Information for healthcare professionals Print


Imfinzi™

AstraZeneca AG

Composition

Principe actif

Durvalumab

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydrate, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion; 50 mg/ml en flacon perforable monodose pour administration intraveineuse.

Un flacon perforable de 2,4 ml contient 120 mg de durvalumab.

Un flacon perforable de 10 ml contient 500 mg de durvalumab.

Imfinzi est une solution stérile, transparente à opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, sans conservateur et sans particule visible.

Imfinzi est un anticorps monoclonal humanisé de la sous-classe d'immunoglobuline IgG1κ.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Imfinzi est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC)

Imfinzi, en association avec l'étoposide et soit le carboplatine soit le cisplatine, est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Imfinzi doit être instauré et surveillé par un oncologue expérimenté.

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.

Mode d'administration

Utilisation intraveineuse.

Pour des instructions sur la dilution de ce médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques particulières».

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Imfinzi dépend de l'indication. Imfinzi est administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes.

CPNPC localement avancé

La dose recommandée d'Imfinzi est de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, pendant 12 mois au plus.

CPPC avancé (ES-SCLC)

La dose recommandée d'Imfinzi est de 1500 mg en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles suivis de 1500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, la posologie doit se baser sur le poids et correspond à 20 mg/kg d'Imfinzi en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles suivis de 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à l'atteinte d'un poids supérieur à 30 kg. Ces recommandations posologiques sont basées sur les simulations de pharmacocinétique de population.

Imfinzi doit être administré avant la chimiothérapie lorsque les deux sont administrés le même jour. Se référer aux différentes informations professionnelles pour les dosages de l'étoposide et du carboplatine ou du cisplatine

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Une augmentation ou une diminution de la dose ne sont pas recommandées. La suspension d'une administration ou un arrêt définitif peut être nécessaire dans certains cas, pour des raisons de sécurité et de tolérance.

Les directives concernant la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire sont répertoriées dans le Tableau 1. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour de plus amples informations sur la surveillance et l'évaluation.

Tableau 1. Recommandations relatives à la modification du traitement par Imfinzi et à la gestion des effets indésirables

Effets indésirables

Degré de gravitéa

Modification du traitement par Imfinzi

Corticothérapie, sauf indication contraire

Pneumonite à médiation immunitaire/pneumopathie interstitielle

Grade 2

Suspension de l'administrationb

Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 3 ou 4

Arrêt définitifb

Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Hépatite à médiation immunitaire

Grade 2 avec ALT ou AST > 3 à ≤5 x LSN ou bilirubine totale > 1,5 à ≤3 x LSN

Suspension de l'administrationb

Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 3 avec ALT

ou AST > 5 – ≤8 x LSN ou bilirubine totale > 3 – ≤5 x LSN

Suspension de l'administrationb

Grade 3 avec ALT ou AST > 8 x LSN ou bilirubine totale > 5 x LSN

Arrêt définitifb

À la fois, ALT ou AST > 3 x LSN et bilirubine totale > 2 x LSN sans autre cause

Arrêt définitifb

Colite ou diarrhée à médiation immunitaire

Grade 2

Suspension de l'administrationb

Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 3 ou 4

Arrêt définitifb

Endocrinopathies à médiation immunitaire: hyperthyroïdie, thyroïdite

Grade 2 à 4

Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique

Traitement symptomatique

Endocrinopathies à médiation immunitaire:

hypothyroïdie

Grade 2 à 4

Aucune modification

Instauration d'un traitement hormonal thyroïdien substitutif selon les indications cliniques

Endocrinopathies à médiation immunitaire:

insuffisance surrénalienne,
hypophysite/insuffisance hypophysaire

Grade 2 à 4

Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique

Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde et traitement hormonal substitutif selon les indications cliniques

Endocrinopathies à médiation immunitaire:

diabète sucré de type 1

Grade 2 à 4

Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique

Insulinothérapie selon les indications cliniques

Néphrite à médiation immunitaire

Grade 2 avec créatinine sérique > 1,5 à 3 x LSN ou valeur de référence

Suspension de l'administrationb

Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 3 avec créatinine sérique > 3 x valeur de référence ou > 3 à 6 x LSN; grade 4 avec créatinine sérique > 6 x LSN

Arrêt définitifb

Éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde)

Grade 2> 1 semaine

Suspension de l'administrationb

Administration de 1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 3

Suspension de l'administrationb

Grade 4

Arrêt définitifb

Myocardite à médiation immunitaire

Grade 2

Suspension de l'administrationc

Administration de 2 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 3 ou 4

Arrêt définitif

Tout grade en cas de biopsie positive

Arrêt définitif

Myosite/polymyosite à médiation immunitaire

Grade 2 ou 3

Suspension de l'administrationb, d

Administration de 1 à 4 mg/kg/j de prednisone ou équivalent, puis réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 4

Arrêt définitifb

Réactions liées à la perfusion

Grade 1 ou 2

Interruption de la perfusion ou ralentissement du débit de perfusion

Un traitement prophylactique des réactions liées à la perfusion peut être envisagé.

Grade 3 ou 4

Arrêt définitif

 

Autres effets indésirables immuno-médiés

Grade 3

Suspension de l'administrationd

Envisager une dose initiale de 1 mg/kg/jour à 4 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent suivi d'une réduction graduelle de la dose de corticoïde

Grade 4

Arrêt définitif

Impossibilité de réduire progressivement la dose de corticoïdes

Pas de réduction possible ≤10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) dans un délai de 12 semaines après administration de la dernière dose

Arrêt définitif

Effet indésirable récidivant de grade 3 ou 4

Effet indésirable récidivant de grade 3 ou 4 (grave ou potentiellement fatal)

Arrêt définitif

 

a Critères terminologiques généraux pour les effets indésirables, version 4.03. ALT: alanine aminotransférase, AST: aspartate aminotransférase, LSN: limite supérieure de la normale.

b Il est possible d'augmenter la dose de corticoïdes et d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration. En cas d'amélioration (≤ grade 1), la dose de corticoïde doit être réduite graduellement, sur une période minimale de 1 mois.

