AIPS - Recherche individuelle

Imfinzi^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Durvalumab.

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion; 50 mg/ml en flacon perforable monodose pour administration intraveineuse.

Un flacon perforable de 2,4 ml contient 120 mg de durvalumab.

Un flacon perforable de 10 ml contient 500 mg de durvalumab.

Imfinzi est une solution stérile, transparente à opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, sans conservateur et sans particules visibles.

Imfinzi est un anticorps monoclonal humanisé de la sous-classe d'immunoglobuline IgG1κ.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications faisant l'objet d'une autorisation ordinaire

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Imfinzi est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC)

Imfinzi, en association avec l'étoposide et soit le carboplatine soit le cisplatine, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Indications faisant l'objet d'une autorisation à durée limitée

Cancer des voies biliaires (CVB)

Imfinzi, en association avec la gemcitabine et le cisplatine, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer des voies biliaires localement avancé ou métastatique (voir rubrique «Efficacité clinique»).

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, cette indication fait l'objet d'une autorisation à durée limitée (art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Imfinzi doit être instauré et surveillé par un oncologue expérimenté.

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.

Mode d'administration

Utilisation intraveineuse.

Pour des instructions sur la dilution de ce médicament avant utilisation, voir la rubrique « Remarques particulières ».

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Imfinzi dépend de l'indication. Imfinzi est administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes.

CPNPC localement avancé

La dose recommandée d'Imfinzi est de 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, pendant 12 mois au plus.

Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, la posologie doit se baser sur le poids et correspond à 10 mg/kg d'Imfinzi toutes les 2 semaines ou à 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à l'obtention d'un poids supérieur à 30 kg.

Les recommandations posologiques pour une administration de 1500 mg toutes les 4 semaines et pour les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg sont basées sur les simulations de pharmacocinétique de population.

CPPC avancé (ES-SCLC)

La dose recommandée d'Imfinzi est de 1500 mg en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles suivis de 1500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, une posologie d'Imfinzi basée sur le poids est nécessaire, à savoir 20 mg/kg d'Imfinzi en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles suivis d'une monothérapie à la posologie de 20 mg/kg toutes les 4 semaines jusqu'à l'atteinte d'un poids supérieur à 30 kg. Ces recommandations posologiques sont basées sur les simulations de pharmacocinétique de population.

Imfinzi doit être administré avant la chimiothérapie lorsque les deux sont administrés le même jour. Se référer aux différentes informations professionnelles pour les dosages de l'étoposide et du carboplatine ou du cisplatine

CVB

La dose recommandée d'Imfinzi est de 1500 mg en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis de 1500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Pour une chimiothérapie, 1000 mg/m² de gemcitabine et 25 mg/m² de cisplatine sont administrés (chacun étant administré les jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles.

Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, une posologie d'Imfinzi basée sur le poids est nécessaire, à savoir 20 mg/kg d'Imfinzi en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis d'une monothérapie à la posologie de 20 mg/kg toutes les 4 semaines jusqu'à l'atteinte d'un poids supérieur à 30 kg.

Imfinzi doit être administré avant la chimiothérapie lorsque les deux sont administrés le même jour.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Une diminution ou une augmentation de la dose d'Imfinzi n'est pas recommandée. En général, Imfinzi doit être arrêté en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire sévères (grade 3). Imfinzi doit être définitivement arrêté en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire menaçant le pronostic vital (grade 4), d'effets indésirables à médiation immunitaire sévères récurrents (grade 3) qui exigent un traitement immunosuppresseur systémique et si la dose de corticoïde ne peut pas être réduite dans les 12 semaines après initiation du corticoïde à 10 mg ou moins de prednisone par jour ou équivalent. Les effets indésirables à médiation immunitaire qui exigent une gestion spécifique sont répertoriés dans le Tableau 1.

Voir la rubrique « Mises en garde et précautions » pour de plus amples informations sur la surveillance et l'évaluation.

Tableau 1. Recommandations relatives à la modification du traitement par Imfinzi

^a Critères terminologiques généraux pour les effets indésirables, version 4.03. ALT: alanine aminotransférase, AST: aspartate aminotransférase, LSN: limite supérieure de la normale.

^b Après une suspension, le traitement par Imfinzi peut être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables ont régressé (≤ grade 1) et la dose de corticoïde a été réduite à ≤10 mg/j de prednisone ou équivalent. En cas d'effets indésirables récurrents de grade 3, Imfinzi doit être arrêté définitivement.

^c Imfinzi doit être définitivement arrêté si l'effet indésirable ne régresse pas (≤ grade 1) dans un délai de 30 jours ou en cas de survenue de signes d'insuffisance respiratoire.

^d Comprend immunothrombocytopénie, pancréatite, arthrite et uvéite.

En cas de réactions autres que des réactions à médiation immunitaire, le traitement par Imfinzi doit être suspendu si elles sont de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté si elles sont de grade 4. Les effets indésirables doivent être traités conformément aux normes de l'établissement.

Instructions posologiques particulières

Un ajustement posologique en raison de l'âge, du poids corporel, du sexe ou du groupe ethnique du patient n'est pas nécessaire (voir « Pharmacocinétique »).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir « Pharmacocinétique »). Les données disponibles chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes et ne permettent pas de tirer des conclusions concernant cette population (voir « Pharmacocinétique »).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Imfinzi n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir « Pharmacocinétique »).

Patients âgés

D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés (≥65 ans) (voir « Propriétés/Effets »). Parmi les 476 patients atteints d'un CPNPC inopérable localement avancé (population principalement étudiée pour déterminer l'efficacité), qui ont été traités par Imfinzi, 215 avaient 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité n'a été rapportée chez les patients ≥65 ans comparés aux patients plus jeunes. Les données des patients de 75 ans et plus issues de l'étude PACIFIC (7,6%) sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions concernant cette population.

Parmi les 265 patients avec CPPC avancé traités par Imfinzi associé à une chimiothérapie, 101 patients (38%) étaient âgés de 65 ans au moins. Concernant la sécurité ou l'efficacité, aucune différence cliniquement pertinente n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les plus jeunes.

