 2 et 9 ans) et l'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de 11 mois (intervalle compris entre 6 et 20 mois). La majorité des patients (88%) étaient porteurs de trois copies du gène SMN2 (deux copies chez 8% des patients, quatre copies chez 2% et nombre de copies inconnu chez 2%). Au stade initial, les patients avaient obtenu un score HFMSE moyen de 21,6 et un score RULM moyen de 19,1. Tous les patients avaient atteint l'étape «position assise sans aide», mais aucun l'étape «marcher sans assistance». Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type II ou III.

Les caractéristiques cliniques initiales étaient généralement comparables, à l'exception d'un déséquilibre dans le pourcentage de patients ayant de temps à autres atteint l'étape «se tenir debout sans aide» (13% des patients du groupe sous Spinraza contre 29% des patients du groupe sous contrôle sham) ou «marcher avec une assistance» (24% des patients du groupe sous Spinraza contre 33% des patients du groupe sous contrôle sham).

Une analyse intermédiaire a été effectuée lorsque l'évaluation du mois 6 a été réalisée chez tous les patients et que l'évaluation du mois 15 a été réalisée chez au moins 39 patients. Le critère d'évaluation principal examiné au moment de l'analyse intermédiaire était la variation du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial. L'analyse principale a été effectuée sur la population en ITT qui comprenait tous les patients randomisés et ayant reçu au moins 1 dose de Spinraza ou 1 contrôle sham (Spinraza n = 84; contrôle sham n = 42). Les données HFMSE après l'inclusion chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple. Par rapport aux patients recevant contrôle sham, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE par rapport au score initial a été observée chez les patients traités par Spinraza (tableau 4).

Les résultats de l'analyse finale sont conformes aux résultats de l'analyse intermédiaire et montrent, chez les patients traités par Spinraza par rapport aux patients recevant le traitement simulé, une amélioration statistiquement significative du score HFMSE au mois 15 par rapport au score initial (tableau 4, figure 1).

Une analyse du sous-groupe de patients de la population en ITT qui avaient des valeurs observées au mois 15 a montré des résultats uniformes, statistiquement significatifs (P=0,0000002). L'analyse statistique a été réalisée selon le modèle ANCOVA et une régression adaptée en fonction de l'âge au moment du screening ainsi que selon le score initial HFMSE. Parmi les patients présentant des valeurs observées au mois 15, une proportion plus élevée de patients traités par Spinraza présentaient une amélioration (73% contre 41%) et une proportion plus faible une détérioration (23% contre 44%) du score HFMSE total par rapport aux patients recevant le contrôle sham.

Lors de l'analyse finale, tous les critères d'évaluation secondaires, y compris les valeurs fonctionnelles mesurées et les valeurs du développement moteur de l'OMS, ont été testés de manière statistiquement formelle et figurent dans le tableau 4.

L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après le diagnostic que lorsque l'instauration du traitement était différée. Cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le contrôle sham.

Figure 1: Variation moyenne du score HFMSE par rapport au score initial au cours du temps (ITT1) – étude CS41,2

Bild 1

 

1 Nombre de patients avec une valeur observée à chacun des moments figurant sur l'axe x. Les valeurs moyennes représentées ont été calculées pour la population ITT (Spinraza n=84, contrôle par sham: n=42) par la méthode d'imputation multiple.

2 Les barres d'erreur indiquent les écarts-types +/-

Tableau 4: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale -– étude CS41

 

Patients traités par Spinraza

Patients recevant le contrôle sham

Score HFMSE

Variation du score HFMSE total par rapport à la valeur initiale après 15 mois1,2,3

3,9 (IC à 95%: 3,0–4,9)

p=0,0000001

-1,0 (IC à 95%: -2.5, 0.5)

Proportion de patients ayant obtenu une amélioration d'au moins 3 points par rapport à la valeur initiale1,4

56,8% (IC à 95%: 45,6–68)

p=0,00065, 6

26,3% (IC à 95%: 12.4, 40.2)

RULM

Variation moyenne du score RULM total au mois 15 par rapport au score initial1,2,3

4,2 (IC à 95%: 3,4–5,0)

p=0,00000016

0,5 (IC à 95%: -0.6, 1.6)

Étapes de développement moteur de l'OMS

Pourcentage de patients ayant atteint une nouvelle étape du développement moteur au mois 154

19,7% (IC à 95%: 10,9–31,3)

p=0,0811

5,9% (IC à 95%: 0.7, 19.7)

Nombre atteint moyen de nouvelles étapes du développement moteur2,3,4

0,2 (intervalle de -1 à 2, IC à 95%: 0,1–0,3)

p=0,00016

-0,2 (intervalle de -1 à 1, IC à 95%: -0.4, 0.0)3

 

1 Déterminés sur la base de la population en ITT (Spinraza, n = 84; contrôle sham, n = 42); les données chez les patients sans visite au mois 15 ont été calculées selon la méthode d'imputation multiple.

