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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Alunbrig®

Takeda Pharma AG

Composition

Principes actifs

Brigatinib.

Excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (56,06 mg par comprimé de 30 mg, 168,17 mg par comprimé de 90 mg, 336,33 mg par comprimé de 180 mg), cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A) (soit 0,13 - 0,19 mg de sodium par comprimé de 30 mg, 0,38 - 0,57 mg de sodium par comprimé de 90 mg, 0,76 - 1,13 mg de sodium par comprimé de 180 mg), silice hydrophobe colloïdale, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Talc, macrogol 3350, alcool polyvinylique, dioxyde de titane.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé (comprimé) à 30 mg, 90 mg ou 180 mg de brigatinib.

Alunbrig 30 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à gris blanc, rond d'environ 7 mm de diamètre, avec l'inscription «U3» sur une face et rien sur l'autre.

Alunbrig 90 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à gris blanc, ovale d'environ 15 mm de long, avec l'inscription «U7» sur une face et rien sur l'autre.

Alunbrig 180 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à gris blanc, ovale d'environ 19 mm de long, avec l'inscription «U13» sur une face et rien sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

Alunbrig est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique ALK-positif (kinase du lymphome anaplasique) non précédemment traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase ALK.

Alunbrig est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK-positif (kinase du lymphome anaplasique) après progression sous un traitement antérieur par crizotinib.

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation d'Alunbrig doit être supervisée par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l'instauration du traitement par Alunbrig. Un test ALK validé est nécessaire pour identifier les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Le statut du CBNPC ALK-positif doit être déterminé par des laboratoires expérimentés dans la technologie spécifique nécessaire.

Posologie

La dose initiale recommandée d'Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de 180 mg une fois par jour.

En cas d'interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus, une nouvelle titration de la dose est recommandée: le traitement doit être repris à 90 mg une fois par jour pendant 7 jours avant d'augmenter la dose jusqu'à celle précédemment tolérée ou jusqu'à un palier inférieur conformément aux recommandations de modification de la posologie. Pour la modification de la posologie en raison d'effets indésirables, les informations comprises dans le Tableau 2 doivent être prises en compte (voir également rubrique «Effets indésirables»).

En cas d'oubli d'une prise ou de vomissements survenant après la prise d'une dose, aucune autre dose ne doit être administrée et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à une toxicité incontrôlable.

Ajustement de la posologie

Une interruption de la prise ou une réduction de la posologie peut être nécessaire en fonction des effets indésirables du médicament.

Les paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig sont récapitulés dans la Tableau 1.

Tableau 1: Paliers de réduction de la posologie d'Alunbrig recommandés

Posologie

Paliers de réduction de la posologie

Premier

Deuxième

Troisième

90 mg une fois par jour

(pendant les 7 premiers jours)

Réduire à 60 mg une fois par jour

Arrêt définitif

Non pertinent

180 mg une fois par jour

Réduire à 120 mg une fois par jour

Réduire à 90 mg une fois par jour

Réduire à 60 mg une fois par jour

 

Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg une fois par jour.

Les recommandations de modification de la posologie d'Alunbrig pour le traitement des effets secondaires sont récapitulés dans le Tableau 2.

Tableau 2: Réductions de la posologie d'Alunbrig recommandées en cas d'effets secondaires

Effet indésirable

Grades de sévérité*

Modification de la posologie

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/ pneumopathie

Grade 1

·Si l'événement survient pendant les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la même posologie et la posologie ne doit pas être augmentée à 180 mg une fois par jour.

·Si la PID/pneumonie survient après les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la même posologie.

·En cas de récidive de la PID/pneumonie, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Grade 2

·Si la PID/pneumonie survient pendant les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) et la posologie ne doit plus être augmentée à 180 mg une fois par jour.

·Si la PID/pneumonie survient après les 7 premiers jours de traitement, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération de l'état initial. Le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir le Tableau 1).

·En cas de récidive de la PID/pneumonie, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Grade 3 ou 4

·Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Hypertension

Hypertension de grade 3
(PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥100 mm Hg, intervention médicale indi
quée, plus qu'un médicament antihypertenseur est indiqué ou un traitement plus intensif que jusqu'à présent est indiqué)

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mm Hg et PAD <90 mm Hg), puis repris à la même posologie.

·En cas de récidive de l'hypertension de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.

Hypertension de grade 4
(conséquences engageant le pronostic vital; intervention urgente indiquée)

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une hypertension de grade ≤1 (PAS <140 mm Hg et PAD <90 mm Hg), puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.

·En cas de récidive de l'hypertension de grade 4, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Bradycardie (fréquence cardiaque <60 battements par minute)

Bradycardie symptomatique

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos.