Après une suspension, le traitement par Imfinzi peut être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables ont régressé (≤ grade 1) et la dose de corticoïde a été réduite à ≤10 mg/j de prednisone ou équivalent.

c En l'absence d'amélioration dans les 3 à 5 jours malgré la corticothérapie, un traitement par un autre immunosuppresseur doit être instauré sans tarder. Au décours (grade 0), la dose de corticoïde doit être diminuée graduellement, sur une période minimale de 1 mois; le traitement par Imfinzi peut alors être repris en fonction du jugement clinique.

d Imfinzi doit être définitivement arrêté si l'effet indésirable ne régresse pas (≤ grade 1) dans un délai de 30 jours ou en cas de survenue de signes d'insuffisance respiratoire; en plus de ces signes, pour la myasthénie grave, s'il existe des signes de faiblesse musculaire ou de défaillance autonome, Imfinzi doit être arrêté définitivement.

Devant une suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation appropriée doit être conduite afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure toute autre étiologie. En présence d'effets indésirables à médiation immunitaire de grade 4, il convient d'arrêter Imfinzi. Une suspension de l'administration d'Imfinzi doit être envisagée en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire de grade 3 sauf si l'évaluation clinique préconise l'arrêt définitif. Il faut alors considérer une corticothérapie systémique.

En cas de réactions autres que des réactions à médiation immunitaire, le traitement par Imfinzi doit être suspendu si elles sont de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté si elles sont de grade 4. Les effets indésirables doivent être traités conformément aux normes de l'établissement.

Instructions posologiques particulières

Un ajustement posologique en raison de l'âge, du poids corporel, du sexe ou du groupe ethnique du patient n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes et ne permettent pas de tirer des conclusions concernant cette population.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Imfinzi n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»).

Parmi les 476 patients atteints d'un CPNPC inopérable localement avancé (population principalement étudiée pour déterminer l'efficacité), qui ont été traités par Imfinzi, 215 avaient 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité n'a été rapportée chez les patients ≥65 ans comparés aux patients plus jeunes. Les données des patients de 75 ans et plus issues de l'étude PACIFIC (7,6%) sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions concernant cette population.

Parmi les 265 patients avec CPPC avancé traités par Imfinzi associé à une chimiothérapie, 101 patients (38%) étaient âgés de 65 ans au moins. Concernant la sécurité ou l'efficacité, aucune différence cliniquement pertinente n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Voir le Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement et à la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire.

Pneumonite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant d'autres causes, infectieuses ou liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Hépatite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Colite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire

Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie/thyroïdite est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Néphrite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Exanthème à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Imfinzi doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients traités par Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 3006) les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une fréquence de < 1 %: méningite aseptique, anémie hémolytique, thrombocytopénie immunitaire, myocardite, myosite et maladies oculaires inflammatoires, y compris uvéite et kératite. Une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours. Dans de rares cas, la myasthénie grave peut apparaître comme un effet indésirable à médiation immunitaire.

Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, syndrome de réponse inflammatoire systémique, rhabdomyolyse, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, iritis, encéphalite, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Réactions liées à la perfusion

Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir «Effets indésirables»).

Réactions indésirables chez les patients transplantés

Chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, un rejet des organes solides transplantés a été observé lors des études post-commercialisation. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe.

Populations de patients non évalués dans des études cliniques

Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques: patients avec un poids corporel < 30 kg, patients avec maladies auto-immunes ou inflammatoires actives, maladies intercurrentes non contrôlées incluant une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease, ILD), infections actives incluant la tuberculose, hépatite B, hépatite C ou VIH, patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose de durvalumab, patients avec utilisation actuelle ou préalable de médicaments immunosuppresseurs systémiques à haute dose dans les 14 jours avant la première dose de durvalumab et patients avec un statut de performance ECOG ≥2.

Interactions

Le durvalumab est un anticorps humanisé qui n'est pas excrété principalement par voie hépatique/rénale, mais qui est essentiellement éliminé par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible. Étant donné qu'aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est donc attendue, aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques n'a été effectuée.

Les interactions pharmacocinétiques entre le durvalumab et la chimiothérapie ont été analysées dans l'étude CASPIAN et ont montré que l'administration concomitante avec le durvalumab n'avait pas influencé la pharmacocinétique de l'étoposide, du carboplatine ou du cisplatine.

On ne s'attend pas non plus à ce que le durvalumab active ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments par le cytochrome P450.

L'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par durvalumab est à éviter, car ils peuvent entraver l'activité pharmacodynamique et diminuer l'efficacité de ce dernier. Des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent cependant être utilisés après le début du traitement par durvalumab afin de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou 1500 mg de durvalumab toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»).

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capables de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence du durvalumab dans le lait maternel, son absorption, ses effets sur le nourrisson allaité et son incidence sur la production lactique. L'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel humain. Dans des études sur la reproduction menées chez des femelles macaques de Java gravides auxquelles le durvalumab a été administré, l'excrétion d'une faible quantité dose-dépendante de durvalumab dans le lait maternel a été observée. En raison des effets indésirables potentiels du durvalumab chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes qui allaitent d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

D'après les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le durvalumab ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Si des patients développent néanmoins des effets indésirables qui influent sur leur capacité de concentration et de réaction, la prudence est de mise en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description de certains effets indésirables»).

