Truxima®
iQone Healthcare Switzerland SA
Composition
Principes actifs
Rituximabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Polysorbatum 80, natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, aqua ad injectabilia.
Un flacon de 10 ml de concentré contient 52,6 mg de sodium; un flacon de 50 ml de concentré contient 263,2 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
1 flacon de 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 100 mg de rituximab.
1 flacon de 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 500 mg de rituximab.
Indications/Possibilités d’emploi
Lymphomes non hodgkiniens (LHN)
Monothérapie chez les patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
Traitement de patients adultes non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
Traitement d'entretien de patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
Traitement de patients adultes avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
Traitement de patients adultes avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Truxima est indiqué, en association avec le méthotrexate (MTX), dans le traitement de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, après échec d'un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).
Vascularite associée aux ANCA (AAV): granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique (GPA/PAM)
Truxima est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes, pour le traitement de patients adultes présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée GPA, maladie de Wegener ou granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (aussi appelée PAM)).
Posologie/Mode d’emploi
Les perfusions de Truxima doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée. Truxima convient à un traitement ambulatoire. Les patients développant des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant au moins 24 heures.
Truxima est administré, après dilution, en perfusion intraveineuse par voie spécifique. Truxima ne doit pas être injecté non dilué par voie i.v. et la solution préparée ne doit pas être administrée en perfusion brève.
Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
Prémédication chez des patients adultes pour toutes les indications
Avant chaque administration de Truxima, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.
Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien, notamment si Truxima n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustement de la posologie / titration
Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Truxima. Lorsque Truxima est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapeutiques devraient être appliquées.
Généralités sur l'instauration du traitement
Première perfusion: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
Perfusions ultérieures: les perfusions ultérieures de Truxima peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, LDGCB ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
Lymphome non hodgkinien (LNH)
Lymphome non hodgkinien folliculaire
Monothérapie: la posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines.
Traitement combiné: la posologie recommandée de Truxima administré en association avec un protocole CVP ou CHOP est de 375 mg/m2 de surface corporelle à raison d'une fois par cycle sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Truxima est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la prise orale du glucocorticoïde prévu dans le protocole de chimiothérapie.
Traitement d'entretien
Chez les patients non traités, Truxima est administré une fois tous les 2 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (12 perfusions au total).
Pour le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant ou réfractaire, ayant répondu à un traitement d'induction, Truxima est administré une fois tous les 3 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (8 perfusions au total).
Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, Truxima devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP. La dose préconisée de Truxima est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Truxima est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
Leucémie lymphatique chronique (LLC)
Il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale.
On envisagera en outre une prémédication avec des glucocorticoïdes juste avant le début de la perfusion Truxima pour diminuer la fréquence et le niveau de gravité des réactions aigues liées à la perfusion (RLP) et/ou un syndrome de libération des cytokines.
Chez les patients n'ayant encore pas été traités et chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, la dose de Truxima recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 à 6 (avec des intervalles de quatre semaines). On administrera 25 mg/m2 de fludarabine et 250 mg/m2 de cyclophosphamide aux jours 2, 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 à 3 des cycles 2 à 6.
En cas de survenue d'infections graves ou de survenue de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie) de grade 3 ou 4 au 28e jour d'un cycle et dont on ne peut pas conclure qu'elles impliquent la moelle osseuse, on recommandera les ajustements de doses suivants:
Le traitement peut être repoussé de deux semaines avec réduction simultanée de 25% de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants.
Si, après cette première réduction de la dose, survient une seconde cytopénie de grade 3 et 4, avec ou sans implication de la moelle osseuse, au 28e jour d'un cycle, on pourra encore diminuer de 25% la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines. Ceci équivaut à 50% de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide.
Polyarthrite rhumatoïde
Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP. Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone i.v.; l'administration doit être terminée 30 minutes avant chaque perfusion de Truxima (voir «Mises en garde et précautions»).
Un cycle de Truxima se compose de deux perfusions i.v. de 1'000 mg chacune à deux semaines d'intervalle. Selon l'évolution de la maladie, d'autres cycles de traitement pourront être administrés.
Première perfusion:
La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.
Les perfusions ultérieures de Truxima peuvent être débutées à la vitesse de 100 mg/h qui peut par la suite être augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 3 heures et 15 minutes.
Variante d'administration de perfusions successives ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml sur une durée de 120 minutes:
Si les patients n'ont pas présenté d'événements indésirables graves liés à la perfusion lors de la perfusion précédente, il est possible d'administrer la perfusion suivante sur une durée de 2 heures. Pour cette variante d'administration, il est recommandé de préparer une solution pour perfusion ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (soit 1 g de Truxima pour 250 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi). La perfusion est alors débutée à la vitesse de 250 mg/h durant les 30 premières minutes, puis poursuivie à la vitesse de 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette perfusion de la durée de 2 heures est bien tolérée, cette vitesse de perfusion peut être maintenue lors des perfusions et cycles ultérieurs.
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou ayant présenté des RLP graves lors d'un précédent traitement biologique ou par Truxima, ne doivent pas être traités par le schéma de perfusion sur 2 heures.
A l'issue de la perfusion, on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un médicament par voie i.v. en cas de besoin. Si aucun effet médicamenteux indésirable ne survient durant cette période, on pourra retirer cet abord intraveineux.
Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2× 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2× 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2× 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent en recherchant une activité résiduelle ou une reprise de l'activité de la maladie. Un nouveau traitement doit être effectué si l'activité résiduelle de la maladie est supérieure à un DAS28-ESR de 2.6. Si le DAS28-ESR est inférieur à 2.6, le traitement devra être renouvelé dès que l'activité de la maladie augmente de nouveau (à un DAS28-ESR >2.6).
Le traitement par Truxima ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1.2 unités de DAS28-ESR après deux cycles de traitement.
Si le dernier cycle de traitement par Truxima remonte à ≥52 semaines, la même vitesse de perfusion que lors de la première dose doit être choisie pour la première perfusion du nouveau cycle.
En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines, et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Truxima.
L'utilisation de Truxima n'est pas recommandée chez les patients naïfs de méthotrexate, car il n'est pas avéré que le rapport bénéfice-risque soit favorable.
Vascularite associée aux ANCA (AAV) (GPA/PAM) chez les adultes
Le traitement ne devrait être mené à bien que par des médecins expérimentés dans le domaine des maladies rhumatoïdes et immunologiques.
Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée pendant et après le traitement par Truxima le cas échéant.
Induction d'une rémission chez les adultes
La posologie recommandée de Truxima pour le traitement d'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines.
Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne de 1'000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 1 à 3 jours est recommandée en association à Truxima, suivie de 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire progressivement aussi rapidement que possible en fonction des besoins cliniques, jusqu'à l'arrêt), pendant et après le traitement par Truxima.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité d'emploi de Truxima n'ont pas à ce jour été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance hépatique ou rénale.
Contre-indications
Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Patients avec insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
Mises en garde et précautions
Toutes les indications
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de rituximab. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans une étude clinique de phase III chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avaient reçu du rituximab associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution mortelle et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p. ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, Truxima doit être arrêté définitivement.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par Truxima peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
Réactions liées à la perfusion
Le traitement par rituximab peut être associé à des réactions liées à la perfusion (RLP) qui apparaissent surtout à la première administration et qui peuvent être provoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion.
De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de rituximab que le premier cycle.
Les symptômes qui suggèrent une RLP sont: céphalées, prurit, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuement, œdème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension concomitante.
Les réactions annoncées étaient pour la plupart réversibles, lorsque la perfusion de rituximab était administrée plus lentement ou interrompue et lorsqu'on administrait un antipyrétique et un antihistaminique ainsi que sporadiquement et à la demande – de l'oxygène, une solution saline i.v. ou des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes.
Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline.
En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Truxima doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec Truxima. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).
Avant chaque perfusion de Truxima, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une PR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses intraveineuses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3'095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de Rituximab, et ce indépendamment de la dose.
Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.
Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
Réactions d'hypersensiblité/anaphylactiques
Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. En cas de réaction d'hypersensibilité à Truxima, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
Réactions pulmonaires
Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou qui présentent une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.
Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque
Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux RLP chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par Truxima. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi du rituximab chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
Surveillance de la formule sanguine
Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5x 109/l et/ou un taux plaquettaire <75x 109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.
Vaccinations préventives
Avant d'initier un traitement par Truxima, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par Truxima. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de Truxima.
L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire. Il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives en vigueur, si possible avant le début du traitement par Truxima.
Les patients traités par Truxima ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par Truxima. Dans une étude non randomisée, les patients sous Truxima en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, Varicella) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement avec Truxima.
Dans une étude ayant comparé des patients traités par Truxima et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par Truxima.
Lors d'un traitement répété par Truxima sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
Réactions cutanées
Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites chez de rares patients sous Truxima. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie peut aider au diagnostic différentiel des réactions cutanées et au choix du traitement approprié.
Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par Truxima dans de tels cas.
Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et pyoderma gangraenosum, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec Truxima, il convient d'interrompre durablement le traitement.
Infections
Après le traitement par rituximab, le risque d'infection est potentiellement accru. Truxima ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulinémie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de Truxima à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques, ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par Truxima, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.
Infections virales sévères
Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Truxima. Des infections virales sévères - nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
Infections par le virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.
Avant l'instauration du traitement par Truxima, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Truxima. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
Tractus gastro-intestinal
Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
Troubles du système nerveux
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
Patients avec affections systémiques hématologiques malignes
Syndrome de lyse tumorale
Rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation [>25'000/mm3] ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA
L'efficacité et la sécurité d'emploi du Rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.
Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement de la vascularite associée aux ANCA.
Autres mises en garde et précautions
Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'une pneumopathie sévère. C'est pourquoi la prudence s'impose lors de l'administration de Truxima à de tels patients.
On ne dispose pas de données chez les patients souffrant d'anémie (taux d'Hb <8,5 g/dl) ou de neutropénie (taux de neutrophiles <1'500/µl).
Teneur en sodium
Ce médicament contient 52,6 mg de sodium par flacon de 10 ml et 263,2 mg de sodium par flacon de 50 ml. Cela correspond à 2,63% et 13,16% respectivement de la consommation maximale de 2 g de sodium par jour recommandée par l'OMS chez l'adulte.
Interactions
On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre Truxima et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.
Les patients présentant des taux d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de Truxima et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par Truxima, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.
Grossesse, allaitement
Grossesse
On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Truxima ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
Des études chez l'animal n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction, mais une déplétion des populations de cellules B a été observée chez le nouveau-né (voir «Données précliniques»). Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à Truxima pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle au rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons, Truxima ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Les IgG de la mère passent dans le lait maternel et il a été rapporté que le rituximab passe en faibles concentrations dans le lait maternel humain. Étant donné que la pertinence clinique de ce phénomène pour les nouveau-nés/nourrissons est inconnue, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Truxima ni pendant les 6 mois qui suivent. Les rares données disponibles sur l'excrétion de rituximab dans le lait maternel suggèrent une très faible concentration de rituximab dans le lait maternel (dose relative pour le nourrisson inférieure à 0,4%). Dans deux cas de suivi chez des nourrissons allaités par leur mère pendant le traitement par rituximab, une croissance normale et un développement normal ont été décrits jusqu'à l'âge de 2 ans.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'effet du rituximab sur la fertilité. Des études chez l'animal sur le rituximab n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de Truxima sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de Truxima dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
Effets indésirables
Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de LNH et de LLC
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les RLP chez les patients ayant reçu rituximab, lesquelles sont survenues pendant la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue nettement lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après la huitième perfusion de rituximab.
Lors des études cliniques, des infections (essentiellement bactériennes et virales) sont survenues chez environ 30 à 55% des patients atteints d'un LNH et chez 30 à 50% de ceux atteints d'une LLC.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient les suivants:
·RLP (dont syndrome de libération des cytokines, syndrome de lyse tumorale), voir «Mises en garde et précautions».
·Infections, voir «Mises en garde et précautions».
·Événements cardiovasculaires, voir «Mises en garde et précautions».
Les autres effets indésirables graves rapportés englobaient une réactivation de l'hépatite B et une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, de la liste ci-dessous reposent sur les données d'études menées chez environ 2300 patients adultes et 309 patients pédiatriques ayant reçu du rituximab en monothérapie/traitement d'entretien ou en association avec une chimiothérapie.
Les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissant dans chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables uniquement identifiés pendant la surveillance après la mise sur le marché et dont la fréquence n'a donc pas pu être calculée sont mentionnés sous «fréquence inconnue».
Infections et infestations
Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, +bronchite.
Fréquents: septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +herpes zoster, +infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë, +sinusite, hépatite B1.
