AIPS - Recherche individuelle

Prevymis^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composition

Principes actifs

Létermovir.

Excipients

Comprimé pelliculé:

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, et oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés pelliculés à 480 mg); cire de carnauba comme agent de polissage.

Chaque comprimé pelliculé à 240 mg contient 4,0 mg de lactose (sous forme monohydratée) et jusqu'à 1,90 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé à 480 mg contient 6,4 mg de lactose (sous forme monohydratée) et jusqu'à 3,80 mg de sodium.

Solution à diluer pour perfusion:

Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), chlorure de sodium (3,1 mg/ml), hydroxyde de sodium (1,2 mg/ml), eau pour préparations injectables. La quantité d'hydroxyde de sodium peut être ajustée afin d'obtenir un pH de 7,5 environ.

Chaque dose de 240 mg contient 23 mg de sodium et 1800 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).

Chaque dose de 480 mg contient 46 mg de sodium et 3600 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé de Prevymis contient 240 mg ou 480 mg de létermovir.

Solution à diluer pour perfusion

Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et stérile exempte d'agent conservateur et peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches. La solution à diluer est disponible en flacons à dose unique de 240 mg ou 480 mg de létermovir par flacon. 1 ml de solution contient 20 mg de létermovir.

Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 12 ml par flacon.

Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 24 ml par flacon.

Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion. Administration par perfusion intraveineuse uniquement.

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie du CMV chez les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) ou de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Prophylaxie du CMV chez les receveurs d'une greffe rénale

Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de la maladie à CMV chez les adultes ayant reçu une greffe rénale avec haut risque (donneur séropositif au CMV/receveur séronégatif au CMV [D+/R-]).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Prevymis doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale.

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour.

GCSH

Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours post-GCSH. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours post-GCSH. Il existe en outre des données cliniques sur l'administration de Prevymis jusqu'à 200 jours après la GCSH chez des patients présentant un risque d'infection et de maladie tardive à CMV (voir section «Effets indésirables» et «Propriétés/effets»).

Greffe rénale

Le traitement par Prevymis doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être poursuivi jusqu'à 200 jours post-greffe.

Remarques sur la posologie

La solution pour perfusion Prevymis contient de l'hydroxypropylbetadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du létermovir après administration par voies intraveineuse et orale.

Prevymis comprimés pelliculés et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin; aucun ajustement posologique n'est requis.

Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas être divisé, écrasé ou croqué.

Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant administration (voir section «Remarques particulières»). Administration par perfusion intraveineuse uniquement à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 µm en polyéthersulfone (PES). Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus. Après dilution, administrez Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.

Ajustements posologiques

Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la dose de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

·Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour.

·Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.

·Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de taux élevés de ciclosporine, aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à modérée (Child-Pugh classe B). Prevymis n'est pas recommandé chez les patients en insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Prevymis n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir section «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir section «Pharmacocinétique» ).

On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Prevymis solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le létermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex pourrait survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

Patients âgés

Sur les 373 sujets traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 144 sujets qui ont été traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P040), 32 (22,2%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 292 sujets qui ont été traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre un principe actif (P002), 48 (16,4%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans chacune de ces études, les sujets âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité. Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Prevymis chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).

Prise retardée

Instruisez les patients à rattraper une dose oubliée de Prevymis dès qu'ils s'en aperçoivent. Si l'oubli n'est constaté que juste avant de prendre la dose suivante, les patients ne doivent plus rattraper la prise, mais poursuivre le schéma posologique habituel. Instruisez les patients à ne pas doubler leur prochaine dose et à ne pas prendre plus que la dose prescrite.

Contre-indications

Prevymis est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au létermovir ou à l'un des excipients.

Pimozide

L'administration concomitante de Prevymis et de pimozide peut entraîner la hausse des taux de pimozide en raison de l'inhibition du cytochrome P450 (CYP3A) par le létermovir. Cette hausse peut provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle

L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par le létermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Millepertuis (Hypericum perforatum)

L'utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir section «Interactions»).

Association de létermovir et de ciclosporine

L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Surveillance de l'ADN du CMV chez les receveurs d'une GCSH

Dans une étude de phase 3 (P001), la sécurité d'emploi et l'efficacité du létermovir ont été établies chez des patients receveurs d'une GCSH et présentant un résultat négatif au test d'ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le létermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par létermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis.