Durvalumab en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Des données poolées de 3006 patients issues de 9 études sur différents types de tumeurs sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. L'effet indésirable le plus fréquent (≥20 %) était la toux (-21,5 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables de l'ensemble de données poolées rapportés pour les patients traités par le durvalumab en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 3006) sont indiqués dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: Très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1'000), rares (< 1/1'000, ≥1/10'000), très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue.

Tableau 3: effets indésirables du durvalumab en monothérapie

 

Fréquence pour tous les grades

Grade 3 et plus selon CTCAE

Infections et infestations

Très fréquents

Infections des voies respiratoires supérieuresa (13,5%)

0,2%

Fréquents

Pneumonieb (8,9%)

3,5%

Candidose buccale (2,1%)

Inconnue

Infections des dents et des tissus mous buccauxc (1,7%)

<0,1%

Influenza (1,6%)

<0,1%

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares

Thrombocytopénie immunitaire (<0,1 %)

<0,1%

Inconnue

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Inconnue

Affections endocriniennes

Très fréquents

Hypothyroïdied (10,1%)

0,2%

Fréquents

Hyperthyroïdie e (4,6%)

0%

Augmentation de la TSH (1,5%)

0%

Occasionnels

Réduction de la TSH (0,9%)

0%

Thyroïditef (0,8%)

<0,1%

Insuffisance surrénalienne (0,6%)

<0,1%

Rares

Diabète sucré de type 1 (<0,1%)

<0,1%

Hypophysite/insuffisance hypophysaire (<0,1 %)

<0,1%

Diabète insipide (<0,1%)

<0,1%

Affections du système nerveux

Rares

Myasthénie graveg

<0,1%

Affections cardiaques

Rares

Myocardite (<0,1%)

<0,1%

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents

Toux/toux avec expectorations (21,5%)

0,4%

Fréquents

Pneumoniteh (3,8%)

0,9%

Dysphonie (3,1%)

<0,1%

Occasionnels

Pneumopathie interstitielle (0,6%)

0,1%

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhée (16,3%)

0,6%

Douleurs abdominalesi (12,7%)

1,8%

Occasionnels

Colitej (0,9%)

0,3%

Affections hépatobiliaires

Fréquents

Augmentation de l'aspartate aminotransférase ou augmentation de l'alanine aminotransférasek (8,1%)

2,3%

Occasionnels

Hépatitel (0,8%)

0,4%

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents-

Exanthèmem (16%)

0,6%

Pruritn (10,8%)

<0,1%

Fréquents

Sueurs nocturnes (1,6%)

<0,1%

Occasionnels

Dermatite (0,7%)

<0,1%

Rares

Pemphigoïdeo (<0,1%)

Inconnue

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquents

Myalgie (5,9%)

<0,1%

Occasionnels

Myosite (0,2%)

<0,1%

Inconnue

Polymyositep (0%)

Inconnu

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

Augmentation de la créatinine sérique (3,5%)

<0,1%

Dysurie (1,3%)

Inconnue

Occasionnels

Néphriteq (0,3%)

<0,1%

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Pyrexie (13,8%)

0,3%

Fréquents

Œdèmes périphériquesr (9,7%)

0,3%

Réaction liée à la perfusions (1,6%)

0,2%

 

a Comprend laryngite, naso-pharyngite, abcès péritonsillaire, pharyngite, rhinite, sinusite, tonsillite, trachéobronchite et infections des voies respiratoires supérieures.

b Comprend pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques.

c Comprend gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite, abcès dentaire et infection dentaire.

d Comprend hypothyroïdie et hypothyroïdie auto-immune.

e Comprend hypothyroïdie et maladie de Basedow.

f Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

g Fréquence dans les études cliniques en dehors du pool de données (n=1889).

h Dans l'étude PACIFIC, des pneumonites fatales et des pneumonies fatales ont été observées avec une fréquence similaire dans les groupes Imfinzi et placebo; des hépatites fatales ont été rapportées dans d'autres études cliniques.

i Comprend les douleurs abdominales, de l'abdomen inférieur, de l'abdomen supérieur et des flancs.

j Comprend colite, entérite, entérocolite et rectite.

k Comprend augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'asparte aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases.

l Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésions hépatocellulaires, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire.

m Comprend exanthème érythémateux, exanthème généralisé, exanthème maculeux, exanthème maculo-papuleux, exanthème papuleux, exanthème prurigineux, exanthème pustuleux, érythème, eczéma et exanthème.

n Comprend prurit et prurit généralisé.

o Comprend pemphigoïde, dermatite bulleuse et phempigus.

p Une polymyosite d'évolution fatale a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi dans une étude en cours en-dehors des données poolées. Rare dans chaque grade, rare dans le grade 3 et plus selon CTCAE.

q Comprend néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.

r Comprend œdème périphérique et gonflement périphérique.

s Les réactions liées à la perfusion comprennent les réactions provoquées par la perfusion et l'urticaire au début de la médication ou un jour après l'administration du médicament.