Rares: infection virale grave2 y compris infection à cytomégalovirus et à herpès hépatite C et hépatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.
Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP,voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence inconnue: infection neutropénique*, infections urinaires*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou survenant de manière tardive après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
Fréquents: anémie, +pancytopénie, +granulopénie.
Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
Très rares: augmentation transitoire du taux sérique d'IgM3.
Fréquence inconnue: neutropénie tardive3, hématotoxicité*.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: réactions liées à la perfusion4, œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
Fréquents: hypersensibilité.
Rares: anaphylaxie.
Très rares: Syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
Fréquence inconnue: thrombopénie réversible aiguë liée à la perfusion4.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème facial, élévation des taux de LDH, hypocalcémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, nervosité.
Affections du système nerveux
Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, exitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
Occasionnels: dysgueusie.
Très rares: neuropathie périphérique, paralysie des nerfs faciaux5.
Fréquence inconnue: neuropathie crânienne, troubles sensoriels,perte d'autres sens5.
Affections oculaires
Fréquents: troubles de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.
Très rares: perte grave de la vue5.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes, otalgies.
Fréquence inconnue: perte de l'audition5.
Affections cardiaques
Fréquents: +infarctus du myocarde4,6, arythmie,, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +maladie cardiaque.
Occasionnels: +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angor, +ischémie myocardique, bradycardie.
Rares: maladies cardiaques sévères4, 6.
Très rares: insuffisance cardiaque4, 6.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
Très rares: vascularite (essentiellement cutanée), vascularite leucocytoclastique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchospasme4, affection respiratoire, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, pneumopathie, hypoxie.
Rares: œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle7.
Très rares: insuffisance respiratoire4.
Fréquence inconnue: infiltrats pulmonaires.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée.
Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge.
Occasionnels: dilatation de l'abdomen.
Très rares: perforation ou obstruction gastro-intestinale7.
Affections hépatobiliaires
Très rares: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: prurit, exanthème, +alopécie.
Fréquents: urticaire, sudation, sudation nocturne, +troubles cutanés.
Très rares: réactions cutanées bulleuses graves, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)7.
Fréquence inconnue: pyoderma gangraenosum.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquents: hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs à la nuque, douleurs.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: insuffisance rénale (en association avec un syndrome de lyse tumorale)4.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
Fréquents: douleurs tumorales, tremblements, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, +fatigue, +frissons, +défaillance multiviscérale4, œdème périphérique, œdème facial.
Occasionnels: douleurs au site de perfusion.
Pour le calcul de la fréquence des effets indésirables, tous les grades de sévérité (de léger à grave) ont été pris en compte, sauf pour les effets indésirables marqués par «+». Pour ces derniers, le calcul de la fréquence repose uniquement sur les réactions graves (grade ≥3 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute [NCI]). Seule la fréquence la plus élevée observée dans une étude est indiquée.
1 incluant les réactivations et les primo-infections, l'indication de fréquence se base sur le bras R-FC en cas de LLC récidivante/réfractaire
2 Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections»
3 Voir également ci-dessous, paragraphe «Effets indésirables hématologiques»
4 Voir également ci-dessous, paragraphe «Réactions liées à la perfusion» De rares cas de décès ont été rapportés
5 Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à différents moments jusqu'à quelques mois après la fin du traitement par rituximab
6 Observés essentiellement chez les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants et/ou sous chimiothérapie cardiotoxique, et essentiellement liés aux RLP
7 Y compris cas de décès
* événements indésirables
Des signes et symptômes suggérant une RLP ont été rapportés chez plus de 50% des patients lors d'études cliniques et ont essentiellement été observés pendant la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces symptômes englobent principalement la fièvre, les frissons et les tremblements. Les autres symptômes sont rougeurs, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausée, urticaire/exanthème, fatigue, céphalées, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleurs, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie ainsi que les symptômes d'un syndrome de lyse tumorale. Des RLP sévères (telles que bronchospasme ou hypotension) sont survenus dans 12% des cas au maximum.
Les autres réactions, signalées dans quelques cas, comprenaient infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Une aggravation de troubles cardiaques préexistants tels que l'angor ou l'insuffisance cardiaque, ainsi que des cas d'affections cardiaques sévères (défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), d'œdème pulmonaire, de défaillance multiviscérale, de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de libération des cytokines, de défaillance rénale et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a nettement diminué lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après le huitième cycle thérapeutique de rituximab.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Infections
Le rituximab a entraîné un déplétion en lymphocytes B chez 70% à 80% des patients, qui n'était toutefois associée à une baisse du taux sérique d'immunoglobulines que dans une minorité de cas.
Des infections à Candida localisées ainsi que des zonas ont été signalés dans des études cliniques randomisées avec une incidence accrue dans le bras de traitement par rituximab. Des infections sévères sont survenues chez 4% des patients sous rituximab en monothérapie. Une fréquence globale accrue d'infections, y compris de grade 3 ou 4, a été signalée pendant le traitement d'entretien par rituximab sur une période de 2 ans maximum, en comparaison du groupe sous observation. Pendant la période de traitement de 2 ans, aucune toxicité cumulative en termes d'infections rapportées n'est survenue. En outre, lors du traitement avec du rituximab, d'autres infections virales sévères, nouvelles, réactivées ou aggravées, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale. La majorité des patients a reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves étaient notamment des infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ou au virus de l'hépatite C. Lors d'essais cliniques, des cas de LEMP d'issue fatale, survenant à la suite d'une progression de la maladie et d'un traitement répété, ont également été signalés. Des cas de réactivation de l'hépatite B, survenant généralement chez des patients traités par rituximab en association avec une chimiothérapie cytotoxique, ont été rapportés. Chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire, la fréquence de survenue d'une hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2% dans le bras R-FC vs 0% dans le bras FC. Chez les patients présentant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés au rituximab, une progression du sarcome de Kaposi a été observée. Ces cas sont survenus en dehors des indications autorisées et principalement chez des patients séropositifs au VIH.