·Si un traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie est identifié et arrêté ou sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la même posologie dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos.

·Si aucun traitement concomitant pouvant entraîner une bradycardie n'est identifié ou si ce traitement concomitant n'est pas interrompu ou sa posologie n'est pas ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos.

Bradycardie avec conséquences engageant le pronostic vital, intervention urgente indiquée

·Si un traitement concomitant pouvant entraîner cet événement est identifié et arrêté ou sa posologie est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque de 60 bpm ou plus au repos; avec une surveillance clinique étroite.

·Si aucun médicament concomitant pouvant entraîner cet événement n'est identifié, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.

·En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Augmentation du taux de CPK

Augmentation du taux de CPK de grade 3 ou 4 (>5,0 × LSN) avec douleur ou faiblesse musculaire de grade ≥2

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la même posologie.

·En cas de récidive d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 ou 4 avec une douleur ou une faiblesse musculaire de grade ≥2, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤2,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).

Augmentation du taux d'amylase ou de lipase

Augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 3 (>2,0 × LSN)

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la même posologie.

·En cas de récidive d'une augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN) ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).

Augmentation du taux d'amylase ou de lipase de grade 4 (>5,0 × LSN)

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade ≤1 (≤1,5 × LSN), puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).

Hépatotoxicité

Augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ou supérieur (>5,0 × LSN) avec bilirubine ≤2 × LSN

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial ou d'un taux de 3 × LSN ou inférieur, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).

Augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 2 ou supérieur (>3 × LSN) avec augmentation concomitante de la bilirubine totale >2 × LSN, en l'absence de cholestase ou d'hémolyse

·Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Hyperglycémie

Grade 3 ou supérieur (>250 mg/dl ou 13,9 mmol/l)

·Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention d'une glycémie adéquate. Si la glycémie est de nouveau dans la plage normale, le traitement par Alunbrig doit être soit repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1), soit arrêté définitivement.

Troubles visuels

Grade 2 ou 3

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'un taux de grade 1 ou du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).

Grade 4

·Alunbrig doit être arrêté définitivement.

Autres effets secondaires

Grade 3

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la même posologie.

·En cas de récidive d'un événement de grade 3, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.

Grade 4

·Le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1).

·En cas de récidive d'un événement de grade 4, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération du taux initial, puis repris à la posologie inférieure (voir Tableau 1) ou arrêté définitivement.

min = minute; CPK = créatine phosphokinase; LSN = limite supérieure de la normale

 

* Gradation conformément aux National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4).

Ajustement de la posologie du fait d'interactions

Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques lors de la prise de médicaments concomitants.

Populations particulières de patients

Patients âgés

Les données limitées (n = 96) concernant la sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus indiquent qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique «Effets indésirables»). Des données sont disponibles pour un patient âgé de plus de 85 ans. Lors des études cliniques, des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 81% des patients âgés de 65 ans et plus, et chez 69% des patients âgés de moins de 65 ans lors du traitement par Alunbrig à la dose recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C), la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (soit de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à moyennement sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥30 ml/min/1,73 m2).

Les études cliniques ont montré une augmentation du nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables de grades 3-5 avec détérioration de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale moyennement sévère, les données disponibles sont limitées (n = 30).

Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (soit de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Alunbrig est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Alunbrig peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Effets secondaires pulmonaires

Des effets secondaires pulmonaires sévères, engageant le pronostic vital, voire mortels peuvent survenir chez les patients traités par Alunbrig, y compris des symptômes indiquant une PID/pneumopathie (voir rubrique «Effets indésirables»).

La plupart des effets secondaires pulmonaires ont été observés au cours des 7 premiers jours du traitement. Les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2 ont disparu avec l'interruption du traitement ou la modification de la posologie. Un âge plus avancé et un intervalle plus court (moins de 7 jours) entre la dernière administration de crizotinib et la première administration d'Alunbrig étaient indépendamment associés à une augmentation de ces effets secondaires pulmonaires. Ces facteurs doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par Alunbrig. Les patients ayant des antécédents de PID ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus des études d'autorisation.

Une pneumopathie est survenue plus tard au cours du traitement par Alunbrig chez certains patients.

Les patients doivent en particulier faire l'objet d'une surveillance pendant la première semaine de traitement afin de détecter l'apparition ou la détérioration de symptômes au niveau des voies respiratoires (p.ex. dyspnée, toux, etc.). Les signes d'une pneumopathie chez les patients présentant une détérioration des symptômes au niveau des voies respiratoires doivent être immédiatement déclarés. En cas de suspicion de pneumopathie, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le patient doit être examiné afin de chercher d'autres causes des symptômes (p.ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumopathie infectieuse). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypertension

Une hypertension est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»).