Chez les patients de l'étude PACIFIC ayant subi une chimioradiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude, les effets indésirables les plus fréquents (≥10 % des cas) (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la toux/toux productive (40,2 % vs 30,3 % des cas), l'infection des voies respiratoires supérieures (26,1 % vs 19,2 % des cas), l'éruption cutanée (21,7 % vs 12,0 % des cas), la diarrhée (18,3 % vs 18,8 % des cas), la pneumonie (17,1 % vs 11,5 % des cas) et la fièvre (14,7 % vs 9,0 % des cas). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) de grade 3-4 (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la pneumonie (6,5 % vs 5,6 % des cas) et la pneumonite (1,7 % vs 1,7 % des cas).

Durvalumab combiné à l'étoposide et au carboplatine ou au cisplatine

Résumé du profil de sécurité

Les données portant sur la sécurité d'Imfinzi combiné à la chimiothérapie sont disponibles pour les 265 patients de l'étude CASPIAN (CPPC). Elle correspond à celle d'Imfinzi en monothérapie et au profil de sécurité connue de la chimiothérapie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables connus du durvalumab ou de la chimiothérapie comme monothérapie peuvent survenir en cas de traitement par une association de ce médicament, même si ces effets n'ont pas été rapportés dans les études cliniques sur ce traitement combiné.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue.

Tableau 4: effets indésirables du durvalumab combiné à l'étoposide et au carboplatine ou cisplatine

 

Imfinzi + étoposide et carboplatine ou cisplatine (n=265)

Étoposide et carboplatine ou cisplatine (n=266)

 

Tous grades

Grades 3-4

Tous grades

Grades 3-4

Infections et infestations

Infections des voies respiratoires supérieuresa

Fréquents (9,1%)

0,4%

Fréquents (6,0%)

0%

Pneumonieb

Fréquents (5,7%)

1,9%

Fréquents (8,3%)

4,1%

Infections des dents et des tissus mous buccauxc

Fréquents (1,1%)

0%

Fréquents (1,1%)

0%

Candidose buccale

Occasionnels (0,8%):

0%

Fréquents (1,9%)

0%

Influenza

Occasionnels (0,4%):

0%

Inconnue

0%

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénied

Très fréquents (48,7%)

29,1%

Très fréquents (56,4%)

39,1%

Anémie

Très fréquents (38,5%)

9,1%

Très fréquents (47,0%)

18,0%

Thrombocytopénie

Très fréquents (21,1%)

6,8%

Très fréquents (24,8%)

11,7%

Leucopénief

Très fréquents (20,0%)

7,9%

Très fréquents (18,4%)

7,5%

Neutropénie fébrile

Fréquents (6,4%)

5,3%

Fréquents (6,4%)

6,4%

Pancytopénie

Fréquents (3,0%)

1,5%

Fréquents (1,1%)

0,8%

Affections endocriniennes

Hypothyroïdieg

Fréquents (9,4%)

0%

Fréquents (1,5%)

0%

Hyperthyroïdieh

Fréquents (9,8%)

0%

Occasionnels (0,4%):

0%

Thyroïditei

Fréquents (1,5%)

0%

Inconnue

0%

Insuffisance surrénalienne

Fréquents (1,1%)

0%

Inconnue

0%

Diabète sucré de type 1

Occasionnels (0,8%):

0,8%

Inconnue

0%

Hypophysite/insuffisance hypophysaire

0%

0%

Inconnue

0%

Diabète insipide

0%

0%

Inconnue

0%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Baisse de l'appétit

Très fréquents (18,1%)

0,8%

Très fréquents (17,3%)

0,8%

Affections cardiaques

Myocardite

0%

0%

Inconnue

0%

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux/toux avec expectorations

Très fréquents (14,7%)

0,8%

Fréquents (8,6%)

0%

Pneumonite

Fréquents (2,6%)

0,8%

Fréquents (1,9%)

0,4%

Dysphonie

Occasionnels (0,8%):

0%

Fréquents (1,5%)

0%

Pneumopathie interstitielle

Occasionnels (0,8%):

0%

0%

0%

Affections gastro-intestinales

Nausées

Très fréquents (33,6%)

0,4%

Très fréquents (33,5%)

1,9%

Constipation

Très fréquents (16,6%)

0,8%

Très fréquents (19,2%)

0%

Vomissements

Très fréquents (14,7%)

0%

Très fréquents (16,5%)

1,1%

Diarrhée

Fréquents (9,8%)

1,1%

Très fréquents (11,3%)

1,1%

Douleurs abdominalesj

Fréquents (8,7%)

0,4%

Fréquents (4,5%)

0%

Stomatitek

Fréquents (6,0%)

0,4%

Fréquents (4,5%)

0%

Colitel

Occasionnels (0,8%):

0%

Occasionnels (0,4%):

0%

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l'aspartate aminotransférase ou augmentation de l'alanine aminotransférasem

Fréquents (8,7%)

1,9%

Fréquents (5,6%)

1,5%

Hépatiten

Fréquents (1,9%)

1,1%

Occasionnels (0,4%):

0%

Affections du rein et des voies urinaires

Augmentation de la créatinine sérique

Fréquents (1,9%)

0%

Fréquents (2,3%)

0%

Dysurie

Fréquents (1,9%)

0%

Fréquents (2,3%)

0%

Néphriteo

0%

0%

Inconnue

0%

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

Très fréquents (31,3%)

1,1%

Très fréquents (34,2%)

0,8%

Exanthèmep

Fréquents (9,4%)

0%

Fréquents (5,6%)

0%

Pruritq

Fréquents (7,5%)

0%

Fréquents (3,8%)

0%

Dermatite

Fréquents (1,5%)

0%

Inconnue

0%

Sueurs nocturnes

Occasionnels (0,4%):

0%

Inconnue

0%

Pemphigoïder

0%

0%

Inconnue

0%

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie

Fréquents (3,4%)