Effets indésirables hématologiques
Dans des études cliniques sur le rituximab en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont apparues uniquement chez un petit nombre de patients et étaient généralement légères et réversibles. Des cas de neutropénie sévère (grades 3 et 4) ont été rapportés chez 4,2% des patients, des cas d'anémie chez 1,1% et des cas de thrombopénie chez 1,7%. Pendant le traitement d'entretien par rituximab sur une période de 2 ans maximum, l'incidence de la leucopénie et de la neutropénie était plus élevée (5% vs 2%; grade 3/4 et 10% vs 4%; grade 3/4) que dans le groupe sous observation. L'incidence de la thrombopénie était faible (< 1%, grade 3/4) et ne présentait aucune différence entre les bras de traitement.Lors des études menées sur le rituximab en association avec une chimiothérapie, des leucopénies, neutropénies et pancytopénies de grade 3/4 ont été rapportées pendant le cycle thérapeutique, généralement avec une fréquence plus élevée que dans le groupe sous chimiothérapie sans rituximab (leucopénie 88% avec un protocole R-CHOP vs 79% avec un protocole CHOP, 23% avec R-FC vs 12% avec FC et neutropénie 24% avec R-CVP vs 14% avec CVP; 97% avec R-CHOP vs 88% avec CHOP, 30% avec R-FC vs 19% avec FC en cas de LLC non prétraitée, et pancytopénie 3% avec R-FC vs 1% avec FC en cas de LLC non prétraitée). Toutefois, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par rituximab et une chimiothérapie en comparaison de ceux traités par chimiothérapie seule n'était pas associée à une augmentation de l'incidence des infections et des infestations. Dans des études menées chez des patients non prétraités et des patients atteints de leucémie lymphatique chronique récidivante/réfractaire, après un traitement par rituximab plus FC, on a observé chez un maximum de 25% des patients traités par R-FC une neutropénie prolongée (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou l'apparition tardive d'une neutropénie (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l après le jour 42 après la dernière dose chez des patients sans neutropénie prolongée antérieure ou chez des patients ayant récupéré avant le jour 42). Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence de l'anémie. Quelques cas de neutropénie tardive ont été signalés plus de 4 semaines après la dernière perfusion de rituximab. Dans l'étude sur le traitement en première ligne de patients atteints de LLC, les patients au stade Binet C dans le bras de traitement R-FC ont présenté davantage d'événements indésirables que ceux dans le bras de traitement FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire, 11% des patients du groupe R-FC et 9% des patients du groupe FC ont présenté une thrombopénie de grade 3/4.
Dans des études sur le rituximab, les patients atteints de maladie de Waldenström ont présenté des hausses temporaires des taux sériques d'IgM après le début du traitement, lesquelles peuvent être associées à une hyperviscosité et aux symptômes qui l'accompagnent. L'élévation transitoire du taux d'IgM est revenue généralement au moins à la valeur initiale en 4 mois.
Effet indésirables cardiovasculaires
Des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8% des patients pendant des études cliniques avec le rituximab en monothérapie. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'hypotension et l'hypertension. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angor ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des affections cardiaques de grade 3 à 4 chez des patients traités par rituximab était semblable à celle du groupe sous observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (dont fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie myocardique) chez 3% des patients sous rituximab et chez < 1% des patients du groupe sous observation. Dans des études cliniques sur le rituximab en association avec une chimiothérapie, l'incidence des arythmies cardiaques de grades 3 et 4, essentiellement des arythmies et tachycardies supraventriculaires ainsi que des flutters et fibrillations auriculaires, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies sont survenues en association avec la perfusion de rituximab ou étaient liées à des facteurs prédisposants tels qu'une fièvre, une infection, un infarctus du myocarde aigu ou des affections respiratoires ou cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris insuffisance cardiaque, affections myocardiques ou manifestation d'une coronaropathie. L'incidence totale des affections cardiaques de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 3% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (4% avec R-FC, 4% avec FC).
Système respiratoire
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont quelques-uns d'issue fatale, ont été rapportés.
Affections neurologiques
Pendant la période de traitement (dans la phase d'induction, composée de 8 cycles thérapeutiques maximum avec R-CHOP), 4 patients (2%) du groupe R-CHOP, présentant tous des facteurs de risque cardiovasculaires, ont souffert d'un accident vasculaire cérébral thromboembolique pendant le premier cycle thérapeutique. Aucune différence n'est apparue entre les groupes de traitement concernant l'incidence d'autres événements thromboemboliques. En revanche, 3 patients (1,5%) du groupe CHOP ont présenté des événements cérébrovasculaires, qui sont tous survenus pendant la phase de suivi. L'incidence totale des affections du système nerveux de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 4% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (3% avec R-FC, 3% avec FC).
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, y compris la maladie sous-jacente du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Affections gastro-intestinales
Une perforation gastro-intestinale, d'issue fatale dans quelques cas, a été observée chez des patients traités par rituximab pour un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, le rituximab était associé à une chimiothérapie.
Taux sérique d'IgG
Dans des études cliniques portant sur le rituximab dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, les taux sériques médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l) après le traitement d'induction, aussi bien dans le groupe rituximab que dans le groupe sous observation. Dans le groupe sous observation, le taux sérique médian d'IgG a ensuite augmenté pour atteindre des valeurs supérieures à la LLN, mais il est resté stable dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant un taux sérique d'IgG inférieur à la LLN était d'environ 60% dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis qu'elle a diminué dans le groupe sous observation (36% après 2 ans).
Un faible nombre de cas d'hypogammaglobulinémie a été observé dans des rapports spontanés et dans la littérature chez des enfants et des adolescents traités par rituximab. Quelques cas étaient graves et ont nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion à long terme en lymphocytes B chez les enfants et les adolescents sont inconnues.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques cas d'issue fatale, ont été très rarement signalés.
Sous-populations de patients - rituximab en monothérapie
Patients âgés (≥65 ans):
L'incidence globale des effets indésirables (tous grades de sévérité confondus) était semblable chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes (< 65 ans); il en va de même pour les effets indésirables de grade 3/4.
Charge tumorale élevée
Les patients présentant une charge tumorale élevée ont souffert plus fréquemment d'effets indésirables de grade 3/4 que ceux dont la charge tumorale était plus faible (25,6% vs 15,4%). L'incidence des effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, était semblable dans les deux groupes.
Traitement répété
Le pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cas de traitement répété par rituximab était semblable à celui des patients traités pour la première fois (effets indésirables tous grades de sévérité confondus et de grade 3/4).
Sous-populations de patients – rituximab en association avec une chimiothérapie CVP ou CHOP
Patients âgés (≥65 ans)
En cas de LLC non prétraitée ou récidivante/réfractaire, la fréquence d'apparition des événements indésirables hématologiques et du système lymphatique de grades 3 et 4 était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (< 65 ans).
Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de la polyarthrite rhumatoïde et de vascularite associée aux ANCA
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Observation à long terme chez l'adulte:
Au cours d'une étude d'observation de la sécurité à long terme, 97 patients adultes présentant une granulomatose avec polyangéite/une polyangéite microscopique ont reçu un traitement par rituximab conformément à la pratique habituelle et selon l'appréciation du médecin, d'une durée allant jusqu'à 4 ans (valeur moyenne 8 perfusions [fourchette 1-28]). Le profil de sécurité correspondait au profil de sécurité du rituximab bien décrit dans l'indication AR et granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique, et aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire, infections (61,6%).
Fréquents: pneumonie, bronchite, sinusite, gastroentérite, tinea pedis.
Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d'une hépatite B.
Fréquence inconnue: infections virales sévères.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (16,2%), leucopénie (10,1%).
Des événements neutropéniques ont été observés lors de l'administration de rituximab à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l'administration de rituximab.
Dans des études cliniques contrôlées par placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par rituximab et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont développé des neutropénies sévères.
Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d'apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.
Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe rituximab et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L'effet de plusieurs cycles de traitement par rituximab sur le développement d'une neutropénie chez les patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA n'a pas été évalué dans des études cliniques.
La sécurité et l'efficacité de Truxima n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: RLP (12,1%).
Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
Occasionnels: œdèmes généralisés, bronchospasme, wheezing, œdème laryngé, œdème angioneurotique, prurit généralisé, anaphylaxie, réaction anaphylactoïde.
Rares: réactions anaphylactiques, œdème du larynx, œdème de Quincke.
Très rares: hypogammaglobulinémie (IgM, IgG et/ou IgA dans la fourchette inférieure de la normale).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypercholestérolémie, bouffées de chaleur.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (14,1%).
Fréquents: dépression, anxiété.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (17,2%).
Fréquents: migraine, paresthésie, vertiges, douleurs de type sciatique.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (12,1%).
Fréquents: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (13,1%), épistaxis (11,1%), dyspnée (10,1%).
Rares: bronchospasme, wheezing.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (18,2%), diarrhées (17,2%).
Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (10,1%).
Fréquents: urticaire, alopécie.
Rares: démangeaisons.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: spasmes musculaires (17,2%), arthralgies (13,1%).
Fréquents: myalgies, ostéoarthrite, bursite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes périphériques (16,2%), fatigue (13,1%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation de l'ALAT (13,1%).
Troubles généraux
Fréquents: asthénie, frissons.
Effets indésirables issus de la phase de post-marketing
Infections et infestations
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ainsi que des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. D'autres infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par rituximab.
Affections du système immunitaire
Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.
Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez des patients atteints de PR ainsi que chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
Affections du système nerveux
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
Immunogénicité
Dans des études cliniques sur 12-18 mois, au total 9/34 (56%) patients atteints de PV et traités par rituximab ont été testés positifs aux ADA. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients atteints de PV et traités par rituximab n'est pas encore connue.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques chez l'être humain. Le produit n'a pas été testé à des doses unitaires supérieures à 1'000 mg dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g.
Après la commercialisation, 5 cas de surdosage de rituximab ont été signalés. Dans trois de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté, mais des effets indésirables ont été signalés dans deux cas. Il s'agissait de symptômes grippaux avec une dose de 1,8 g de rituximab et d'une insuffisance respiratoire fatale avec une dose de 2 g de rituximab.
Traitement
En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01FA01
Truxima est un biosimilaire.
Mécanisme d'action
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose.
Pharmacodynamique
Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Chez les patients atteints de PR, la durée de la déplétion en cellules B était variable. La majorité des patients atteints de PR a bénéficié d'un autre traitement avant que la réplétion en cellules B soit complète. En cas de vascularite associée aux ANCA, les cellules CD19-B ont diminué jusqu'à moins de 10 cellules/µl dans le sang périphérique après les deux premières perfusions de rituximab et sont restées à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'au 6e mois.
La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).
La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par Truxima ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par Truxima n'est pas encore connue.
Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
Efficacité clinique
Lymphome non hodgkinien folliculaire chez les patients adultes
Monothérapie
Dans le cadre de l'étude pivot, 166 patients atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, récidivant ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), le taux de réponse global (overall response rate, ORR) a été de 48% (intervalle de confiance à 95% [CI95%]: 41%-56%), 6% des patients ayant présenté une réponse complète (complete response, CR) et 42% une réponse partielle (partial response, PR). Le délai médian jusqu'à progression (median time to progression, TTP) a été de 13,0 mois chez les répondeurs (projection).
Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%), et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à rituximab.
Association avec CVP
Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m2 de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m2 de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p <0,0001).
Traitement d'induction et traitement d'entretien ultérieur chez les patients non prétraités
Dans une étude de phase III, multicentrique, internationale, prospective et ouverte, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non prétraité ont reçu un traitement d'induction par le protocole R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) ou R-FCM (n= 44) selon le choix de l'investigateur. Au total, 1'078 patients ont répondu au traitement d'induction (ORR 99%); 1'018 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par rituximab (n= 505) ou pour être surveillés (n= 513).
Les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le traitement d'entretien par rituximab consistait en une perfusion unique de rituximab à une dose de 375 mg par m2 de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 1).
Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (voir ci-dessous, tableau 1).
Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par Rituximab en termes de PFS et d'EFS (tableau 1).
Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab versus observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)
| Analyse principale
(durée de suivi médiane de 25 mois) | Analyse finale
(durée de suivi médiane de 9,0 ans) |
| Observation n = 513 | Rituximab n = 505 | Observation
n = 513 | Rituximab
n = 505 |
Critère d'efficacité principal |
Survie sans progression (médiane) | NR | NR | 4,06 ans | 10,49 ans |
Valeur de p du test du log-rank | < 0,0001 | < 0,0001 |
Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque | 0.50 (0.39; 0.64) 50% | 0,61 (0,52; 0,73) 39% |
Critères d'efficacité secondaires |
Survie globale (médiane) | NR | NR | NR | NR |
Valeur de p du test du log-rank | 0,7246 | 0,7948 |
Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque | 0.89 (0.45; 1.74) 11% | 1,04 (0,77; 1,40) -6% |
Survie sans événement (médiane) | 38 mois | NR | 4,04 ans | 9,25 ans |
Valeur de p du test du log-rank | < 0,0001 | < 0,0001 |
Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque | 0,54 (0,43; 0,69) 46% | 0,64 (0,54; 0,76) 36% |
Taux de réponse global* | 55% | 74% | 61% | 79% |
Valeur de p du test du khi carré | < 0,0001 | < 0,0001 |
Odds Ratio (IC à 95%) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) |
* À la fin du traitement d'entretien/de l'observation; les résultats de l'analyse finale se basent sur une durée de suivi médiane de 73 mois.