La tension artérielle doit être régulièrement contrôlée pendant le traitement par Alunbrig. Une hypertension doit être traitée conformément aux directives standard de régulation de la tension artérielle. En cas d'hypertension sévère (grade ≥3), le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à la récupération d'une hypertension de grade 1 ou de la valeur initiale. La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Allongement de l'intervalle QT

Des cas d'allongement de l'intervalle QT sont survenus chez les patients traités par Alunbrig. Les patients avec un allongement de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) existant ont été exclus des études pertinentes pour l'autorisation. La prudence est de mise en cas d'utilisation d'Alunbrig chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT ou d'utilisation concomitante d'autres principes actifs allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).

Bradycardie

Une bradycardie est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante d'autres principes actifs entraînant une bradycardie. La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être régulièrement contrôlées.

Si une bradycardie symptomatique survient, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et le traitement concomitant doit être contrôlé afin de détecter la présence de principes actifs entraînant une bradycardie. Une fois les symptômes disparus, la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de bradycardie engageant le pronostic vital, de récidive ou si aucun médicament concomitant entraînant une bradycardie n'a été trouvé, le traitement par Alunbrig doit être arrêté (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles visuels

Des troubles visuels sont survenus chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer tout trouble visuel. En cas de survenue de nouveaux troubles ou de détérioration de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique et une réduction de la posologie doivent être envisagés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation du taux de créatine phosphokinase (CPK)

Une augmentation du taux de CPK est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de la nécessité de déclarer les myogéloses, douleurs ou faiblesses musculaires inexpliquées. Le taux de CPK doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant la sévérité de l'augmentation du taux de CPK et les douleurs ou faiblesses musculaires en résultant, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Augmentation du taux d'enzymes pancréatiques

Une augmentation du taux d'amylase et de lipase est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'amylase et de lipase doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Alunbrig. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement par Alunbrig doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hépatotoxicité

Une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) et de la bilirubine est survenue chez les patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). La fonction hépatique, y compris l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine totale, doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Elle doit être ensuite surveillée régulièrement. Suivant l'importance de l'écart avec les valeurs de référence, le traitement doit être interrompu et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hyperglycémie

Une augmentation de la glycémie est survenue chez les patients traités par Alunbrig. La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Alunbrig, puis surveillée régulièrement. Un traitement par hypoglycémiants doit être instauré ou optimisé, si nécessaire. Si même un traitement médical optimal ne permet pas d'obtenir une glycémie adéquate, le traitement par Alunbrig doit être interrompu jusqu'à l'obtention de la glycémie cible, puis une réduction de la posologie (voir Tableau 1) peut être envisagée ou Alunbrig arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions avec d'autres médicaments

L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite (voir «Interactions»).

L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée (voir «Interactions»).

L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite doit être évitée, car leur efficacité peut être réduite («Interactions»).

Photosensibilité

Une photosensibilité à la lumière du soleil est apparue chez des patients traités par Alunbrig (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être instruits d'éviter l'exposition prolongée au soleil pendant la prise d'Alunbrig ainsi que pendant au moins 5 jours après la fin du traitement. Les patients doivent être instruits de porter un chapeau et des vêtements de protection lorsqu'ils sont à l'extérieur et d'utiliser une protection solaire totale anti-ultraviolets A (UVA)/anti-ultraviolets B (UVB) ainsi qu'un baume pour les lèvres (FPS ≥30), afin de se protéger d'un coup de soleil potentiel. En cas de réactions de photosensibilité sévères (≥ grade 3), Alunbrig doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur initiale. La posologie doit être ajustée en fonction (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité embryo-fœtale

Les études expérimentales animales indiquent qu'Alunbrig peut entraîner des lésions fœtales en cas d'administration chez les femmes enceintes (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes traitées par Alunbrig doivent être informées du risque potentiel de lésions fœtales.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière prise. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir «Grossesse/Allaitement»).

Lactose

Alunbrig contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une rare intolérance héréditaire au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du brigatinib

Une utilisation concomitante doit être évitée.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les participants sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, deux fois par jour, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax du brigatinib de 21%, l'ASC0-INF de 101% (2 fois supérieure) et l'ASC0-120 de 82% (1,82 fois supérieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, certains médicaments antiviraux (p.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), les antifongiques (p.ex. kétoconazole, voriconazole) et néfazodone doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (p.ex. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A.

Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter l'ASC du brigatinib d'environ 40%. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (p.ex. de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modéré du CYP3A.