0%

Fréquents (2,3%)

0%

Myosite

0%

0%

Inconnue

0%

Polymyosites

0%

0%

Inconnue

0%

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatiguet

Très fréquents (32,1%)

3,4%

Très fréquents (31,6%)

2,3%

Pyrexie

Fréquents (8,3%)

0%

Fréquents (6,4%)

0,4%

Œdèmes périphériquesu

Fréquents (6,4%)

0,8%

Fréquents (4,1%)

0%

Réactions liées à la perfusionv

Fréquents (1,9%)

0,4%

Fréquents (1,1%)

0%

 

a Comprend laryngite, naso-pharyngite, abcès péritonsillaire, pharyngite, rhinite, sinusite, tonsillite, trachéobronchite et infection des voies respiratoires supérieures.

b Comprend pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii,, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomegalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques.

c Comprend gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite dentaire, abcès dentaire et infection dentaire.

d Comprend neutropénie et réduction du nombre de neutrophiles.

e Comprend thrombocytopénie et réduction du nombre de thrombocytes.

f Comprend leucopénie et réduction du nombre de leucocytes.

g Comprend l'hypothyroïdie auto-immune et l'hypothyroïdie.

h Comprend hypothyroïdie et maladie de Basedow.

i Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

j Comprend les douleurs abdominales, de l'abdomen inférieur, de l'abdomen supérieur et des flancs.

k Comprend stomatite et inflammation des muqueuses.

g Comprend colite, entérite, entérocolite et rectite.

m Comprend augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'asparte aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases.

n Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésions hépatocellulaires, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire.

o Comprend néphrite auto-immune, tubulo-néphrite interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.

p Comprend exanthème érythémateux, exanthème généralisé, exanthème maculeux, exanthème maculo-papuleux, exanthème papuleux, exanthème prurigineux, exanthème pustuleux, érythème, eczéma et éruption cutanée.

q Comprend prurit généralisé et prurit.

r Comprend pemphigoïde, dermatite bulleuse et phempigus. La fréquence rapportée dans les études terminées et celles en cours est occasionnelle.

s Une polymyosite (létale) a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi dans une étude sponsorisée en cours en-dehors des données poolées: rare dans tous les grades, rare dans les grades 3 ou 4 ou 5.

t Comprend fatigue et asthénie.

u Comprend œdème périphérique et gonflement périphérique.

v Comprend la réaction liée à la perfusion et l'urticaire avec survenue le jour de l'administration ou un jour après l'administration.

Description de certains effets indésirables – Durvalumab en monothérapie

Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs d'Imfinzi en monothérapie concernent les données poolées de 3006 patients atteints de différents types de tumeurs.

Les directives relatives au traitement de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Pneumonite à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 92 patients (3,1%); sont compris 25 patients (0,8%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 6 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 55 jours (extrêmes: 2-785 jours). Soixante-neuf des 92 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu l'infliximab et 1 patient la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 38 patients. Cinquante-trois patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radio-chimiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9%) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8%).

Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant leur inclusion dans l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 47 patients (9,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 14 patients (6,0%) dans le groupe placebo. Sont inclus 9 cas de grade 3 (1,9%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Le délai médian de survenue était de 46 jours (extrêmes: 2-342 jours) dans le groupe Imfinzi et de 57 jours (extrêmes: 26-253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 30 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 12 patients ont été traités par corticothérapie systémique et un patient a également été traité par cyclophosphamide et tacrolimus. 29 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.

La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Dans l'étude PACIFIC, une pneumonite (pneumonite à médiation immunitaire et pneumonite radique) est survenue chez 161 patients (33,9%) dans le groupe traité par Imfinzi et chez 58 patients (24,8%) dans le groupe placebo, dont 3,4%/3,0% de grade 3 et 1,1%/1,7% de grade 5.

Hépatite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 67 patients (2,2%), dont 35 cas de grade 3 (1,2%), 6 patients (0,2%) de grade 4 et 4 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 3-333 jours). Quarante-quatre patients sur 67 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Vingt-neuf patients se sont rétablis.

Colite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 58 patients (1,9%), dont 9 cas de grade 3 (0,3%) et 2 patients de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 70 jours (extrêmes: 1-394 jours). Trente-huit des 58 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant et un patient a reçu du mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Quarante-trois patients se sont rétablis.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 245 patients (8,2%), dont 4 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue était de 85 jours (extrêmes: 1-562 jours). Parmi les 245 patients, 240 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 6 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 20 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 3 patients.

Hyperthyroïdie à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 50 patients (1,7 %), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Quarante-six patients sur 50 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 11 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Trente-neuf patients se sont rétablis.

Thyroïdite à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 12 patients (0,4%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 49 jours (extrêmes: 14-106 jours). Dix des 12 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 1 patient a reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 3 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 145,5 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 14 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Trois patient se sont rétablis.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 16 patients (0,5%), dont 6 patients (0,2%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 9-196 jours). Quatorze des 16 patients ont reçu un traitement endocrinien, 3 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire. Onze patients se sont rétablis.

Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (< 0,1%), dont un cas de grade 3. Le délai de survenue était de 44 jours et de 50 jours respectivement. Les deux patients ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour) et Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une hypophysite / insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.

Néphrite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 2 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 71 jours (extrêmes: 4-393 jours). Neuf patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Huit patients se sont rétablis.

Exanthème à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 50 patients (1,7%), dont 12 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 4-333 jours). Vingt-quatre des 50 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 3 patients. Trente et un patients se sont rétablis.