NR: non atteint à la clôture de la phase clinique.
Le bénéfice du traitement d'entretien par rituximab a pu être confirmé de manière concordante dans tous les sous-groupes analysés, en fonction du sexe (masculin, féminin), de l'âge (<60 ans, ≥60 ans), du score FLIPI (1, 2 ou 3), du traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR).
Traitement d'induction et traitement d'entretien chez les patients récidivants ou réfractaires
Dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale et prospective de phase III, menée en mode ouvert, 465 patients avec LNH folliculaire récidivant/réfractaire ont reçu dans un premier temps, après randomisation, un traitement d'induction soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 6 cycles; n= 231), soit par l'association rituximab plus CHOP (R-CHOP; n= 234). La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. Au total, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont ensuite, après une seconde randomisation, été affectés soit à un groupe recevant un traitement d'entretien par rituximab (n= 167), soit à un groupe sous observation uniquement (n= 167). Le traitement d'entretien par rituximab a consisté en une perfusion de 375 mg par m2 de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 2).
Tableau 2: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
| CHOP | R-CHOP | Valeur de p |
Critères d'évaluation principaux de l'efficacité |
ORR | 74% | 87% | 0,0003 |
CR | 16% | 29% | 0,0005 |
PR | 58% | 58% | 0,9449 |
Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité |
OS (médiane) | NR | NR | 0,0508 |
PFS (médiane) | 19,4 mois | 33,2 mois | 0,0001 |
NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate);
CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
Chez les patients affectés après randomisation à l'un des deux groupes de la phase d'entretien de l'étude, la durée de suivi médiane a été de 28 mois. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement notable et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la PFS (délai entre la randomisation pour la phase d'entretien et la survenue d'une récidive, la progression de la maladie ou le décès du patient), par comparaison avec l'observation seule (p <0,0001, test du log-rank). La durée médiane de survie sans progression a été de 42,2 mois dans le groupe rituximab contre 14,3 mois dans le groupe sous observation. Selon l'analyse de régression de Cox, le traitement d'entretien par rituximab a abaissé de 61% le risque de progression ou de décès par comparaison avec l'observation sans traitement (IC à 95%: 45%-72%). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de survie sans progression à 12 mois était de 78% dans le groupe sous traitement d'entretien par rituximab contre 57% dans le groupe sous observation. L'analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice important du traitement d'entretien par rituximab par comparaison avec l'observation uniquement (p= 0,0039; test du log-rank). Le traitement d'entretien par rituximab a réduit le risque de décès de 56% (IC à 95%: 22%-75%).
Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par rituximab que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 3). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
Tableau 3: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
Critères d'évaluation de l'efficacité | Estimation de la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement, selon la méthode de Kaplan-Meier (mois) |
Suivi
(n= 167) | Rituximab
(n= 167) | Test du log-rank Valeur de p |
Survie sans progression (PFS) | 14,3 | 42,2 | <0,0001 |
Survie globale | NR | NR | 0,0039 |
Délai jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome | 20,1 | 38,8 | <0,0001 |
Survie sans maladiea | 16,5 | 53,7 | 0,0003 |
NR: non atteint
a non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B chez les patients adultes
Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60–80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m2 de cyclophosphamide, 50 mg/m2 de doxorubicine, 1,4 mg/m2 de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m2 de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m2) plus CHOP (R-CHOP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p= 0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.
L'analyse de l'ensemble des paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a corroboré le bénéfice thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète à l'issue du 8e cycle thérapeutique était de 76,2% dans le groupe R-CHOP contre 62,4% dans le groupe CHOP (p= 0,0028). Le protocole R-CHOP a abaissé le risque de progression de la maladie de 46% et le risque de récidive de 51%.
Les rapports de risque relatifs à la durée de survie sans événement et à la durée de survie globale (R-CHOP contre CHOP) se situaient respectivement en dessous de 0,83 et de 0,95 dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, International Pronostic Index [IPI] adapté en fonction de l'âge, classification selon Ann-Arbor, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, forte charge tumorale, atteinte extra-ganglionnaire, atteinte de la moelle osseuse). Le traitement par R-CHOP a été corrélé à une amélioration des résultats tant chez les patients présentant un risque élevé que chez ceux présentant un faible risque selon l'IPI adapté en fonction de l'âge.
Leucémie lymphatique chronique (LLC) chez les patients adultes
Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients non prétraités et de 552 patients avec LLC récidivante ou réfractaire ont été randomisés et ont reçu, soit une chimiothérapie FC (25 mg/m2 fludarabine, 250 mg/m2 cyclophosphamide aux jours 1 à 3) toutes les 4 semaines durant 6 cycles, soit rituximab associé à un protocole FC (R-FC). Au cours du premier cycle, rituximab a été administré un jour avant la chimiothérapie à raison de 375 mg/m2, ainsi qu'au jour 1 de chaque cycle suivant, à raison de 500 mg/m2.
Dans l'étude de traitements de première ligne, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 42,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,5 mois dans le groupe FC (p <0,0001). L'analyse de la survie globale a montré une meilleure survie dans le bras R-FC (p= 0,0427).
Le taux de réponse total a été de 86,1% vs 72,7%, la réponse complète (CR) de 36,0% vs 17,2% (p <0,0001).
Dans l'étude avec la maladie récidivante ou réfractaire, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p= 0,0002). La médiane de la survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras R-FC, elle est de 51,9 mois dans le bras FC.
Le taux de réponse total a été de 69,9% vs 58,0%, la réponse complète (CR) 24,3% vs 13,0% (p <0,0007).
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et l'innocuité de rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été attestées dans trois études multicentriques randomisées, contrôlées et menées en double insu.
L'étude 1 (WA17042) était une étude comparative de phase III menée en double insu chez 517 patients n'ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs traitements par des anti-TNF ou n'ayant pas toléré de tels médicaments. Etaient éligibles pour cette étude des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active sévère conformément aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 après 24 semaines. Les patients ont reçu deux administrations de 1'000 mg de rituximab en perfusion i.v. à 15 jours d'intervalle, chacune des deux perfusions ayant été administrée après la perfusion de 100 mg de méthylprednisolone. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par le méthotrexate (10-25 mg/semaine) ainsi que de la prednisone par voie orale à raison de 60 mg du 2e au 7e jour et 30 mg du 8e au 14e jour après la première perfusion.