Parmi les 338 patients atteints de CVB traités par Imfinzi associé à une chimiothérapie, 158 patients (46,7%) étaient âgés de 65 ans au moins. Concernant la sécurité ou l'efficacité, aucune différence cliniquement pertinente n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Voir le Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement.

En cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation appropriée doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres étiologies. En fonction du grade de sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Imfinzi devra être interrompu ou arrêté définitivement. Une corticothérapie ou une thérapie endocrinienne devra être instaurée. En cas d'événements nécessitant une corticothérapie ou après amélioration jusqu'à un grade ≤1, la corticothérapie devra être réduite progressivement sur une période d'au moins 1 mois. L'augmentation de la dose de corticoïdes et/ou l'utilisation d'immunosuppresseurs systémiques supplémentaires sont à envisager en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration.

Si les corticoïdes ne peuvent pas être réduits progressivement et qu'une réduction à ≤10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) n'est pas possible en l'espace de 12 semaines après la dernière dose d'Imfinzi, le traitement par Imfinzi doit être arrêté définitivement.

Pneumonite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). En cas d'événements de grade de sévérité 2, un traitement par une dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas d'événements de grade 3 ou 4, un traitement par une dose initiale de 2 à 4 mg de méthylprednisolone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.

Pneumonite et pneumonite radique

La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Hépatite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Pour tous les grades de sévérité, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.

Colite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. En cas de suspicion de perforation intestinale tous grades confondus, un chirurgien doit être consulté immédiatement.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire

Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie/thyroïdite est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes doit être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie à médiation immunitaire ou de thyroïdite de grade de sévérité 2 à 4, un traitement symptomatique peut être instauré.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peut être accompagné d'une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, une insulinothérapie peut être instaurée si elle est cliniquement indiquée.

Hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une posologie réduite progressivement, et un traitement hormonal substitutif, pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, doivent être instaurés.

Néphrite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas de néphrite à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.

Exanthème à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'exanthème à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 pendant > 1 semaine ou de grade de sévérité 3 ou 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement.

Myocardite à médiation immunitaire

Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients ayant reçu Imfinzi (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas de myocardite à médiation immunitaire de grade de sévérité 2 à 4, un traitement par corticoïdes à la dose initiale de 2 à 4 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une posologie réduite progressivement. Si, malgré l'administration de corticoïdes, aucune amélioration ne survient dans les 2 à 3 jours, un traitement immunosuppresseur supplémentaire doit être instauré immédiatement. Après convalescence (grade 0), les corticoïdes doivent être réduits progressivement sur une période d'au moins 1 mois.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Imfinzi doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». Chez les patients traités par Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 3006) les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une fréquence de < 1%: méningite aseptique, anémie hémolytique, thrombocytopénie immunitaire, cystite non infectieuse, myosite, rhabdomyolyse, encéphalite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, arthrite et uvéite (voir «Effets indésirables») et maladies oculaires inflammatoires, y compris kératite. Une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours. Dans de rares cas, la myasthénie grave peut apparaître comme un effet indésirable à médiation immunitaire.

Après commercialisation, des cas de myélite transverse ont été observés sous traitement par Imfinzi. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes évocateurs d'une myélite.

Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, iritis, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Réactions liées à la perfusion

Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions de grade de sévérité 1 ou 2, une prémédication pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion suivantes peut être envisagée. Les réactions liées à la perfusion sévères de grade 3 ou 4 doivent être traitées selon les procédures standard de l'établissement, les lignes directrices applicables pour la pratique clinique et/ou les lignes directrices des sociétés spécialisées.

Événements cérébrovasculaires

Des événements cérébrovasculaires, d'issue fatale dans certains cas, ont été observés chez des patients atteints de CVB ayant reçu Imfinzi associé à une chimiothérapie dans le cadre de l'étude TOPAZ-1. La plupart de ces patients avaient des facteurs de risque cérébrovasculaire (voir «Effets indésirables ).

Réactions indésirables chez les patients transplantés

Chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, un rejet des organes solides transplantés a été observé lors des études post-commercialisation. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe.

Populations de patients non évalués dans des études cliniques

Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques: patients avec un poids corporel < 30 kg, patients avec maladies auto-immunes ou inflammatoires actives, maladies intercurrentes non contrôlées incluant une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease, ILD), infections actives incluant tuberculose, hépatite C ou VIH, patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose de durvalumab, patients avec utilisation actuelle ou préalable de médicaments immunosuppresseurs systémiques à haute dose dans les 14 jours avant la première dose de durvalumab et patients avec un statut de performance ECOG ≥2.

Interactions

Le durvalumab est un anticorps humanisé qui n'est pas excrété principalement par voie hépatique/rénale, mais qui est essentiellement éliminé par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible. Étant donné qu'aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est donc attendue, aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques n'a été effectuée.

Les interactions pharmacocinétiques entre le durvalumab et la chimiothérapie ont été analysées dans l'étude CASPIAN et ont montré que l'administration concomitante avec le durvalumab n'avait pas influencé la pharmacocinétique de l'étoposide, du carboplatine ou du cisplatine.

On ne s'attend pas non plus à ce que le durvalumab active ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments par le cytochrome P450.

L'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par durvalumab est à éviter, car ils peuvent entraver l'activité pharmacodynamique et diminuer l'efficacité de ce dernier. Des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent cependant être utilisés après le début du traitement par durvalumab afin de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou 1500 mg de durvalumab toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capables de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence du durvalumab dans le lait maternel, son absorption, ses effets sur le nourrisson allaité et son incidence sur la production lactique. L'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel humain. Dans des études sur la reproduction menées chez des femelles macaques de Java gravides auxquelles le durvalumab a été administré, l'excrétion d'une faible quantité dose-dépendante de durvalumab dans le lait maternel a été observée. En raison des effets indésirables potentiels du durvalumab chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes qui allaitent d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

D'après les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le durvalumab ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Si des patients développent néanmoins des effets indésirables qui influent sur leur capacité de concentration et de réaction, la prudence est de mise en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description de certains effets indésirables»).