2 Moyenne des moindres carrés du modèle ANCOVA, où le traitement a été désigné comme l'effet et un ajustement a été réalisé pour chaque patient selon l'âge au moment du screening et selon le score initial.

3 Les valeurs négatives indiquent une détérioration, les valeurs positives une amélioration.

4 Déterminé sur la base des valeurs au mois 15 dans l'ensemble de données sur l'efficacité (Spinraza n = 66; contrôle sham n = 34); analyse reposant sur des valeurs calculées en l'absence de valeurs mesurées.

5 Basé sur une régression logistique avec effet thérapeutique et ajustement.

6 Valeur nominale de p.

Remarque: nombre de patients en ITT ayant effectué toutes les visites: mois 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, contrôle sham n = 42), mois 12 (Spinraza n = 77, traitement simulé n = 41), mois 15 (Spinraza n = 66, contrôle sham n = 34).

À l'issue de l'étude CS4, 125 patients ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert en cours (étude CS11). Au moment de l'analyse intermédiaire, les patients avaient reçu Spinraza pendant 74 à 474 jours (médiane 250 jours). Une majorité des patients traités par Spinraza a montré une stabilisation ou une amélioration de la fonction motrice, le bénéfice le plus important étant observé chez ceux qui avaient débuté le traitement par Spinraza au cours de l'étude CS4.

Les patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS4 (n = 39) ont présenté une stabilisation ou une amélioration supplémentaire des scores HFMSE moyens (0,2; ET 3,6) et du score RULM (0,7; ET 2,69) entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.

L'âge moyen des patients ayant débuté le traitement par Spinraza dans l'étude CS11 (n = 20) était de 4,0 ans (3-8 ans). Parmi ces patients, une stabilisation ou une amélioration des scores HFMSE moyens (1,4; ET 4,02) et du score RULM (2,1; ET 2,56) a été observée entre l'inclusion et le jour 265 de l'étude CS11.

Études CS1 et CS12

Ces résultats sont corroborés par deux études en ouvert (études CS2 et CS12). L'analyse a inclus 28 patients qui avaient reçu leur première dose dans le cadre de l'étude CS2 et sont ensuite entrés dans la phase de prolongation (étude CS12). Les patients inclus dans les études étaient âgés de 2 à 15 ans au moment de la première dose. Sur les 28 patients, trois étaient âgés d'au moins 18 ans lors de leur dernière visite dans le cadre de l'étude. Un des 28 patients était porteur de deux copies du gène SMN2, 21 patients étaient porteurs de trois copies et 6 de quatre copies. Les patients de cette étude ont présenté un diagnostic de SMA de type II ou de type III. La valeur HFMSE moyenne au niveau de base était de 21,3 (intervalle 6-35) chez les patients avec SMA de type II (n=11) et de 48,9 (intervalle 20-63) chez les patients avec SMA de type III (n=17).

La valeur moyenne au niveau de base du résultat du test de l'Upper Limb Module (ULM) chez les patients avec SMA de type II était de 11,9 (intervalle 7-17) et la valeur moyenne du résultat du test de marche de 6 minutes (6MWT, six-minute walk test) au niveau de base était de 253,3 mètres (intervalle compris entre 0 et 563 mètres) chez les patients ambulatoires de type III (n=13).

Les patients ont été évalués pendant une période de traitement de 3 ans. Il a été observé une amélioration durable chez les patients atteints de SMA de type II, avec une amélioration moyenne du score HFSME par rapport au score initial après 253 jours de 5,1 (ET de 4,05, n = 11) et après 1050 jours de 9,1 (ET de 6,61, n = 9). Le nombre moyen de points après 253 jours était de 26,4 (ET de 11,91) et après 1050 jours de 31,1 (ET de 13,02), sans plateau constaté. Ces résultats sont comparables à la baisse du nombre de points normalement observée au cours du temps chez les patients présentant une forme d'apparition plus tardive de SMA.