Réactions liées à la perfusion

Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 49 patients (1,6%), dont 5 cas de grade 3 (0,2%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Immunogénicité

Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 2280 patients ayant reçu soit 10 mg/kg d'Imfinzi toutes les 2 semaines soit 20 mg/kg toutes les 4 semaines et ayant pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 3,0% (69/2280) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 0,5% (12/2280).

Dans l'étude CASPIAN, le résultat du test des anticorps anti-médicament était positif chez 0 (0%) des 201 patients évaluables sur la présence d'ADA recevant Imfinzi 1500 mg toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie. Les effets sur la pharmacocinétique et la sécurité clinique du durvalumab n'ont donc pas pu être évalués. Le développement d'ADA était associé à des niveaux d'exposition au durvalumab plus faibles, la réduction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement pertinente. Rien n'indique que les ADA aient une influence sur la sécurité du durvalumab. Les effets possibles des ADA sur l'efficacité du durvalumab n'ont pas pu être évalués puisque le nombre de patients positifs aux ADA dus au traitement était insuffisant.

Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments, ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée, et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au durvalumab, et les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de surdosage, prendre les mesures de secours générales et traiter les éventuels symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC:

L01XC28

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

L'expression du ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui dissimule les tumeurs et les protège contre le système immunitaire. Le PD-L1 peut être activé par des signaux inflammatoires (p.ex. IFNγ) et exprimé sur les cellules tumorales comme sur les cellules immunitaires associées à la tumeur dans le micro-environnement tumoral. Le PD-L1 inhibe le fonctionnement des lymphocytes T et leur activation par le biais de son interaction avec le PD-1 et la protéine CD80 (B7-1). En se fixant à leurs récepteurs, le PD-L1 diminue l'activité et la multiplication des lymphocytes T, ainsi que la production de cytokine.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal à forte affinité de liaison, entièrement humanisé, de la sous-classe d'immunoglobuline de type G1 kappa (IgG1κ) qui inhibe de manière sélective l'interaction du PD-L1 avec le PD-1 et la CD80 (B7-1), sans toutefois influer sur l'interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab ne provoque aucune cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). L'inhibition sélective des interactions PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 accroît la réponse immunitaire antitumorale. Cette réponse antitumorale peut entraîner l'élimination des tumeurs.

Dans des études précliniques, l'inhibition du PD-L1 a induit une activation accrue des lymphocytes T et une réduction de la taille des tumeurs.

Efficacité clinique

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) – Étude PACIFIC

L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. 92 % des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (< 65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut d'expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263).

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70 %), âge ≥65 ans (45 %), caucasiens (69 %), asiatiques (27 %), autres (4 %), fumeurs (16 %), anciens fumeurs (75 %) et non-fumeurs (9 %), score OMS/ECOG de 0 (49 %), score OMS/ECOG de 1 (51 %). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (53 %), stade IIIB (45 %), sous-groupes histologiques de types squameux (46 %), non squameux (54 %).

Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) sous Imfinzi vs placebo.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe Imfinzi comparativement au groupe placebo [risque relatif (RR) = 0,68 (IC à 95 %: 0,53 à 0,87), p = 0,00251]. Au moment de l'analyse provisoire de la SG (22 mars 2018), la durée médiane de suivi était de 25,2 mois; 299 patients (183 (38,4 %) dans le groupe durvalumab et 116 patients (48,9 %) dans le groupe placebo) étaient décédés. La survie globale médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe durvalumab; dans le groupe placebo, elle était de 28,7 mois selon l'estimation de Kaplan-Meier. La survie globale après 24 mois était de 66,3 % dans le groupe Imfinzi et de 55,6 % dans le groupe placebo.

À la date de l'analyse intermédiaire (13 février 2017) par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe Imfinzi comparé au groupe placebo [RR = 0,52 (IC à 95 %: 0,42 à; 0,65), p < 0,0001]. À cette date, 371 patients (214 (45,0 %) dans le groupe durvalumab et 157 (66,2 %) dans le groupe placebo présentaient une progression de la maladie ou étaient décédés1. La SSP médiane selon l'estimation de Kaplan-Meier a été de 16,8 mois dans le groupe Imfinzi et de 5,6 mois dans le groupe placebo. La SSP à 12 mois a été de 55,9 % dans le groupe Imfinzi et de 35,5 % dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2 % dans le groupe Imfinzi et de 27,0 % dans le groupe placebo. Des améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés (groupe ethnique, âge, sexe, statut tabagique, statut de mutation de l'EGFR et histologie).

Dans le groupe traité par Imfinzi, un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 21 patients (4,4 %), et un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 14 patients (6,0 %) du groupe placebo.

Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupe en fonction de l'expression du PD-L1

Sur les 713 patients randomisés de l'étude PACIFIC, 451 (63 %) ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression du PD-L1. Parmi les 451 échantillons, 33 % présentaient une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1 %, 67 % une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 %, 32 % une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 - < 25 %, 35 % une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25 %.

Les analyses post-hoc en sous-groupes ont été effectuées afin d'évaluer l'efficacité dans les cas supplémentaires présentant des niveaux d'expression tumorale PD-L1 (< 1 %, ≥1 %, 1 à < 25 %) qui n'étaient pas prévus dans le plan d'analyse statistique.

SSP:

Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1 %), le RR de la SSP était de 0,73; IC à 95 %: 0,48 à 1,11.

Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 %) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 sur les cellules tumorales inconnu), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 % RR: 0,46; IC à 95 %: 0,33 à 0,64; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales jusqu'à < 25 % RR: 0,49; IC à 95 %: 0,30 à 0,80; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25 % RR: 0,41; IC à 95 %: 0,26 à 0,65; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,59; IC à 95 %: 0,42 à 0,83).