Durvalumab en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Des données poolées de 3006 patients issues de 9 études sur différents types de tumeurs sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. L'effet indésirable le plus fréquent (≥20%) était la toux (21,5%).

Chez les patients de l'étude PACIFIC ayant subi une chimioradiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude, les effets indésirables les plus fréquents (≥10% des cas) (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la toux/toux productive (40,2% vs 30,3% des cas), l'infection des voies respiratoires supérieures (26,1% vs 19,2% des cas), l'éruption cutanée (21,7% vs 12,0% des cas), la diarrhée (18,3% vs 18,8% des cas), la pneumonie (17,1% vs 11,5% des cas) et la fièvre (14,7% vs 9,0% des cas). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) de grade 3-4 (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la pneumonie (6,5% vs 5,6% des cas) et la pneumonite (1,7% vs 1,7% des cas).

Durvalumab en association avec une chimiothérapie

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'Imfinzi administré en association avec une chimiothérapie repose sur les données poolées chez 937 patients de 3 études (TOPAZ-1, CASPIAN et POSEIDON). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été la neutropénie (47,2%), l'anémie (44,4%), les nausées (37,0%), la fatigue (35,3%), la thrombocytopénie (24,9%), la constipation (24,0%), la diminution de l'appétit (22,2%), la leucopénie (16,9%), les vomissements (16,4%), l'alopécie (15,7%), les douleurs abdominales (15,4%), la diarrhée (15,3%), l'éruption cutanée (15,6%), la fièvre (13,0%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (12,6%), la toux/toux productive (12,2%) et l'insomnie (10,1%). Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents (≥1%) ont été la neutropénie (30,1%), l'anémie (17,5%), la thrombocytopénie (10,0%), la leucopénie (6,5%), la fatigue (5,0%), la pneumonie (3,3%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase ou de l'alanine aminotransférase (2,9%), l'hyponatrémie (2,8%), la neutropénie fébrile (2,6%), l'hypokalémie (2,0%), l'augmentation de l'amylase (1,8%), l'atteinte rénale aiguë (1,7%), la diarrhée (1,3%), la septicémie (1,3%), l'augmentation de la gamma-glutamyl transférase (1,2%), la diminution de l'appétit (1,2%), la dyspnée (1,1%) et l'embolie pulmonaire (1,1%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le Tableau 2 liste les incidences des effets indésirables de l'ensemble des données de sécurité en monothérapie et les effets indésirables survenant de manière avérée lors d'une administration d'Imfinzi seul ou dans le cadre d'une chimiothérapie ou lors d'un traitement par une association de ces médicaments, également lorsque ces effets n'ont pas été signalés au cours des études cliniques évaluant ce traitement en association. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: Très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1000), rares (< 1/1000, ≥1/10 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue.

La fréquence des effets indésirables peut ne pas être entièrement attribuée au durvalumab seul, étant donné que bien plus la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association peuvent y contribuer.

^a Comprend laryngite, naso-pharyngite, abcès péritonsillaire, pharyngite, rhinite, sinusite, tonsillite, trachéobronchite et infections des voies respiratoires supérieures.

^b Comprend pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques et pneumonie à Klebsiella.

^c Y compris d'issue fatale.

^d Comprend gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite, abcès dentaire et infection dentaire.

^e Comprend hypothyroïdie, hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie à médiation immunitaire et augmentation de la thyréostimuline dans le sang.

^f Comprend hypothyroïdie, maladie de Basedow, hyperthyroïdie à médiation immunitaire et diminution de la thyréostimuline dans le sang.

^g Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

^h La fréquence rapportée des études cliniques sponsorisées par AstraZeneca en dehors du pool des données est rare et il n'y avait aucun cas de grade > 2.

ⁱ La fréquence rapportée des études cliniques en cours sponsorisées par AstraZeneca en dehors du pool des données est rare et comprend deux cas d'encéphalite, dont l'un était de grade 5 (fatal) et l'autre de grade 2.

^j Comprend les douleurs abdominales, de l'abdomen inférieur, de l'abdomen supérieur et des flancs.

^k Comprend colite, entérite, entérocolite et rectite.

^l Comprend pancréatite et pancréatite aiguë.

^m Comprend augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases.

ⁿ Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésions hépatocellulaires, hépatite aiguë, hépatotoxicité, cytolyse hépatique et hépatite à médiation immunitaire.

^o Comprend exanthème érythémateux, exanthème maculeux, exanthème maculo-papuleux, exanthème papuleux, exanthème prurigineux, exanthème pustuleux, érythème, eczéma et exanthème.

^p Comprend pemphigoïde, dermatite bulleuse et pemphigus.

^q Une polymyosite d'évolution fatale a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi dans une étude en cours en dehors des données poolées. Rare dans chaque grade, rare dans le grade 3 et plus selon CTCAE.

^r Comprend néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.

^s Comprend œdème périphérique et gonflement périphérique.

^t Les réactions liées à la perfusion comprennent les réactions provoquées par la perfusion et l'urticaire au début de la médication ou un jour après l'administration du médicament.

^u Comprend ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie cérébrale et attaque cérébrovasculaire.

^v Comprend neutropénie et baisse du taux de neutrophiles.

^w Comprend thrombocytopénie et baisse du taux de plaquettes.

^x Comprend leucopénie et baisse du taux de globules blancs.

^y Comprend stomatite et inflammation des muqueuses.

^z Comprend fatigue et asthénie.

¹ Comprend neuropathie périphérique, paresthésie et neuropathie sensorielle périphérique.

² Comprend diminution du taux de magnésium dans le sang et hypomagnésémie.

³ Comprend diminution du taux de sodium dans le sang et hyponatrémie.

⁴ Comprend augmentation de l'amylase et hyperamylasémie.

⁵ Comprend augmentation de la bilirubine dans le sang et hyperbilirubinémie.

⁶ Rapportée après commercialisation.

⁷ Comprend rhabdomyolyse (comme seul concept médical avec myosite/polymyosite).