Les patients atteints de SMA de type III ont présenté une amélioration moyenne de 1,3 point (ET de 1,87, n = 16) au score HFSME par rapport au score initial après 253 jours et une amélioration de 1,2 point (ET de 4,64, n = 11) après 1050 jours.

Le test Upper Limb Module a été réalisé chez les patients atteints de SMA de type II et a révélé une amélioration moyenne de 1,9 (ET de 2,68, n = 11) après 253 jours et de 3,5 (ET de 3,32, n = 9) après 1050 jours. Le score total moyen était de 13,8 (ET de 3,09) après 253 jours et de 15,7 (ET de 1,92) après 1050 jours.

Le test de marche de 6 minutes (6MWT, six-minute walk test) n'a été réalisé que chez les patients capables de marcher. Chez ces patients, il a été observé après 253 jours une amélioration de 47,22 mètres (ET de 27,5, n = 12) et après 1050 jours une amélioration de 86,5 mètres (ET de 40,58, n = 8). La distance moyenne parcourue au 6MWT était de 278,2 mètres (ET de 206,46) après 253 jours et de 333,6 mètres (ET de 176,47) après 1050 jours. Deux patients qui n'étaient jusque-là pas autonomes s'agissant de la marche sans aide (SMA de type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, de même qu'un patient qui n'était pas du tout capable de marcher jusque-là (SMA de type II).

Patients atteints de la forme infantile de SMA ou d'une SMA d'apparition plus tardive

Étude CS7 (EMBRACE)

L'étude CS7 est une étude de phase II comportant deux parties; la partie 1 était randomisée, en double aveugle et avec contrôle sham et la partie 2 était une extension effectuée en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients symptomatiques atteints d'une forme infantile de SMA chez le nourrisson ( ≤6 mois) ou d'une SMA d'apparition plus tardive (> 6 mois) et chez des porteurs de 2 ou 3 copies du gène SMN2, qui, en raison de leur âge lors de la sélection, du procédé de sélection ou du nombre de copies du gène SMN2 ne répondaient pas aux critères de participation à l'étude CS3B ou à l'étude CS4. Dans la partie 1 de l'étude, les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 302 jours.

Tous les patients traités par Spinraza étaient toujours en vie à la fin de la partie 1 de l'étude, mais un patient du groupe témoin est décédé au jour 289 de l'étude. De plus, aucun des patients du groupe Spinraza ou du groupe contrôle sham n'a nécessité l'utilisation d'une ventilation permanente. Parmi les 13 patients atteints de SMA infantile, le critère d'efficacité (étapes du développement moteur, échelle HINE section 2) a été atteint chez 7 sur 9 (78%; IC à 95%: 45, 94) du groupe Spinraza et chez 0 sur 4 (0%; IC à 95%: 0, 60) du groupe contrôle sham. Parmi les 8 patients atteints d'une SMA d'apparition plus tardive, ce critère a été atteint chez 4 sur 5 (80%; IC à 95%: 38, 96) du groupe Spinraza et chez 2 sur 3 (67%; IC à 95%: 21, 94) du groupe contrôle sham.

Nourrissons présymptomatiques

Étude CS5 (NURTURE)

L'étude CS5 est une étude en ouvert menée chez des enfants en bas âge présymptomatiques ayant un diagnostic génétique de SMA, qui ont été inclus dans l'étude à l'âge de 6 semaines ou moins.

En raison de leurs caractéristiques génétiques, les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I ou II. L'âge médian au moment de l'administration de la première dose était de 22 jours.

À l'inclusion, le nombre médian des étapes du développement moteur atteintes était de 3 (intervalle compris entre 0 et 7), le score CHOP INTEND total médian était de 50,0 (intervalle compris entre 25 et 60) et l'amplitude médiane du PAMC pour le nervus ulnaris par rapport au moment de l'inclusion était de 2,65 mV (intervalle compris entre 1,00 et 6,7).

La dernière analyse intermédiaire (gel des données 15 mai 2018) a été réalisée au moment où les patients avaient été inclus dans l'étude pendant une durée médiane de 27,1 mois (15,1 – 35,5 mois) et avaient lors de la dernière visite de l'étude un âge moyen de 26,0 mois (14,0 – 34,4 mois). Lors de l'analyse intermédiaire, les 25 patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2, n=15; porteurs de 3 copies du gène SMN2, n=10) étaient tous en vie et sans ventilation permanente. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive durant ≥6 heures par jour en continu pendant ≥7 jours consécutifs OU une trachéostomie) et ce critère n'a pas pu être déterminé en raison d'un trop faible nombre d'événements. Quatre patients (porteurs de 2 copies du gène SMN2) ont nécessité une assistance respiratoire durant >6 heures par jour pendant ≥7 jours en raison d'une affection aiguë réversible.