Risque d'effets indésirables ou de diminution de l'effet thérapeutique du fait des interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Prevymis et de certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives. Les conséquences suivantes sont possibles:

·des effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou à Prevymis;

·une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant; cette diminution peut atténuer l'effet thérapeutique du traitement concomitant.

Le Tableau 1 résume les mesures de prévention ou de contrôle de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, en incluant des recommandations posologiques (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).

Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelle des substrats du CYP3A concernés (voir Tableau 1 et la section «Interactions»).

Une surveillance plus étroite des concentrations de ciclosporine, de tacrolimus et de sirolimus est généralement recommandée les deux premières semaines après l'initiation et l'arrêt du létermovir ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir (voir section «Interactions»).

Le létermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. Cette induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir «Interactions»).

Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran.

Le létermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir «Interactions»).

Excipients

Lactose

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Prevymis.

Sodium

Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 23 mg (soit 1,0 mmol) de sodium par dose, équivalent à 1,15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 46 mg (soit 2,0 mmol) de sodium par dose, équivalent à 2,30% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Les comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Cyclodextrine

Ce médicament contient 1800 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 12 ml (dose de 240 mg).

Ce médicament contient 3600 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 24 ml (dose de 480 mg).

Interactions

Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du létermovir

·L'exposition plasmatique estimée au létermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le létermovir et de l'association ou non du létermovir avec la ciclosporine.

·L'association de la ciclosporine et du létermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au létermovir seul.

Effet d'autres médicaments sur le létermovir

In vivo, le létermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du létermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le létermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.

Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs

La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au létermovir.

·La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.

·La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.

L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.

Effets additionnels d'autres médicaments sur le létermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine

Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3

L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de létermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour. La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le létermovir associé à la ciclosporine.

·Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.

Inhibiteurs de la P-gp/BCRP

Des résultats in vitro montrent que le létermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du létermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes dans une étude d'interaction.

Effet du létermovir sur d'autres médicaments

Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif

In vivo, le létermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le létermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.

L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par létermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.

In vitro, le létermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.

On ne sait pas si le létermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le létermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.

Médicaments métabolisés par le CYP3A

In vivo, le létermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

·Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir «Contre-indications»).

L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.

En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du létermovir (voir «Mises en garde et précautions») ainsi qu'après changement de voie d'administration du létermovir.

Médicaments transportés par les OATP1B1/3

Le létermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.

·Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du létermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de létermovir qu'après administration orale.

Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19

L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le létermovir est un inducteur du CYP2C19.

Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le létermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.

Il est attendu que l'effet du létermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du létermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du létermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporel de cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.

Médicaments métabolisés par le CYP2C8

In vitro, le létermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.

Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du létermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.

Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins

Le létermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.

Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1

In vivo, le létermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le létermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.

·Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.

·Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.

·La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.

·Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.

Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3

Les données in vitro indiquent que le létermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le létermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.

·La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.

Informations générales

En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1).

Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études menées sur Prevymis ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses ou d'interactions prévisibles*

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).

Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le létermovir est excrété dans le lait maternel.

Le létermovir a été détecté dans le lait après administration à des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En cas d'allaitement, la décision de traiter par le létermovir doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Prevymis peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines. Une fatigue, des vertiges et des céphalées ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire et sur l'utilisation des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expérience tirée d'études cliniques

Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) post-GCSH

L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 sujets randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines post-GCSH par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-GCSH (voir section «Pharmacocinétique»).

Le médicament à l'étude a été arrêté chez 4,8% des sujets sous Prevymis en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont entraîné un arrêt du médicament à l'étude étaient: nausées (1,6%), vomissements (0,8%) et douleurs abdominales (0,5%).

Prophylaxie de la semaine 14 (~100 jours) à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH

La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P040). Dans cette étude, 218 sujets qui avaient terminé une prophylaxie par Prevymis allant jusqu'à ~100 jours post-GCSH, ont été assignés de façon randomisée à un traitement par Prevymis (N=144) ou placebo (N=74) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH. Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi concernant la sécurité jusqu'à la semaine 48 post-GCSH. Les effets indésirables rapportés concordaient avec le profil de sécurité de Prevymis tel qu'il est décrit dans l'étude P001.