Description de certains effets indésirables

Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs concernent l'ensemble des données poolées de sécurité pour Imfinzi en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 3006) ou des données poolées de sécurité pour Imfinzi + chimiothérapie (n = 937). L'ensemble Imfinzi + pool chimiothérapie comprenait des patients de 3 études: étude TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabine/cisplatine (gem/cis); traitement de première intention en cas de CVB avancé), étude CASPIAN (durvalumab + étoposide et soit carboplatine ou cisplatine en association avec une chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention du ED-SCLC) et étude POSEIDON (durvalumab + chimiothérapie à base de platine; traitement de première intention en cas de CPNPC métastatique).

Des détails sont présentés lorsque des différences cliniquement pertinentes étaient notées lors de l'utilisation d'Imfinzi en association avec une chimiothérapie.

Les directives relatives au traitement de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Pneumonite à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 92 patients (3,1%); sont compris 25 patients (0,8%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 6 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 55 jours (extrêmes: 2-785 jours). Soixante-neuf des 92 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu l'infliximab et 1 patient la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 38 patients. Cinquante-trois patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radio-chimiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9%) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8%).

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 20 patients (2,1%), dont 7 cas de grade 3 (0,7%). Le délai médian de survenue a été de 142 jours (fourchette: 11-529 jours). 17 patients sur 20 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 4 patients. 13 patients se sont rétablis.

Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant leur inclusion dans l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 47 patients (9,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 14 patients (6,0%) dans le groupe placebo. Sont inclus 9 cas de grade 3 (1,9%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Le délai médian de survenue était de 46 jours (extrêmes: 2-342 jours) dans le groupe Imfinzi et de 57 jours (extrêmes: 26-253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 30 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 12 patients ont été traités par corticothérapie systémique et un patient a également été traité par cyclophosphamide et tacrolimus. 29 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.

La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Dans l'étude PACIFIC, une pneumonite (pneumonite à médiation immunitaire et pneumonite radique) est survenue chez 161 patients (33,9%) dans le groupe traité par Imfinzi et chez 58 patients (24,8%) dans le groupe placebo, dont 3,4%/3,0% de grade 3 et 1,1%/1,7% de grade 5.

Hépatite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 67 patients (2,2%), dont 35 cas de grade 3 (1,2%), 6 patients (0,2%) de grade 4 et 4 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 3-333 jours). Quarante-quatre patients sur 67 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Vingt-neuf patients se sont rétablis.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 22 patients (2,3%), dont 12 cas de grade 3 (1,3%), 3 cas de grade 4 (0,3%) et 1 cas de grade 5 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 71 jours (fourchette: 6-256 jours). Vingt et un patients sur 22 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 7 patients. 19 patients se sont rétablis.

Colite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 58 patients (1,9%), dont 9 cas de grade 3 (0,3%) et 2 patients de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 70 jours (extrêmes: 1-394 jours). Trente-huit des 58 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant et un patient a reçu du mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Quarante-trois patients se sont rétablis.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 13 patients (1,4%), dont 4 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue a été de 114 jours (fourchette: 6-369 jours). Huit patients sur 13 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 3 patients. 11 patients se sont rétablis.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 245 patients (8,2%), dont 4 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue était de 85 jours (extrêmes: 1-562 jours). Parmi les 245 patients, 240 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 6 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 20 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 3 patients.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 66 patients (7,0%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 133 jours (fourchette: 1-659 jours). L'ensemble des 66 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire.

Hyperthyroïdie à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 50 patients (1,7%), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Quarante-six patients sur 50 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 11 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Trente-neuf patients se sont rétablis.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 20 patients (2,1%), dont 1 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 84 jours (fourchette: 21-372 jours). L'ensemble des 20 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif, 3 patients ont été traités par corticothérapie systémique à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. 12 patients se sont rétablis.

Thyroïdite à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 12 patients (0,4%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 49 jours (extrêmes: 14-106 jours). Dix des 12 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 1 patient a reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 8 patients (0,9%) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue a été de 104 jours (fourchette: 43-260 jours). L'ensemble des 8 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif et 3 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une thyroïdite à médiation immunitaire. 3 patients se sont rétablis.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 3 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 146 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 14 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Trois patients se sont rétablis.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 9 patients (1,0%), dont 1 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 141 jours (fourchette: 86-739 jours). L'ensemble des 9 patients ont été traités par une corticothérapie systémique, 2 patients sur 9 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire de grade 3 est survenu chez un patient (<0,1%). La période écoulée jusqu'à la survenue était de 43 jours. Ce patient a nécessité un traitement au long cours par insuline et Imfinzi a été arrêté définitivement à cause du diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 4 patients (0,4%), dont 2 cas de grade 3 (0,2%) et 2 cas de grade 4 (0,2%). Le délai médian de survenue a été de 157 jours (fourchette: 68-316 jours). L'ensemble des 4 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté définitivement chez 1 patient en raison d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire.

Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (< 0,1%), dont un cas de grade 3. Le délai de survenue était de 44 jours et de 50 jours respectivement. Les deux patients ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour) et Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (0,2%), dont 1 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue a été de 222 jours (fourchette: 117-326 jours). 2 patients sur 3 ont été traités par corticothérapie systémique et le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie n'a été arrêté chez aucun patient en raison d'une hypophysite/insuffisance hypophysaire.

Néphrite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 2 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 71 jours (extrêmes: 4-393 jours). Neuf patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Huit patients se sont rétablis.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (0,2%), dont 2 cas de grade 3 (0,2%). Le délai médian de survenue a été de 210 jours (fourchette: 141-279 jours). Les deux patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi et/ou par la chimiothérapie a été arrêté chez 1 patient.

Exanthème à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 50 patients (1,7%), dont 12 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 4-333 jours). Vingt-quatre des 50 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 3 patients. Trente et un patients se sont rétablis.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 26 patients (2,8%), dont 6 cas de grade 3 (0,6%). Le délai médian de survenue était de 75 jours (fourchette: 1-856 jours). 25 patients sur 26 ont été traités par une corticothérapie systémique et 9 de ces patients par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par Imfinzi et/ou la chimiothérapie a été arrêté chez 2 patients. 21 patients se sont rétablis.