Les patients ont atteint des étapes du développement non attendues lors d'une SMA de type I ou de type II et correspondant plutôt à un développement normal. Lors de l'analyse intermédiaire, la totalité des 25 (100%) patients arrivaient à s'asseoir sans aide et 22 (88%) patients arrivaient à marcher avec assistance (étapes de développement moteur selon l'échelle de l'OMS). Parmi les patients dont l'âge dépassait l'âge maximum attendu défini par l'OMS pour les étapes de développement (95e percentile), 17 sur 22 (77%) arrivaient à marcher sans assistance. Le score CHOP-INTEND moyen lors de la dernière évaluation était de 61,0 (46-64) chez les patients porteurs de 2 copies du gène SMN2 et de 62,6 (58-64) chez les patients porteurs de 3 copies du gène SMN2. Tous les patients étaient capables de téter et de déglutir lors de la dernière évaluation; le score maximal sur l'échelle HINE section 1 a été atteint chez 22 des 25 nourrissons (88%).

La proportion de patients qui ont développé une SMA cliniquement avérée a été évalué parmi les patients qui avaient atteint la visite du jour 700 lors de l'analyse intermédiaire (n=16). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient: poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution d'au moins 2 percentiles principaux sur la courbe de poids en fonction de l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre une des étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec assistance et marcher à quatre pattes, marcher avec assistance, se tenir debout sans soutien et marcher sans assistance). Au jour 700, 7 patients sur 11 (64 %) porteurs de 2 copies du gène SMN2 et aucun des 5 (0 %) porteurs de 3 copies du gène SMN2 répondaient aux critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole. Toutefois, ces patients ont présenté une prise de poids et ont atteint des étapes selon l'OMS qui ne sont normalement pas atteintes lors d'une SMA de type 1.

Figure 2: Variation des étapes du développement moteur selon le bilan HINE en fonction des jours d'étude dans le cadre des études CS3B (groupes sous Spinraza et sous contrôle sham), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)

Bild 3

Figure 3: Score CHOP INTEND en fonction du nombre de jours dans l'étude dans le cadre des études CS3B (Spinraza et contrôle sham), CS3A, CS5 et CS11 (population ITT)

Bild 5

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du nusinersen après administration de doses uniques et répétées par injection intrathécale a été évaluée chez des patients pédiatriques ayant un diagnostic de SMA.

Absorption

L'injection intrathécale de nusinersen dans le liquide cérébro-spinal (LCS) permet une disponibilité complète du nusinersen pour la distribution dans les tissus du système nerveux central (SNC) cibles à partir du LCS.

Les concentrations résiduelles moyennes de nusinersen dans le LCS montraient une accumulation d'environ 1,4 à 3 fois après des plusieurs doses de charge et d'entretien répétées et elles atteignaient l'état d'équilibre en l'espace de 24 mois environ. Une fois l'état d'équilibre atteint, l'administration de doses supplémentaires ne devrait pas donner lieu à une nouvelle accumulation dans le LCS ou le tissu du SNC. Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCS. Les valeurs médianes du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient comprises entre 1,7 et 6,0 heures. Les valeurs plasmatiques moyennes de la Cmax et de l'ASC augmentaient de façon disproportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation selon les indicateurs de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.

Distribution

Les résultats d'autopsie de patients (n = 3) montrent que le nusinersen administré par voie intrathécale est largement distribué dans le SNC et que des concentrations thérapeutiques sont atteintes dans les tissus cibles de la moelle épinière. La présence du nusinersen a également été démontrée dans les neurones et dans d'autres types de cellules de la moelle épinière et du cerveau, ainsi que dans des tissus périphériques, tels que le muscle squelettique, le foie et le rein.

Métabolisme

Le nusinersen est métabolisé lentement par hydrolyse induite par des exonucléases (3' et 5') et n'est pas un substrat ni un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du CYP450.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale moyenne est estimée à 135-177 jours dans le LCS. L'élimination se déroule probablement principalement par l'excrétion urinaire du nusinersen et de ses métabolites.