Adultes receveurs d'une greffe rénale [D+/R-]

La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre un principe actif (P002). Dans cette étude, 589 sujets ont été traités jusqu'à la semaine 28 post-greffe avec Prevymis (N = 292) ou le valganciclovir (N = 297).

Les effets indésirables ont été recueillis pendant la phase de traitement et les deux semaines qui ont suivi la fin/l'interruption du traitement. Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients sous Prevymis dans les études cliniques. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 2 par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).

Tableau 2: Effets indésirables identifiés avec Prevymis (étude P001, P040 et P002).

Événements cardiaques

Dans l'étude P001, le taux des événements cardiaques (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) a été plus élevé chez les sujets sous Prevymis (13%) que chez ceux sous placebo (6%). Les événements cardiaques les plus fréquents ont été la tachycardie (rapportée pour 4% des sujets sous Prevymis et pour 2% des sujets sous placebo) ainsi que la fibrillation auriculaire (rapportée pour 3% des sujets sous Prevymis et pour 1% des sujets sous placebo). Parmi les 6 sujets ayant présenté un ou plusieurs événements cardiaques, 85% de ceux sous Prevymis et 92% de ceux sous placebo ont présenté des événements évalués comme légers ou modérés. Dans l'étude P040, le taux des événements cardiaques indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) était de 4% dans le groupe sous Prevymis et dans le groupe sous placebo; dans aucun des deux groupes un événement cardiaque indésirable n'a été rapporté plus d'une fois.

Leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante

Dans l'étude P040, une LMA récidivante de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH a été rapportée pour 6,3% des sujets du groupe sous Prevymis, par rapport à 1,4% des sujets du groupe sous placebo. De la semaine 14 à la semaine 48 post-GCSH, une LMA récidivante a été rapportée pour 7,6% des sujets du groupe sous Prevymis, par rapport à 4,1% des sujets du groupe sous placebo. Aucun des événements n'a été jugé par l'investigateur comme dû au médicament et aucun n'a entraîné l'arrêt de Prevymis. Dans l'étude P001, une LMA récidivante survenant entre le début de la prise du médicament à l'étude et la semaine 48 post-GCSH a été rapportée pour 7,0% des sujets dans le groupe sous Prevymis, par rapport à 9,9% des sujets dans le groupe sous placebo.

Anomalies des paramètres de laboratoire

Globalement, le pourcentage de patients présentant des variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique était comparable dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo dans l'étude P001. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).

Les marqueurs biologiques de toxicité testiculaire ont fait l'objet d'une évaluation chez les patients de sexe masculin de l'étude P001 (voir la section «Données précliniques»). Les variations par rapport aux taux initiaux des taux d'hormones sexuelles masculines (inhibine B sérique, hormone lutéinisante (LH), hormone folliculo-stimulante (FSH) et testostérone) ont été comparables dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo.

Le taux des anomalies hématologiques de laboratoire était comparable dans le groupe sous Prevymis et le groupe sous placebo dans l'étude P040. Une détérioration des taux de créatinine sérique à >1,8 mg/dl (grade 3 ou 4) est survenue chez 4% des sujets sous Prevymis et chez 0% des sujets sous placebo.

Les paramètres de laboratoire anormaux, apparus chez des patients de l'étude P002 ayant reçu une greffe rénale et déclarés jusqu'à la semaine 28 après la greffe, sont présentés dans le Tableau ci-après.

Tableau 3: Sélection de paramètres de laboratoire anormaux dans l'étude P002

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

On ignore si la dialyse permet d'éliminer Prevymis de la circulation systémique de manière significative.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AX18

Mécanisme d'action

Prevymis (létermovir) est un médicament antiviral contre le CMV.

Le létermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui est indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le létermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Dans un modèle d'infection en culture cellulaire, la CE₅₀ médiane du létermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique a été de 2,1 nM (intervalle de 0,7 nM à 6,1 nM; n = 74).

Résistance virale

En culture cellulaire

Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV présentant une sensibilité réduite au létermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire, et les mutations correspondent à pUL51 (P91S, A95V), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) et pUL89 (N320H, D344E). Les valeurs de CE₅₀ pour les mutants CMV recombinants exprimant ces substitutions sont 1,6 à 9300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage.