Réactions liées à la perfusion

Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 49 patients (1,6%), dont 5 cas de grade 3 (0,2%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Sous Imfinzi + chimiothérapie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 29 patients (3,1%), dont 2 cas de grade 3 (0,2%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Immunogénicité

Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 2280 patients ayant reçu soit 10 mg/kg d'Imfinzi toutes les 2 semaines soit 20 mg/kg toutes les 4 semaines et ayant pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 3,0% (69/2280) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 0,5% (12/2280).

Dans l'étude CASPIAN, le résultat du test des anticorps anti-médicament était positif chez 0 (0%) des 201 patients évaluables sur la présence d'ADA recevant Imfinzi 1500 mg toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie. Les effets sur la pharmacocinétique et la sécurité clinique du durvalumab n'ont donc pas pu être évalués. Le développement d'ADA était associé à des niveaux d'exposition au durvalumab plus faibles, la réduction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement pertinente. Rien n'indique que les ADA aient une influence sur la sécurité du durvalumab. Les effets possibles des ADA sur l'efficacité du durvalumab n'ont pas pu être évalués puisque le nombre de patients positifs aux ADA dus au traitement était insuffisant.

Sur les 240 patients ayant été traités par Imfinzi 1500 mg toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines dans le cadre de l'étude TOPAZ-1 et étant évaluables sur la présence d'ADA, 2 patients (0,8%) ont eu un résultat positif au test des ADA apparus sous traitement. Le nombre de patients chez lesquels des ADA étaient survenus pendant le traitement ou présentant des anticorps neutralisants (2 patients dans chaque cas) était trop faible pour pouvoir déterminer si les ADA ont un impact sur la pharmacocinétique et l'efficacité clinique du durvalumab.

Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments, ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée, et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au durvalumab, et les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de surdosage, prendre les mesures de secours générales et traiter les éventuels symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FF03

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

L'expression du ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui dissimule les tumeurs et les protège contre le système immunitaire. Le PD-L1 peut être activé par des signaux inflammatoires (p.ex. IFNγ) et exprimé sur les cellules tumorales comme sur les cellules immunitaires associées à la tumeur dans le micro-environnement tumoral. Le PD-L1 inhibe le fonctionnement des lymphocytes T et leur activation par le biais de son interaction avec le PD-1 et la protéine CD80 (B7-1). En se fixant à leurs récepteurs, le PD-L1 diminue l'activité et la multiplication des lymphocytes T, ainsi que la production de cytokine.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal à forte affinité de liaison, entièrement humanisé, de la sous-classe d'immunoglobuline de type G1 kappa (IgG1κ) qui inhibe de manière sélective l'interaction du PD-L1 avec le PD-1 et la CD80 (B7-1), sans toutefois influer sur l'interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab ne provoque aucune cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). L'inhibition sélective des interactions PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 accroît la réponse immunitaire antitumorale. Cette réponse antitumorale peut entraîner l'élimination des tumeurs.

Dans des études précliniques, l'inhibition du PD-L1 a induit une activation accrue des lymphocytes T et une réduction de la taille des tumeurs.

Efficacité clinique

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) – Étude PACIFIC

Sur la base de la relation modélisée entre l'exposition et l'efficacité/la sécurité, étayée par des données cliniques limitées, aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour les posologies d'Imfinzi de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 1500 mg toutes les 4 semaines chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.

L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1.92% des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (< 65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut d'expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263).

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70%), âge ≥65 ans (45%), caucasiens (69%), asiatiques (27%), autres (4%), fumeurs (16%), anciens fumeurs (75%) et non-fumeurs (9%), score OMS/ECOG de 0 (49%), score OMS/ECOG de 1 (51%). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (53 %), stade IIIB (45%), sous-groupes histologiques de types squameux (46%), non squameux (54%).

Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) sous Imfinzi vs placebo.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe Imfinzi comparativement au groupe placebo [risque relatif (RR) = 0,68 (IC à 95%: 0,53 à 0,87), p = 0,00251]. Au moment de l'analyse provisoire de la SG (22 mars 2018), la durée médiane de suivi était de 25,2 mois; 299 patients (183 (38,4%) dans le groupe durvalumab et 116 patients (48,9%) dans le groupe placebo) étaient décédés. La survie globale médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe durvalumab; dans le groupe placebo, elle était de 28,7 mois selon l'estimation de Kaplan-Meier. La survie globale après 24 mois était de 66,3% dans le groupe Imfinzi et de 55,6% dans le groupe placebo.

Au moment de l'actualisation des données au bout du suivi de 5 ans, 23 nouveaux événements SG au total ont été rapportés depuis la deuxième analyse du suivi SG (au total 419 décès [264 dans le groupe Imfinzi et 155 dans le groupe placebo]). Le bénéfice de survie d'Imfinzi par rapport au placebo était cohérent avec l'analyse primaire SG avec une réduction du risque de mortalité de 28% par rapport au placebo [HR: 0,72 (IC à 95%: 0,59-0,89)]. L'estimation de Kaplan-Meier de la SG médiane était de 29,1 mois dans le groupe placebo par rapport à 47,5 mois dans le groupe Infimzi. Les taux de survie globale estimés étaient de 42,9% pour le groupe Imfinzi et 33,4% pour le groupe placebo.

À la date de l'analyse intermédiaire (13 février 2017) par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe Imfinzi comparé au groupe placebo [RR = 0,52 (IC à 95%: 0,42 à 0,65), p < 0,0001]. À cette date, 371 patients (214 (45,0%) dans le groupe durvalumab et 157 (66,2%) dans le groupe placebo présentaient une progression de la maladie ou étaient décédés¹. La SSP médiane selon l'estimation de Kaplan-Meier a été de 16,8 mois dans le groupe Imfinzi et de 5,6 mois dans le groupe placebo. La SSP à 12 mois a été de 55,9% dans le groupe Imfinzi et de 35,5% dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2 % dans le groupe Imfinzi et de 27,0% dans le groupe placebo. Des améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés (groupe ethnique, âge, sexe, statut tabagique, statut de mutation de l'EGFR et histologie).