Les patients ont été suivis au-delà de la 24e semaine pour étudier les critères d'évaluation à long terme; à cet effet, on a aussi eu recours à une évaluation radiographique à la 56e semaine. Durant cette période, les patients ont encore subi parfois d'autres cycles thérapeutiques avec rituximab suivant un plan expérimental en ouvert dans cette prolongation de l'étude.
L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3× 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2× 1'000 mg et 2× 500 mg). Rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1-5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
L'étude 3 (WA16291) était une étude contrôlée menée en double insu avec double placebo destinée à évaluer rituximab en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par un ou plusieurs DMARD.
Les patients témoins des trois études ont reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (10-25 mg par semaine).
Répercussions sur l'activité pathologique
Dans les trois études, l'administration de 2× 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 4). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
Une amélioration cliniquement et statistiquement significative a également été constatée pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (articulations sensibles à la pression et tuméfiées, évaluation globale par le patient et le médecin, HAQ Disability Index Score, évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]).
Tableau 4: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
| Réponse ACR | Placebo + MTX | Rituximab + MTX
2× 1'000 mg | Rituximab + MTX
2× 500 mg |
Etude 1 (WA17042)¹ | | n= 201
Patients FR-positifs
et FR-négatifs | n= 298
Patients FR-positifs
et FR-négatifs | - |
| ACR20 | 36 (18%) | 153 (51%)³ | - |
| ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)³ | - |
| ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)³ | - |
Etude 2 (WA17043)² | | n= 143
Patients FR-positifs et FR-négatifs | n= 185
Patients FR-positifs et FR-négatifs | n= 123
Patients FR-positifs |
| ACR20 | 45 (31%) | 96 (52%)4 | 68 (55%)4 |
| ACR50 | 19 (13%) | 61 (33%)4 | 40 (33%)4 |
| ACR70 | 6 (4%) | 28 (15%)4 | 16 (13%)5 |
Etude 3 (WA16291)² | | n= 40
Patients FR-positifs | n= 40
Patients FR-positifs | - |
| ACR20 | 15 (38%) | 28 (70%)5 | - |
| ACR50 | 5 (13%) | 17 (43%)5 | - |
| ACR70 | 2 (5%) | 9 (23%)5 | - |
1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
3 p≤0,0001; 4 p≤0,001; 5 p <0,05
FR = facteur rhumatoïde
Dans l'étude 3 (WA16291), l'efficacité de rituximab en monothérapie a été évaluée dans un groupe thérapeutique supplémentaire. Une réponse ACR20 a été observée chez 65% des patients de ce groupe, contre 38% des patients sous méthotrexate seul (p= 0,025).
Chez les patients traités par rituximab, le DAS 28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 5).
Tableau 5: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
| Placebo + MTX | Rituximab + MTX
2× 1'000 mg | Rituximab + MTX
2× 500 mg |
Etude 1 (WA17042)1 | n= 201
Patients FR-positifs et FR-négatifs | n= 298
Patients FR-positifs et FR-négatifs | - |
Modification du DAS28 [valeur moyenne (écart type)] | -0,4 (1,2) | -1,9 (1,6)* | - |
Réponse EULAR (%) |
Aucune | 78% | 35% | - |
Modérée | 20% | 50%* | - |
Bonne | 2% | 15% | - |
Etude 2 (WA17043)2 | n= 143
Patients FR-positifs et FR-négatifs | n= 185
Patients FR-positifs et FR-négatifs | n= 123
Patients FR-positifs |
Modification moyenne du DAS28 (écart type) | -0,8 (1,4) | -2,0 (1,6) | -1,9 (1,4) |
Réponse EULAR |
Aucune | 61% | 37% | 28% |
Modérée | 35% | 40% | 59% |
Bonne | 4% | 23% | 14% |
Etude 3 (WA16291)2 | n= 40
Patients FR-positifs | n= 40
Patients FR-positifs | - |
Modification du DAS [valeur moyenne (écart type)] | -1,3 (1,2) | -2,6 (1,3) | - |
Réponse EULAR |
Aucune | 50% | 18% | - |
Modérée | 45% | 63% | - |
Bonne | 5% | 20% | - |
1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
* p <0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3
FR = facteur rhumatoïde
Réponse mesurée radiologiquement
Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 6).
Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2× 1'000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
Tableau 6: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
| Placebo + MTX | Rituximab + MTX
(2× 1'000 mg) |
Etude WA17042 (TNF-IR) | (n= 184) | (n= 273) |
Modification moyenne par rapport au début du traitement |
Score Sharp total modifié | 2,31 | 1,00 |
Score d'érosion | 1,32 | 0,59 |
Score du rétrécissement de l'interligne articulaire | 0,99 | 0,41 |
Proportion de patients sans modifications radiologiques | 46% | 53% |
Proportion de patients sans modifications érosives | 52% | 61% |
Répercussions sur la qualité de vie
Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 7 et 8) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par rituximab.
Tableau 7: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
| Etude 1 (WA17042) | Etude 2 (WA17043) |
Placebo + MTX
n= 197 | Rituximab + MTX
n= 294 | Placebo + MTX
n= 141 | Rituximab + MTX
n= 178 |
Santé mentale |
Modification moyenne (écart type) | 1,3 (9,4) | 4,7 (11,8) | 1,8 (8,0) | 3,2 (11,2) |
Valeur de p* | 0,0002 | | |
Amélioration | 40 (20%) | 111 (38%) | 29 (21%) | 60 (34%) |
Aucune modification | 128 (65%) | 144 (49%) | 99 (70%) | 90 (51%) |
Dégradation | 29 (15%) | 39 (13%) | 13 (9%) | 28 (16%) |
Valeur de p* | 0,0015 | | |
Santé physique |
Modification moyenne (écart type) | 0,9 (5,7) | 5,8 (8,5) | 1,96 (6,3) | 6,1 (8,2) |
Valeur de p* | <0,0001 | | |
Amélioration | 25 (13%) | 141 (48%) | 37 (26%) | 88 (49%) |
Aucune modification | 158 (80%) | 136 (46%) | 92 (65%) | 81 (46%) |
Dégradation | 14 (7%) | 17 (6%) | 12 (9%) | 9 (5%) |
Valeur de p* | <0,0001 | | |
* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test
Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;
-6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation
Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;
-5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation
Tableau 8: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
Réponse à la 24e semaine:
modification par rapport à la valeur initiale | Placebo + MTX¹
n= 201
Valeur moyenne (écart type) | Rituximab + MTX¹
n= 298
Valeur moyenne (écart type) | Valeur de p |
HAQ² | -0,1 (0,5) | -0,4 (0,6) | <0,0001 |
FACIT-F³ | -0,5 (9,8) | -9,1 (11,3) | <0,0001 |
1 Méthotrexate
2 Health assessment questionnaire (HAQ)
3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul, et ce dans les trois études.