SG:

Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1 %), le RR de la SG était de 1,36; IC à 95 %: 0,79 à 2,34.

Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 %) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 % RR: 0,53; IC à 95 %: 0,36 à 0,77; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 à < 25 % RR: 0,60; IC à 95 %: 0,35 à 1,03; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25 % RR: 0,46; IC à 95 %: 0,27 à 0,78; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,62; IC à 95 %: 0,43 à 0,89.

Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) – Étude CASPIAN

L'efficacité d'Imfinzi associé à l'étoposide et soit au carboplatine soit au cisplatine chez les patients ES-SCLC naïfs de traitement a été évaluée dans CASPIAN, une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, avec contrôle actif. L'état de santé général selon WHO/ECOG des patients admissibles était de 0 ou 1 avec un poids corporel >30 kg; ils étaient éligibles à une chimiothérapie à base de platine comme traitement de première ligne du SCLC et avaient une espérance de vie ≥12 semaines. Les patients avec métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées, les patients avec au moins une lésion cible selon RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire suffisante étaient également éligibles. Le choix des sels de platine était laissé à la discrétion de l'investigateur compte tenu de la clairance de la créatinine calculée. Les patients exclus étaient les patients avec antécédents de radiothérapie thoracique ou une radiothérapie thoracique de consolidation planifiée; intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant la première dose; maladie intercurrente non contrôlée; carcinomatose leptoméningée; antécédents d'immunodéficience primaire active; maladie auto-immune y compris syndrome paranéoplasique (SNP); maladie auto-immune active ou documentée ou maladies inflammatoires; utilisation d'immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours avant la première administration du traitement, à l'exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques; infection active, y compris la tuberculose, l'hépatite B ou C, ou le VIH et patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement par Imfinzi ou devant le recevoir.

La randomisation était stratifiée en fonction du traitement à base de platine prévu au cycle 1 (carboplatine ou cisplatine).

L'évaluation de l'efficacité en cas d'ES-SCLC était basée sur une comparaison entre les groupes:

·IMFINZI 1500 mg et, selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m2) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m2) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivis d'IMFINZI 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

·Selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m2) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m2) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant jusqu'à 6 cycles. Irradiation crânienne prophylactique (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) après la fin de la chimiothérapie, à la discrétion de l'investigateur.

L'administration d'Imfinzi en monothérapie était également autorisée après une progression de la maladie dans la mesure où le patient était cliniquement stable et qu'un bénéfice clinique pouvait être attendu de l'avis de l'investigateur.

Les évaluations des tumeurs ont eu lieu 6 et 12 semaines après la randomisation et toutes les 8 semaines ensuite jusqu'à constatation objective et confirmée d'une progression de la maladie. Le statut de survie était contrôlé toutes les 2 mois après la fin du traitement.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie globale (OS) sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule. Le critère d'évaluation secondaire principal était la survie sans progression (PFS). Les autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR), les jalons OS et PFS ainsi que les Patient Reported Outcomes (PRO). L'évaluation de la PFS et de l'ORR était effectuée par l'investigateur selon RECIST v1.1.

Une analyse intermédiaire planifiée a montré qu'Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie avait atteint le critère principal de l'OS. Les résultats sont résumés ci-dessous.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées dans les deux groupes (268 patients dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 269 patients dans le groupe chimiothérapie). Au début de l'étude, la population totale présentait les caractéristiques suivantes: homme (69,6%), âge ≥65 ans (39,6%), âge médian 63 ans (extrêmes: 28 à 82 ans), caucasiens (83,8%), asiatiques (14,5%), noirs ou afro-américains (0,9%), autres (0,6%), non hispaniques ou latino-américains (96,1%), fumeur actuel ou ancien fumeur (93,1%), non fumeur (6,9%), score 0 WHO/ECOG-PS (35,2%), score 1 WHO/ECOG-PS (64,8%), stade IV 90,3%, 24,6% des patients ont reçu du cisplatine et 74,1% du carboplatine. Dans le groupe chimiothérapie, 56,8% des patients ont reçu 6 cycles de chimiothérapie et 7,8% une PCI.

L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule [HR=0,73 [IC à 95%: 0,591, 0,909], p=0,0047]. La survie globale médiane était de 13,0 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie (IC à 95%: 11,5, 14,8) et de 10,3 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 9,3, 11,2). 336 patients sont décédés (155 (57,8%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 181 [67,3%] dans le groupe chimiothérapie). La survie globale après 12 resp. 18 mois était de 53,7% resp. 33,9% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 39,8% resp. 24,7% dans le groupe chimiothérapie.

Une amélioration de la PFS par rapport à la chimiothérapie seule a été constatée sous Imfinzi + chimiothérapie [HR=0,78 (IC à 95%: 0,645, 0,936) valeur de p nominale = 0,0078]. 459 patients ont présenté une progression ou sont décédés (226 (84,3%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 233 (86,6%) dans le groupe chimiothérapie). La PFS médiane était de 5,1 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 5,4 mois dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 6 mois était de 45,4% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 45,6% dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 12 mois était de 17,5% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 4,7% dans le groupe chimiothérapie.

L'ORR était de 67,9% (182/268) dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 57,6% (155/269) dans le groupe chimiothérapie. Il y a eu 6 cas de réponse complète dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 2 cas dans le groupe chimiothérapie.