Au moment de l'analyse du suivi de 5 ans (11 janvier 2021) basée sur les évaluations de la SSP par un comité d'examen central indépendant conformément à RECIST 1.1, le bénéfice de SSP [HR: 0,55 (IC à 95%: 0,45-0,68)] constaté dans le groupe Imfinzi était cohérent avec l'analyse primaire de la SSP [HR: 0,52: (IC à 95%: 0,42-0,65)]. L'estimation de Kaplan-Meier de la SSP médiane s'élevait à 16,9 mois dans le groupe durvalumab (IC à 95%: 13,0-23,9) par comparaison avec 5,6 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 4,8-7,7).

Dans le groupe traité par Imfinzi, un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 21 patients (4,4%), et un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 14 patients (6,0%) du groupe placebo.

Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupe en fonction de l'expression du PD-L1

Sur les 713 patients randomisés de l'étude PACIFIC, 451 (63%) ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression du PD-L1. Parmi les 451 échantillons, 33% présentaient une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1%, 67% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%, 32% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 - < 25%, 35% une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25%.

Les analyses post-hoc en sous-groupes ont été effectuées afin d'évaluer l'efficacité dans les cas supplémentaires présentant des niveaux d'expression tumorale PD-L1 (< 1%, ≥1%, 1 à < 25%) qui n'étaient pas prévus dans le plan d'analyse statistique.

SSP:

Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1%), le RR de la SSP était de 0,73; IC à 95%: 0,48 à 1,11.

Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 sur les cellules tumorales inconnu), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1% RR: 0,46; IC à 95%: 0,33 à 0,64; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales jusqu'à < 25% RR: 0,49; IC à 95%: 0,30 à 0,80; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% RR: 0,41; IC à 95%: 0,26 à 0,65; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,83).

SG:

Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1%), le RR de la SG était de 1,36; IC à 95%: 0,79 à 2,34.

Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1%) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1% RR: 0,53; IC à 95%: 0,36 à 0,77; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 à < 25% RR: 0,60; IC à 95%: 0,35 à 1,03; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25% RR: 0,46; IC à 95%: 0,27 à 0,78; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,62; IC à 95%: 0,43 à 0,89.

Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) – Étude CASPIAN

L'efficacité d'Imfinzi associé à l'étoposide et soit au carboplatine soit au cisplatine chez les patients ES-SCLC naïfs de traitement a été évaluée dans CASPIAN, une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, avec contrôle actif. L'état de santé général selon WHO/ECOG des patients admissibles était de 0 ou 1 avec un poids corporel >30 kg; ils étaient éligibles à une chimiothérapie à base de platine comme traitement de première ligne du SCLC et avaient une espérance de vie ≥12 semaines. Les patients avec métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées, les patients avec au moins une lésion cible selon RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire suffisante étaient également éligibles. Le choix des sels de platine était laissé à la discrétion de l'investigateur compte tenu de la clairance de la créatinine calculée. Les patients exclus étaient les patients avec antécédents de radiothérapie thoracique ou une radiothérapie thoracique de consolidation planifiée; intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant la première dose; maladie intercurrente non contrôlée; carcinomatose leptoméningée; antécédents d'immunodéficience primaire active; maladie auto-immune y compris syndrome paranéoplasique (SNP); maladie auto-immune active ou documentée ou maladies inflammatoires; utilisation d'immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours avant la première administration du traitement, à l'exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques; infection active, y compris la tuberculose, l'hépatite B ou C, ou le VIH et patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement par Imfinzi ou devant le recevoir.

La randomisation était stratifiée en fonction du traitement à base de platine prévu au cycle 1 (carboplatine ou cisplatine).

L'évaluation de l'efficacité en cas d'ES-SCLC était basée sur une comparaison entre les groupes:

·Imfinzi 1500 mg et, selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m²) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m²) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

·Selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m²) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m²) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant jusqu'à 6 cycles. Irradiation crânienne prophylactique (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) après la fin de la chimiothérapie, à la discrétion de l'investigateur.

L'administration d'Imfinzi en monothérapie était également autorisée après une progression de la maladie dans la mesure où le patient était cliniquement stable et qu'un bénéfice clinique pouvait être attendu de l'avis de l'investigateur.

Les évaluations des tumeurs ont eu lieu 6 et 12 semaines après la randomisation et toutes les 8 semaines ensuite jusqu'à constatation objective et confirmée d'une progression de la maladie. Le statut de survie était contrôlé tous les 2 mois après la fin du traitement.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie globale (OS) sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule. Le critère d'évaluation secondaire principal était la survie sans progression (PFS). Les autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR), les jalons OS et PFS ainsi que les Patient Reported Outcomes (PRO). L'évaluation de la PFS et de l'ORR était effectuée par l'investigateur selon RECIST v1.1.

Une analyse intermédiaire (primaire) planifiée a montré qu'Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie avait atteint le critère principal de l'OS. Les résultats sont résumés ci-dessous.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées dans les deux groupes (268 patients dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 269 patients dans le groupe chimiothérapie). Au début de l'étude, la population totale présentait les caractéristiques suivantes: homme (69,6%), âge ≥65 ans (39,6%), âge médian 63 ans (extrêmes: 28 à 82 ans), caucasiens (83,8%), asiatiques (14,5%), noirs ou afro-américains (0,9%), autres (0,6%), non hispaniques ou latino-américains (96,1%), fumeur actuel ou ancien fumeur (93,1%), non fumeur (6,9%), score 0 WHO/ECOG-PS (35,2%), score 1 WHO/ECOG-PS (64,8%), stade IV 90,3%, 24,6% des patients ont reçu du cisplatine et 74,1% du carboplatine. Dans le groupe chimiothérapie, 56,8% des patients ont reçu 6 cycles de chimiothérapie et 7,8% une PCI.

L'analyse primaire de l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule [HR=0,73 [IC à 95%: 0,591, 0,909], p=0,0047]. La survie globale médiane était de 13,0 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie (IC à 95%: 11,5, 14,8) et de 10,3 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 9,3, 11,2). 336 patients sont décédés (155 (57,8%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 181 [67,3%] dans le groupe chimiothérapie). La survie globale après 12 resp. 18 mois était de 53,7% resp. 33,9% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 39,8% resp. 24,7% dans le groupe chimiothérapie.