Dans les études cliniques

Lors d'une étude de phase 2b évaluant des doses de létermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour vs placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région choisie du gène UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par létermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un participant de l'étude (qui avait reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au létermovir (V236M).

Lors d'une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients traités par le létermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Au total, deux substitutions associées à une résistance au létermovir ont été détectées chez deux patients, toutes les deux correspondant à pUL56. Un patient a présenté la substitution V236M, l'autre E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du létermovir.

Lors d'une étude de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 sujets (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de prophylaxie ou qui l'ont arrêtée prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au létermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5%.

Lors d'une étude de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients traités avec le létermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont arrêté prématurément le traitement en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au létermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5%.

Résistance croisée

Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le létermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au létermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir – à l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.

Pharmacogénomique

L'impact de mutations affectant le gène OATP1B1 sur la pharmacocinétique du létermovir a été étudié sur 299 participants des études cliniques. Il s'agit des variants SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) et UGT1A1 (rs4148323 et mutation des répétitions du TA dans le promoteur). Ces variants n'ont pas donné lieu à des effets cliniquement significatifs en termes d'exposition au létermovir.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du létermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrées par voie IV a été évalué dans une étude de durée de QT randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets sains. Le létermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie IV, ce qui correspond à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie IV.

Efficacité clinique

Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) post-GCSH

Afin d'évaluer la capacité prophylactique du létermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du létermovir a été évaluée lors d'une étude de phase 3 (P001) multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le létermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV à l'inclusion. Le létermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-GCSH. Le létermovir a été administré soit par voie orale soit par voie IV. Les patients étaient suivis jusqu'à la semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 565 patients traités, 373 ont reçu le létermovir (dont 99 qui ont reçu au moins une dose IV) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 qui ont reçu au moins une dose IV). Le délai médian avant instauration du létermovir a été de 9 jours après la greffe. Au début de l'étude, 37% des patients présentaient une prise de la greffe (engraftment). L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans). Au début de l'étude, 50% des patients recevaient un traitement myéloablatif, 52% de la ciclosporine et 42% du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38%), le syndrome myéloblastique (15%) et le lymphome (13%). Au début de l'étude, 12% des patients étaient positifs à l'ADN du CMV.

Au début de l'étude, 31% des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants: donneur HLA (Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: donneur HLA-A, B ou DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA: HLA-A, B, C et DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo; réaction greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur nécessitant des corticoïdes systémiques.

Infection à CMV cliniquement significative

Le critère principal d'efficacité de l'étude P001 était l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-GCSH. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif (PET) en raison d'une virémie à CMV documentée (utilisation du Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay).

Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le létermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo (voir Tableau 4). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur p unilatérale <0,0001).

Tableau 4: P001: Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC=F, population FAS)

À la semaine 24 post-GCSH, le taux d'événements Kaplan-Meier (KM) pour une infection à CMV cliniquement significative était de 18,9% dans le groupe létermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le létermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-GCSH ont été les suivants:

·risque élevé de réactivation du CMV en début d'étude,

·présence d'une GVHD et

·utilisation d'un stéroïde à un moment quelconque après randomisation.

Fig. 1: P001: Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

L'efficacité a été nettement supérieure dans tous les sous-groupes du bras létermovir, y compris les suivants:

·risque faible ou élevé de réactivation du CMV,

·traitements de conditionnement, et

·traitements immunosuppresseurs concomitants.

Mortalité

Le taux d'événements KM pour la mortalité toutes causes confondues dans le groupe létermovir vs placebo était de 12,1% vs 17,2% à la semaine 24 post-GCSH (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral = 0,0401), respectivement et de 23,8% vs 27,6% à la semaine 48 post-GCSH (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral = 0,2117). Le taux d'événements KM pour la mortalité toutes causes confondues par sexe (hommes vs femmes) à la semaine 24 post-GCSH était de 16,4% vs 6,6% dans le groupe létermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés par sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.