Valeurs biologiques
Dans le cadre d'études cliniques, la recherche d'anticorps HACA s'est avérée positive chez 10% environ des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures. L'apparition de HACA pourrait s'accompagner de RLP plus fortes ou de réactions allergiques après la deuxième perfusion des cycles suivants. On n'a que rarement observé d'absence de déplétion en cellules B après d'autres cycles de traitement.
Dans l'une des études, la recherche d'anticorps antinucléaires (ANA) s'est avérée négative au 1er jour et positive à la 16e et/ou 24e semaine chez 15 patients sur 308 (4,8%) traités par rituximab et 8 patients sur 209 (3,8%) traités par le méthotrexate seul. Le profil d'effets indésirables chez ces patients n'a fourni aucun indice relatif au développement d'une nouvelle maladie auto-immune.
Dans les trois études, une nette baisse du taux de facteurs rhumatoïdes a été observée chez des patients FR-positifs après traitement par rituximab (plage de valeurs: 45-64%).
Après traitement par rituximab, le taux plasmatique global d'immunoglobulines, le taux global de lymphocytes et le taux de leucocytes sont généralement restés dans la plage de valeurs normales, à l'exception d'une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premières semaines suivant le traitement. Le taux d'anticorps IgG spécifiques contre les oreillons, la rubéole, la varicelle, l'anatoxine tétanique, la grippe et Streptococcus pneumoniae sont restés stables pendant 24 semaines après traitement par rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
L'effet de rituximab sur divers biomarqueurs a été étudié chez des patients inclus dans l'étude 3 (WA16291). Cette étude partielle a évalué l'influence d'un cycle unique de rituximab sur la concentration de marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs inflammatoires (interleukine 6, protéine C-réactive, protéine amyloïde A sérique et isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des autoanticorps (FR et anticorps anti-peptide citrulliné cyclique) et des marqueurs de la production d'immunoglobuline et du remodelage osseux [ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP)]. Le traitement par rituximab – tant la monothérapie que le traitement associé avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide – a entraîné, par rapport au méthotrexate seul, une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi. La concentration des marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine et P1NP) a significativement augmenté dans les groupes sous rituximab par comparaison avec les patients ayant reçu uniquement le méthotrexate.
Étude avec une durée de perfusion raccourcie, de 2 heures, lors de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes
Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par rituximab. Des patients naïfs de rituximab (n=306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par rituximab (n = 45) étaient éligibles pour cette étude.
Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2× 1'000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité lors de l'administration de la deuxième perfusion (perfusion le jour 15) sur une période de 2 heures (120 minutes).
L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).
Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients adultes
En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non-infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont été traités soit par du cyclophosphamide oral (2 mg/kg de poids corporel/jour) tous les jours pendant 3 à 6 mois puis par de l'azathioprine, soit par de rituximab (375 mg/m2) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux bras de l'étude ont reçu une thérapie pulsée par 1'000 mg de méthylprednisolone (ou un autre glucocorticoïde à une posologie équivalente) chaque jour pendant 1 à 3 jours puis de la prednisone orale (1 mg/kg de poids corporel/jour, au maximum 80 mg/jour). Après diminution progressive de la dose, la prednisone devait être arrêtée au cours des 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 9). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
Le traitement s'est avéré efficace, et ce aussi bien chez les patients avec vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée que chez les patients avec maladie récidivante.
Tableau 9: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
| Rituximab
(N= 99) | Cyclophosphamide
(N= 98) | Différence entre les traitements
(rituximab – cyclophosphamide) |
Taux | 63,6% | 53,1% | 10,6% |
IC 95,1% | (54,1%, 73,2%) | (43,1%, 63,0%) | (−3,2%, 24,3%) |
Dans l'étude RAVE, les patients du groupe rituximab n'avaient pas bénéficié d'un traitement d'entretien, alors que les patients du groupe cyclophosphamide avaient reçu un traitement d'entretien par de l'azathioprine après induction de la rémission. La persistance de l'efficacité au cours de l'étude RAVE a été évaluée après 12 et 18 mois; les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la rémission complète après 12 et 18 mois. Dans le groupe rituximab, 44% des patients étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 38% après 6, 12 et 18 mois. Parmi les patients traités par cyclophosphamide (suivi par de l'azathioprine), 38% étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 31% après 6, 12 et 18 mois.
Pharmacocinétique
Absorption
Truxima est administré par voie intraveineuse.
Distribution
La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de rituximab par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1'000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8-279 µg/ml) et 370 µg/ml (212-637 µg/ml).
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était d'env. 4,6 l (intervalle de 1,7 à 7,51 l).
Métabolisme
Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie.
Élimination
Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie. La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20,8 à 24 jours (entre 6,1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique et l'état général selon l'OMS n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.
Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Données précliniques
L'association de rituximab avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.
Génotoxicité/ Carcinogénicité
La génotoxicitéet la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.
Le rituximab a été détecté dans le lait de guenons allaitantes.
Aucune étude spécifique n'a été menée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. Lors d'études générales de toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet nocif sur les organes reproducteurs des animaux mâles ou femelles n'a été observé.
Remarques particulières
Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Truxima et les poches ou tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou polyéthylène.
Truxima ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
D'éventuelles répercussions sur la vaccination ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution de Truxima est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 24 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30°C).
La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Truxima est un liquide clair, incolore, présenté en flacons exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
Utiliser des seringues et des aiguilles stériles pour la préparation de Truxima. La quantité nécessaire de Truxima doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
A l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
Numéro d’autorisation
66648 (Swissmedic).
Présentation
Flacon contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 2 [A]
Flacon contenant 50 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 1 [A]
Titulaire de l’autorisation
iQone Healthcare Switzerland SA, Versoix
Mise à jour de l’information
Décembre 2023