Interactions

Des études in vitro ont indiqué que le nusinersen n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du métabolisme oxydatif induite par le CYP450 et qu'il ne devrait donc pas interférer avec d'autres médicaments pour ces voies métaboliques. Le nusinersen n'est pas un substrat ni un inhibiteur des transporteurs humains BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du nusinersen n'a pas été étudiée chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale ou hépatique. L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique en tant que covariable n'a pas pu être évalué de façon approfondie dans le modèle de pharmacocinétique de population en raison de la rareté des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de corrélation apparente entre les marqueurs biochimiques rénaux et hépatiques et la variabilité interindividuelle.

Troubles de la fonction rénale

Voir «Troubles de la fonction hépatique».

Sexe

L'analyse pharmacocinétique de population montre que le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du nusinersen.

Données précliniques

Génotoxicité

Spinraza ne présente aucun signe de génotoxicité.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée chez l'animal.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité de reproduction ont été effectuées chez la souris et le lapin après l'administration de nusinersen par voie sous-cutanée. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez le mâle ou la femelle, sur le développement embryonnaire et fœtal ou sur le développement pré- et post-natal. Chez la souris, de faibles quantités de nusinersen ont été détectées dans le lait.

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Dans des études portant sur la toxicité après une administration de doses répétées (durée des études: 14 semaines et 53 semaines) par voie intrathécale chez des singes cynomolgus juvéniles, Spinraza a été bien toléré. L'exception était un déficit aigu transitoire des réflexes spinaux dans les membres inférieurs, constaté aux doses les plus élevées dans chaque étude (3 ou 4 mg par dose, équivalant à 30 ou 40 mg par dose intrathécale chez les patients). Ces effets ont été observés dans les heures suivant l'administration de la dose et se sont généralement résolus en 48 heures.

Dans le cadre de l'étude d'une durée de 53 semaines portant sur l'administration intrathécale chez le singe cynomolgus, aucun effet toxique n'a été constaté à des doses cliniquement pertinentes. Des dosages plus élevés ont provoqué de manière dose-dépendante des vacuolisations et des nécroses de cellules gliales et de neurones isolés dans la partie postérieure de l'hippocampe. Aucun effet significatif n'a été constaté lors des tests d'apprentissage et de mémoire.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler. Jeter en cas de congélation accidentelle.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

En l'absence de réfrigérateur, Spinraza peut être conservé dans son emballage et son carton d'origine à l'abri de la lumière à une température ne dépassant pas 30 °C pendant 14 jours au maximum.

Si nécessaire, les flacons non ouverts de Spinraza peuvent être sortis du réfrigérateur avant l'administration, puis être remis au réfrigérateur. Une fois que le flacon est sorti de l'emballage d'origine, la durée totale de conservation hors du réfrigérateur ne doit pas excéder 30 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Solution injectable

Spinraza est une solution stérile limpide et incolore qui contient 2,4 mg de nusinersen dans 1 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.

5 ml de Spinraza se trouvent dans un flacon en verre de type I, doté d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle sous une capsule en aluminium et un opercule en plastique.

Chaque flacon contient 12,6 mg de nusinersen sodique, équivalent à 12 mg de nusinersen sous forme d'acide libre.

Exclusivement destiné à un usage unique.

Remarques concernant la manipulation

1.Avant administration, le flacon contenant Spinraza doit être examiné pour vérifier l'absence de particules. Si des particules sont observées et/ou si le liquide dans le flacon n'est pas incolore et limpide, le flacon ne doit pas être utilisé.

2.Des conditions d'asepsie sont nécessaires pour préparer la solution de Spinraza destinée à l'administration intrathécale.

3.Avant l'administration, il convient de sortir le flacon du réfrigérateur et de le laisser se réchauffer à température ambiante (25 °C) sans utiliser de sources de chaleur externes.

4.Si le flacon n'est pas ouvert et que la solution n'est pas utilisée, il doit être remis au réfrigérateur.

5.Immédiatement avant l'administration, insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre de la capsule en aluminium située sur le bouchon pour prélever le volume approprié (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Spinraza ne doit pas être dilué. L'utilisation de filtres externes n'est pas nécessaire.

6.Une fois prélevée dans la seringue, la solution doit être éliminée si elle n'est pas utilisée dans les 6 heures qui suivent.

Élimination

Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

66495 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 1 flacon contenant 12 mg de nusinersen dans 5 ml de liquide cérébro-spinal artificiel.

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Septembre 2021