Dans l'analyse du suivi au long cours avec une période de suivi médiane de 39,3 mois, une amélioration durable de la SG [HR=0,71 (IC à 95%: 0,595; 0,858)] sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule a également été mise en évidence. La SG médiane s'élevait à 12,9 mois (IC à 95%: 11,3; 14,7) dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et à 10,5 mois (IC à 95%: 9,3; 11,2) dans le groupe chimiothérapie. 469 patients sont décédés (221 [82,5%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 248 [92,2%] sous chimiothérapie seule). La SG au bout de 24 mois et 36 mois était de 22,9% et 17,6% respectivement dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 13,9% et 5,8% respectivement dans le groupe chimiothérapie.

Une amélioration de la PFS par rapport à la chimiothérapie seule a été constatée sous Imfinzi + chimiothérapie [HR=0,78 (IC à 95%: 0,645, 0,936) valeur de p nominale = 0,0078]. 459 patients ont présenté une progression ou sont décédés (226 (84,3%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 233 (86,6%) dans le groupe chimiothérapie). La PFS médiane était de 5,1 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 5,4 mois dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 6 mois était de 45,4% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 45,6% dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 12 mois était de 17,5% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 4,7% dans le groupe chimiothérapie.

L'ORR était de 67,9% (182/268) dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 57,6% (155/269) dans le groupe chimiothérapie. Il y a eu 6 cas de réponse complète dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 2 cas dans le groupe chimiothérapie.

Analyse des sous-groupes

L'amélioration de l'OS chez les patients traités par Imfinzi + chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule était observée de manière cohérente pour les différents sous-groupes en fonction de la démographie, de la région géographique, de l'utilisation du carboplatine ou du cisplatine et des sous-groupes préspécifiés de caractéristiques de la maladie.

Analyse exploratoire des sous-groupes en fonction de l'expression de PD-L1

Des analyses exploratoires limitées relatives à l'expression de PD-L1 ont été réalisées rétrospectivement dans le tissu tumoral avec le test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC et comprenaient les données des cellules immunitaires (IC) et tumorales (TC) (52,3% de l'ensemble d'analyse). Le statut PD-L1 des TC a été déterminé par coloration membranaire sur fond tandis que le statut de PD-L1 des IC était déterminé par coloration sur fond des IC associés à la tumeur. La prévalence de l'expression de PD-L1 est faible, tandis qu'une expression positive de PD-L1 (≥1%) n'a été observée que chez 25,8% des IC et 5,7% des TC.

Dans le sous-groupe IC, les résultats de l'analyse finale ont montré une OS avec un HR de 0,64 (IC à 95%: 0,473, 0,855) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% IC) et une OS avec un HR de 0,59 (IC à 95%: 0,342, 1,019) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% IC). Dans le sous-groupe TC, les résultats de l'analyse finale ont montré une OS avec un HR de 0,62 (IC à 95%: 0,475, 0,810) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% TC) et une OS avec un HR de 0,75 (IC à 95%: 0,238, 2,269) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% TC). Dans l'ensemble, ces données n'ont pas montré de relation claire entre le statut de PD-L1 et l'efficacité relative à l'OS.

Cancer des voies biliaires – Étude TOPAZ-1

TOPAZ-1 était une étude conçue pour évaluer l'efficacité d'Imfinzi en association avec la gemcitabine et le cisplatine. TOPAZ-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique incluant 685 patients atteints d'un cancer des voies biliaires localement avancé ou métastatique confirmé par examen histologique et présentant un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ayant développé une récidive plus de 6 mois après la chirurgie et/ou la fin d'un traitement adjuvant étaient également inclus. Les patients devaient présenter au moins une lésion cible selon les critères RECIST v1.1 et une fonction organique et médullaire adéquate.

L'étude excluait les patients ayant un carcinome de l'ampoule de Vater (carcinome papillaire), des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures, une infection par le VIH ou d'autres infections actives (y compris une tuberculose ou une hépatite C) ou les patients recevant actuellement ou ayant reçu un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose d'Imfinzi.

La randomisation a été stratifiée selon le statut de la maladie et la localisation de la tumeur primitive.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et répartis dans les groupes de traitement suivants:

·bras 1: Imfinzi 1500 mg administrés par voie intraveineuse le jour 1 + gemcitabine 1000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré les jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis d'Imfinzi 1500 mg toutes les 4 semaines aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou

·bras 2: placebo administré par voie intraveineuse le jour 1 + gemcitabine 1000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré les jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu'à 8 cycles, suivis d'un placebo toutes les 4 semaines aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines après la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à progression objective confirmée de la maladie.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la SG, le critère d'évaluation secondaire principal était la SSP. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient l'ORR, la durée de réponse (DdR) et les données issues des questionnaires d'autoévaluation du patient (Patient Reported Outcomes (PRO)). La SSP, l'ORR et la DdR ont été évalués par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie au début de l'étude étaient équilibrées entre les deux bras de l'étude (341 patients dans le bras 1 et 344 patients dans le bras 2). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l'étude étaient les suivantes: hommes (50,4%), âge <65 ans (53,3%), blancs (37,2%), asiatiques (56,4%), noirs ou afro-américains (2,0%), autres (4,2%), non hispaniques ou latino-américains (93,1%), ECOG PS 0 (49,1%), vs PS 1 (50,9%), localisation de la tumeur primitive: cholangiocarcinome intrahépatique (55,9%), cholangiocarcinome extrahépatique (19,1%) et carcinome de la vésicule biliaire (25,0%), statut de la maladie: récidive (19,1%) vs non résécable initialement (80,7%), métastatique (86,0%) vs localement avancée (13,9%).