Prophylaxie de la semaine 14 (~100 jours) à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH

L'efficacité de la prolongation de la prophylaxie par le létermovir de la semaine 14 (~100 jours) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d'infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs pour CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets éligibles qui avaient terminé la prophylaxie de létermovir jusqu'à 100 jours environ post-GCSH, ont été randomisés (2:1) pour recevoir du létermovir ou un placebo de la semaine 14 jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Les sujets ont reçu une dose journalière de 480 mg de létermovir, qui a été ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante de ciclosporine. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale soit par voie IV. Un sujet a reçu le létermovir par voie IV pour 2 jours. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluation principal, avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 218 sujets traités, 144 ont reçu le létermovir et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans). Les raisons les plus fréquentes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42%), la leucémie lymphoïde aiguë (15%) et le syndrome myélodysplasique (11%).

Lors de leur inclusion dans l'étude, tous les sujets présentaient des facteurs de risque d'une infection et d'une maladie à CMV tardives, 64% d'entre eux présentaient deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient: un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: HLA-A, -B ou -DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants du gène HLA: HLA-A, -B, -C et -DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex-vivo; administration de globuline anti-thymocytes; administration d'alemtuzumab; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥1 mg/kg de poids corporel par jour.

Infection à CMV cliniquement significative

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de P040 était l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit de l'initiation d'une PET sur la base d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. L'approche d'échec observé (Observed Failure, OF) a été utilisée, selon laquelle les sujets ayant arrêté prématurément l'étude sans virémie quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi, n'étaient pas considérés comme des échecs.

Le nombre des sujets qui avaient quitté l'étude sans virémie avant la semaine 28 était de 14 (9,7%) dans le groupe sous Prevymis et de 0 dans le groupe du placebo. Le nombre de sujets pour lesquels, lors de la fenêtre de consultation de la semaine 28, aucun résultat n'était disponible, était de 3 (2,1%) dans le groupe sous Prevymis et de 4 (5,4%) dans le groupe sous placebo. Aucun n'avait développé auparavant une virémie.

Les résultats d'efficacité de l'étude P040 sont présentés dans le Tableau 5. L'efficacité a été systématiquement en faveur du létermovir par rapport au placebo dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, appartenance ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives lorsque l'approche OF a été utilisée.

Tableau 5: P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs d'une GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (approche OF, population FAS)

Le délai avant une infection à CMV cliniquement significative est présenté dans la Figure 2.

Figure 2: P040 Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative, de la semaine 14 jusqu'à la semaine 48 post-greffe, chez des receveurs d'une GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (population FAS)

LET = létermovir; PBO = placebo

Mortalité

Le taux de mortalité toutes causes confondues dans le bras sous létermovir et dans le bras sous placebo était respectivement de 2,1% et de 1,4% à la semaine 28 post-GCSH (valeur p nominale, unilatérale = 0,6244), et de 8,3% resp. 8,1% à la semaine 48 post-GCSH (valeur p nominale, unilatérale = 0,5264).

Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-]

Pour évaluer la prophylaxie par létermovir comme stratégie préventive contre les maladies à CMV chez les receveurs d'une greffe rénale, l'efficacité du létermovir a été évaluée dans une étude de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif chez des adultes receveurs d'une greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du létermovir, soit du valganciclovir. Le létermovir a été administré à une dose de 480 mg une fois par jour (ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante de ciclosporine). Le létermovir a été administré en même temps que de l'aciclovir. Le valganciclovir a été administré en concomitance avec un placebo à l'aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction. Le médicament à l'étude a été initié entre le jour 0 et le jour 7 post-greffe rénale et a été poursuivi jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-greffe. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale, soit par voie IV. Trois sujets ont reçu le létermovir par voie IV pour une durée moyenne de 1,7 jour. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.

Parmi les 589 sujets traités, 292 ont reçu le létermovir et 297 le valganciclovir. L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans); 72% étaient des hommes; 84% étaient de type caucasien; 2% étaient d'origine asiatique; 9% étaient noirs; 17% étaient de type hispanique ou latino-américain; et 60% ont reçu un rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus fréquentes de la greffe étaient une maladie rénale kystique congénitale (17%), une hypertension (16%) et un diabète/une néphropathie diabétique (14%).

Maladie à CMV

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 a été la survenue d'une maladie à CMV (définie comme une maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d'arbitrage indépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe. L'approche d'échec observé OF a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs.