Analyse des sous-groupes

L'amélioration de l'OS chez les patients traités par Imfinzi + chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule était observée de manière cohérente pour les différents sous-groupes en fonction de la démographie, de la région géographique, de l'utilisation du carboplatine ou du cisplatine et des sous-groupes préspécifiés de caractéristiques de la maladie.

Analyse exploratoire des sous-groupes en fonction de l'expression de PD-L1

Des analyses exploratoires limitées relatives à l'expression de PD-L1 ont été réalisées rétrospectivement dans le tissu tumoral avec le test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC et comprenaient les données des cellules immunitaires (IC) et tumorales (TC) (51,6% de l'ensemble d'analyse). Le statut PD-L1 des TC a été déterminé par coloration membranaire sur fond tandis que le statut de PD-L1 des IC était déterminé par coloration sur fond des IC associés à la tumeur. La prévalence de l'expression de PD-L1 est faible, tandis qu'une expression positive de PD-L1 (≥1%) n'a été observée que chez 22,4% des IC et 5,1% des TC.

Dans le sous-groupe IC, les résultats de l'analyse intermédiaire ont montré une OS avec un HR de 0,64 (IC à 95%: 0,461, 0,897) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% IC) et une OS avec un HR de 0,69 (IC à 95%: 0,368, 1,289) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% IC). Dans le sous-groupe TC, les résultats de l'analyse intermédiaire ont montré une OS avec un HR de 0,66 (IC à 95%: 0,491, 0,896) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% TC) et une OS avec un HR de 0,46 (IC à 95%: 0,099, 1,669) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% TC). Dans l'ensemble, ces données n'ont pas montré de relation claire entre le statut de PD-L1 et l'efficacité relative à l'OS.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été testée chez 2903 patients présentant des tumeurs solides à des doses comprises entre 0,1 et 20 mg/kg, administrées toutes les 2, 3 ou 4 semaines.

Absorption

L'exposition PK a augmenté plus fortement que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥3 mg/kg.

Distribution

L'équilibre a été atteint à 16 semaines environ. D'après l'analyse de la population PK, qui a inclus 1'878 patients dans la plage posologique ≥10 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 5,64 l.

Métabolisme

Le métabolisme du durvalumab n'a pas été déterminé. Le durvalumab étant un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humanisé, on s'attend à ce qu'à l'instar de l'IgG endogène il soit catabolisé par de petits peptides et acides aminés.

Élimination

La clairance du durvalumab (Cl) a diminué progressivement. Au jour 365, la moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (Clss) a atteint 8,16 ml/h; la baisse de la Clss n'a pas été considérée comme cliniquement significative. La demi-vie d'élimination (t1/2), calculée à partir de la clairance de référence, a été de 18 jours environ. L'élimination s'effectue principalement par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans), le poids (31–149 kg), le sexe, la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs), les taux d'albumine, de LDH et de créatinine, le PD-L1 soluble, le type de tumeur, le groupe ethnique et le score OMS/ECOG n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Patients âgés:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Troubles de la fonction rénale:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min) et une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Troubles de la fonction hépatique:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout AST) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN et tout AST) ou de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN et tout AST) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Données précliniques

Carcinogénicité et mutagénicité

Le potentiel carcinogène et génotoxique du durvalumab n'a pas été établi.

Toxicité sur la reproduction

Il n'existe aucune donnée relative aux effets potentiels du durvalumab sur la fertilité humaine. Comme l'indiquent les données de la littérature, la voie de signalisation PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse, car elle permet de maintenir la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. Il a été démontré à l'aide de modèles murins gravides allogéniques qu'une interruption des signaux PD-L1 entraînait une augmentation de l'incidence de mort fœtale. Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques gestantes de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou de 1500 mg toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Grossesse, Allaitement»).

Toxicologie et pharmacologie animale

Des études de toxicité avec administration répétée de durvalumab à des macaques de Java sexuellement matures pendant une durée maximale de 3 mois n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables d'importance notable pour l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine et protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Imfinzi ne contient aucun conservateur. Administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, mais conservée, ne pas dépasser le délai entre la perforation du flacon et le début de l'administration, à savoir:

·24 heures entre 2 et 8 °C,

·12 heures à température ambiante.

Préparation de la solution

Imfinzi est conditionné en flacon perforable monodose et ne contient aucun conservateur. Respectez les règles d'asepsie.

·Inspectez visuellement le médicament pour déceler les éventuelles particules et colorations. Imfinzi est une solution transparente à opalescente et incolore à jaunâtre. Jetez les flacons perforables lorsque la solution est trouble ou colorée ou contient des particules en suspension. Ne pas agiter le flacon perforable.

·Prélevez la quantité de solution requise dans le flacon perforable d'Imfinzi et ajoutez-la à une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %. Mélangez cette solution diluée par inversion avec précaution. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 1 et 15 mg/ml. Ne pas congeler et ne pas agiter la solution.

·Veillez à préserver la stérilité des solutions préparées.

·Ne pas réutiliser le flacon perforable après avoir prélevé le médicament; n'administrez toujours qu'une seule dose par flacon perforable.

·Jetez tout le liquide résiduel du flacon perforable.

Administration

·La solution pour perfusion est administrée sur une période de 60 minutes par une voie veineuse munie d'un filtre en ligne stérile à faible absorption protéique d'une épaisseur de 0,2 ou 0,22 µm.

·N'administrer aucun autre médicament par la même ligne de perfusion intraveineuse.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66548 (Swissmedic)

Présentation

Imfinzi 120 mg/2,4 ml: 1 flacon perforable [A]

Imfinzi 500 mg/10 ml: 1 flacon perforable [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Novembre 2020