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et la SSP lors d'une analyse intermédiaire préplanifiée sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan et DeMets, 1983) [HR = 0,80 (IC à 95%: 0,66, 0,97), p = 0,021 pour la SG et HR = 0,75 (IC à 95%: 0,63, 0,89), p = 0,001 pour la SSP]. La maturité pour la SG était de 61,9% et la maturité pour la SSP était de 83,6%. Les résultats de cette analyse pour la SSP sont présentés dans le Tableau 3.

Une analyse de suivi supplémentaire de la SG a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 76,9%. Le HR pour la SG était de 0,76 (IC à 95%: 0,64, 0,91) et la survie médiane était de 12,9 mois (IC à 95%: 11,6, 14,1). Les résultats de cette analyse pour la SG sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3. Résultats d'efficacité de l'étude TOPAZ-1

^a Calculé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. IC de la médiane généré sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley.

^b L'analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié, tous deux ajustés en fonction du statut de la maladie et de la localisation de la tumeur primitive.

^c Valeur p se basant sur les résultats de l'analyse intermédiaire préplanifiée. Sur la base d'une fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec une limite de type Pocock et le nombre réel d'événements observés.

Une analyse a été réalisée en sous-groupes selon la région géographique, se basant sur les patients qui ont été randomisés dans des centres d'essais cliniques en Asie (178 patients pour durvalumab + gem/cis et 196 patients pour placebo + gem/cis), mais aussi sur des patients randomisés dans des centres d'essai cliniques répartis dans le monde entier (163 patients, resp. 148 patients). Le hazard ratio pour la SG (IC à 95%) était de 0,68 (0,54, 0,85) en Asie et de 0,91 (IC à 95%: 0,70, 1,18) dans le reste du monde (voir Figures 9 et 10).

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier pour la SG en Asie (DCO: 25 févr. 2022)

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans le reste du monde (DCO: 25 févr. 2022)

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été évaluée pour Imfinzi en monothérapie et en association avec une chimiothérapie. La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été testée chez 2903 patients présentant des tumeurs solides à des doses comprises entre 0,1 et 20 mg/kg, administrées toutes les 2, 3 ou 4 semaines. ll n'a pas été observé de différence cliniquement significative entre la PK du durvalumab administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.

Absorption

L'exposition PK a augmenté plus fortement que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥3 mg/kg.

Distribution

L'équilibre a été atteint à 16 semaines environ. D'après l'analyse de la population PK, qui a inclus 1'878 patients dans la plage posologique de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 15 mg/kg toutes les 3 semaines et de 20 mg/kg toutes les 4 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 5,64 l.

Métabolisme

Le métabolisme du durvalumab n'a pas été déterminé. Le durvalumab étant un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humanisé, on s'attend à ce qu'à l'instar de l'IgG endogène il soit catabolisé par de petits peptides et acides aminés.

Élimination

La clairance du durvalumab (Cl) a diminué progressivement. Au jour 365, la moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (Clss) a atteint 8,16 ml/h; la baisse de la Clss n'a pas été considérée comme cliniquement significative. La demi-vie d'élimination (t_1/2), calculée à partir de la clairance de référence, a été de 18 jours environ. L'élimination s'effectue principalement par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans), le poids (31–149 kg), le sexe, la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs), les taux d'albumine, de LDH et de créatinine, le PD-L1 soluble, le type de tumeur, le groupe ethnique et le score OMS/ECOG n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Patients âgés:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Troubles de la fonction rénale:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min) et une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Troubles de la fonction hépatique:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout AST) ou qu'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN et tout AST) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN et tout AST) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Données précliniques

Carcinogénicité et mutagénicité

Le potentiel carcinogène et génotoxique du durvalumab n'a pas été établi.

Toxicité sur la reproduction

Il n'existe aucune donnée relative aux effets potentiels du durvalumab sur la fertilité humaine. Comme l'indiquent les données de la littérature, la voie de signalisation PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse, car elle permet de maintenir la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. Il a été démontré à l'aide de modèles murins gravides allogéniques qu'une interruption des signaux PD-L1 entraînait une augmentation de l'incidence de mort fœtale. Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques gestantes de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou de 1500 mg toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Grossesse, Allaitement»).

Toxicologie et pharmacologie animales

Des études de toxicité avec administration répétée de durvalumab à des macaques de Javas sexuellement matures pendant une durée maximale de 3 mois n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables d'importance notable pour l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine et protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Imfinzi ne contient aucun conservateur. Administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, mais conservée, il faut tenir compte des recommandations suivantes:

·La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion reconstituée dans la poche de perfusion a été démontrée pour une période allant jusqu'à 30 jours entre 2 et 8°C et pour une période allant jusqu'à 24 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) à partir du moment de la reconstitution.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion reconstituée dans la poche pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température entre 2 et 8°C ou 12 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Préparation de la solution

Imfinzi est conditionné en flacon perforable monodose et ne contient aucun conservateur. Respectez les règles d'asepsie.

·Inspectez visuellement le médicament pour déceler les éventuelles particules et colorations. Imfinzi est une solution transparente à opalescente et incolore à jaunâtre. Jetez les flacons perforables lorsque la solution est trouble ou colorée ou contient des particules en suspension. Ne pas agiter le flacon perforable.

·Prélevez la quantité de solution requise dans le flacon perforable d'Imfinzi et ajoutez-la à une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %. Mélangez cette solution diluée par inversion avec précaution. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 1 et 15 mg/ml. Ne pas congeler et ne pas agiter la solution.

·Veillez à préserver la stérilité des solutions préparées.

·Ne pas réutiliser le flacon perforable après avoir prélevé le médicament; n'administrez toujours qu'une seule dose par flacon perforable.

·Jetez tout le liquide résiduel du flacon perforable.

Administration

·La solution pour perfusion est administrée sur une période de 60 minutes par une voie veineuse munie d'un filtre en ligne stérile à faible absorption protéique d'une épaisseur de 0,2 ou 0,22 µm.

·N'administrer aucun autre médicament par la même ligne de perfusion intraveineuse.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66548 (Swissmedic)

Présentation

Imfinzi 120 mg/2,4 ml: 1 flacon perforable [A]

Imfinzi 500 mg/10 ml: 1 flacon perforable [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Mars 2024