Le nombre de sujets ayant quitté l'étude avant la semaine 52 étaient de 32 (11%) dans le groupe sous Prevymis et de 28 (9%) dans le groupe sous valganciclovir. Le nombre de sujets pour lesquels aucun résultat n'était disponible durant la fenêtre de consultation de la semaine 52 était de 24 (8%) dans le groupe sous Prevymis et de 25 (8%) dans le groupe sous valganciclovir.

Les résultats d'efficacité de l'étude P002 sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6: P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs d'une greffe rénale (approche OF, population FAS)

L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge, l'origine éthnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction.

Pharmacocinétique

Introduction générale

La pharmacocinétique du létermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH et après administration par voie orale chez des receveurs d'une greffe rénale.

Sujets sains

Chez les sujets sains, l'exposition au létermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie IV. Le létermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (T_max) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de Prevymis une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la C_max ont été respectivement de 71 500 ng•h/ml et de 13 000 ng/ml. Le profil de l'évolution de la concentration plasmatique du létermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v. Le létermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'ASC et de 1,09 pour la C_max.

Receveurs de GCSH

L'ASC du létermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 7). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas cliniquement pertinentes; l'efficacité était maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.

Tableau 7: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du létermovir chez les receveurs de GCSH

Receveurs d'une greffe rénale

L'ASC du létermovir a été estimée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 8). L'efficacité était cohérente sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P002.

Tableau 8: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du létermovir chez des receveurs d'une greffe rénale

Absorption

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du létermovir chez les sujets sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs de GCSH, la biodisponibilité du létermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%. Chez les receveurs de greffe rénale, la biodisponibilité du létermovir a été estimée à environ 60% avec 480 mg de Prevymis par voie orale une fois par jour administré sans ciclosporine.

Effet de la ciclosporine

Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de létermovir. La biodisponibilité du létermovir a été estimée à environ 85% avec 240 mg de Prevymis une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine. Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, la dose de Prevymis recommandée est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).

Influence des aliments

L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (C_max) du létermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (steady state) est estimé à 45,5 l après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.

In vitro, le létermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du létermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).

Dans les études précliniques de distribution, le létermovir est distribué vers les organes et tissus, les concentrations les plus élevées étant observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et des concentrations faibles dans le cerveau.

Métabolisme

Le composé parent inchangé constitue la plus grande partie (96,6%) des composants du médicament présents dans le plasma. Aucun métabolite majeur n'a été détecté dans le plasma.

Les principales voies d'élimination du létermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.

Élimination

La demi-vie terminale apparente moyenne du létermovir est de 12 heures environ après administration IV de 480 mg de Prevymis chez des sujets sains.

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du létermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à 24,6%.

Excrétion

Après administration orale de létermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du létermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du létermovir était négligeable (<2% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du létermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.

Poids

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population de phase 1, l'ASC estimée du létermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez ceux pesant 67 kg. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs de greffe rénale, l'ASC du létermovir est estimée être inférieure de 26% chez les sujets pesant plus de 80 kg par rapport aux sujets pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement significatives.

Appartenance ethnique

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du létermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez ceux de type caucasien. Cette modification n'est pas cliniquement significative.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'ASC du létermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au létermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.

Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au létermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.

Troubles de la fonction rénale

Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m²) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²), l'ASC du létermovir était respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au létermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m².

Post-greffe rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'ASC du létermovir était 1,1, 1,3 et 1,4 fois plus élevée chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (60 ml/min≤CrCl<90 ml/min), modérée (30 ml/min≤CrCl<60 ml/min) ou sévère (15 ml/min≤CrCl<30 ml/min) que chez les patients dont la CrCl était supérieure ou égale à 90 ml/min. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives.

Patients âgés

Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du létermovir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du létermovir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Données précliniques

Toxicité à long terme

Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain à la dose recommandée chez l'homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain à la DRH. Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain à la DRH. La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.

Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du létermovir administré par voie IV ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du létermovir par voie IV formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.

Génotoxicité

Le létermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.

Cancérogénicité

Une étude de cancérogénicité par voie orale de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n'a montré aucun signe de tumorigenèse pertinente pour l'être humain jusqu'aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles (des expositions qui correspondent à l'exposition humaine à des doses thérapeutiques ou qui la dépassent).

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du létermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles à la dose maximale testée de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH). Chez les rats mâles, l'exposition systémique à ≥3 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).

Le létermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour entre leur 6^e et 17^e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la DRH).

Le létermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour entre leur 6^e et 20^e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la DRH), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la DRH).

Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le létermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la DRH) et aucune toxicité sur le développement n'a été observée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Médicaments incompatibles

Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de mycophénolate mofétil, l'ondansétron et le palonosétron.

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles

Prevymis est incompatible avec les plastifiants à base de phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures des sets de perfusion contenant du polyuréthane.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Solutions intraveineuses compatibles

Prevymis solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%.

Médicaments compatibles

Une étude a porté sur la compatibilité physique de Prevymis solution à diluer pour perfusion avec d'autres médicaments injectables. La compatibilité a été objectivée par observation visuelle, turbidité et mesure particulaire. Les médicaments compatibles sont listés ci-dessous.

Prevymis ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter) avec d'autres médicaments ou association de solvants, à l'exception de ceux listés ci-dessous.

Les médicaments compatibles^† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont tous deux préparés dans du chlorure de sodium à 0,9% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle correspondante.

Globuline anti-thymocytes, caspofungine, daptomycine, citrate de fentanyl, fluconazole, furosémide, insuline humaine, sulfate de magnésium, méthotrexate, micafungine.

^† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.

Les médicaments compatibles^† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont tous deux préparés dans du glucose à 5% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle correspondante.

Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, bitartrate de noradrénaline, pantoprazole sodique, chlorure de potassium, phosphate de potassium, tacrolimus, télavancine, tigécycline.

^† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.

* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir Médicaments incompatibles).

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles

Prevymis est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Les poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.

Matériaux des poches intraveineuses

Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène).

Matériaux des sets de perfusion

PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrène-butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).

Plastifiants

Tris (2-etylhexyl)-trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP).

Cathéters

Polyuréthane radio-opaque.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique. Le médicament non utilisé doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution diluée

Prevymis solution à diluer pour perfusion est livré dans des flacons de 30 ml à dose unique qui contiennent une dose soit de 240 mg (12 ml par flacon) soit de 480 mg (24 ml par flacon). Les instructions de préparation et d'administration sont identiques pour les deux doses.

Préparation

·Prevymis doit être dilué avant administration par voie intraveineuse.

·Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches liées au produit.

·Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou contient d'autres matériaux que quelques petites particules transparentes ou blanches.

·Ne pas utiliser Prevymis solution pour perfusion avec des poches ou des matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou le plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux ne contenant pas de phtalates ne contiennent pas non plus de DEHP.

·Ne pas secouer le flacon de Prevymis.

·Ajouter le contenu d'un flacon à dose unique de Prevymis solution à diluer pour perfusion dans une poche de perfusion de 250 ml préremplie contenant soit du chlorure de sodium à 0,9% soit du glucose à 5% et mélanger délicatement la solution obtenue. Ne pas secouer.

·Une fois diluée, la solution de Prevymis est limpide et d'incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. Examiner visuellement la solution diluée avant administration à la recherche de particules et d'une décoloration.

·Jeter la solution diluée si elle est trouble ou décolorée ou si elle contient d'autres matériaux que quelques petites particules transparentes ou blanches.

Conservation de la solution diluée

·La solution diluée ne contient pas de conservateur; pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement.

·La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et pendant 48 heures entre 2 et 8°C.

·Cette durée inclut la conservation de la solution diluée dans la poche de perfusion, ainsi que la durée de la perfusion.

Administration

·La solution diluée doit être administré à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 μm en PES.

·Ne pas administrer la solution diluée à travers un filtre autre qu'un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 μm en PES.

·Administrer uniquement par perfusion intraveineuse. Ne pas administrer par injection rapide ou bolus intraveineux.

·Après dilution, administrer Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ, à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. Administrer tout le contenu de la poche de perfusion.

Numéro d’autorisation

66652, 66653 (Swissmedic).

Présentation

Prevymis 240 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium perforées. (A)

Prevymis 480 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium perforées. (A)

Prevymis 12 ml (240 mg) solution à diluer pour perfusion: chaque boîte contient 1 flacon. (A)

Prevymis 24 ml (480 mg) solution à diluer pour perfusion: chaque boîte contient 1 flacon. (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Novembre 2023

CCDS-MK8228-MF-102022+112022/RCN000024654-CH+RCN000024655-CH