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Inducteurs du CYP3A

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose simple de 180 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 60%, l'ASC0-INF de 80% (0,2 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 80% (0,2 fois inférieure), par rapport à une dose de 180 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.

Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inducteurs modérés du CYP3A peuvent faire baisser l'ASC du brigatinib d'environ 50%. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, l'éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l'étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée après 7 jours de traitement avec la posologie d'Alunbrig tolérée actuellement par paliers de 30 mg jusqu'à un maximum de deux fois la posologie d'Alunbrig tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt d'un inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.

Autres interactions

Inhibiteurs du CYP2C8

Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, deux fois par jours, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 41% (0,59 fois inférieure), l'ASC0-INF de 12% (0,88 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 15% (0,85 fois inférieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'influence du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n'est pas cliniquement significative, et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l'exposition au brigatinib est inconnu. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8.

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

Le brigatinib est in vitro un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Compte tenu de la grande solubilité et de la grande perméabilité tissulaire du brigatinib, il est peu probable que l'inhibition de la P-gp et de la BCRP n'entraîne une modification de l'exposition systémique du brigatinib cliniquement significative. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.

Inhibiteurs d'autres transporteurs

Le brigatinib n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3), des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), des protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1, MATE2K) ou de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).

Influence du brigatinib sur la pharmacocinétique d'autres substances

Une utilisation concomitante doit être évitée.

Substrat du CYP3A

Les études in vitro sur les hépatocytes ont montré que le brigatinib est un inducteur du CYP3A4. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de plusieurs doses journalières de 180 mg d'Alunbrig avec une dose orale unique de 3 mg de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, a entraîné une réduction de 16% (0,84 fois) de la Cmax du midazolam, de 26% (0,74 fois) de l'ASC0-INF et de 30% (0,70 fois) de l'ASC0-charge par rapport à une dose orale de 3 mg de midazolam administrée seule. Le brigatinib diminue les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl, quinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, contraceptifs hormonaux) doit donc être évitée, car leur efficacité peut être réduite.

Alunbrig peut également induire d'autres enzymes et transporteurs (p.ex. CYP2C, P-gp) par les mêmes mécanismes que ceux responsables de l'induction du CYP3A (p.ex. activation du récepteur du prégnane X).

Une prudence particulière est de mise en cas d'utilisation concomitante.

Substrats de transporteurs (P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 et MATE2K)

Le brigatinib inhibe in vitro la P-gp, la BCRP, l'OCT1, la MATE1 et la MATE2K. En cas d'utilisation concomitante, le brigatinib peut donc éventuellement augmenter les concentrations des substrats de ces transporteurs. En cas d'administration concomitante d'Alunbrig avec des substrats de ces transporteurs à marge thérapeutique étroite (p.ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate), les patients doivent être étroitement surveillés.

Autres interactions

Autres substrats de transporteurs

Sur la base des données in vitro, le brigatinib n'a pas entraîné d'inhibition de l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2 ou de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.

Autres substrats du CYP

Sur la base des données in vitro, le brigatinib n'a pas entraîné d'inhibition du CYP1A2, du 2B6, du 2C8, du 2C9, du 2C19, du 2D6 ou du 3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Grossesse, allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer traitées par Alunbrig d'éviter de tomber enceintes. Il doit être conseillé aux hommes traités par Alunbrig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception non hormonale pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. En raison du potentiel de génotoxicité, les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 3 mois après la dernière prise (voir «Données précliniques»).

Grossesse

Sur la base des études expérimentales animales avec le brigatinib (voir rubrique «Données précliniques») et de ses mécanismes d'action, Alunbrig peut entraîner des lésions fœtales en cas d'administration chez les femmes enceintes. Aucune donnée concernant l'administration d'Alunbrig chez les femmes enceintes n'est disponible. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le traitement ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la future mère. Si Alunbrig est pris pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Alunbrig, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'est pas établi si le brigatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée concernant l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. Les résultats des études de toxicité en cas de prises répétées indiquent qu'Alunbrig peut entraîner une baisse de la fertilité chez les hommes (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Compte tenu des effets secondaires observés (troubles visuels, vertiges ou fatigue), la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité est basé sur l'analyse de 274 patients inclus dans les études ALTA 1L, ALTA et 101.

Les effets secondaires les plus fréquents (≥25%) chez les patients traités par Alunbrig à la posologie recommandée étaient les suivants: augmentation du taux d'ASAT (68%), augmentation du taux de CPK (64%), hyperglycémie (61%), augmentation du taux de lipase (54%), hyperinsulinémie (53%), diarrhée (49%), augmentation du taux d'ALAT (49%), augmentation du taux d'amylase (47%), anémie (47%), nausées (40%), fatigue (40%), hypophosphatémie (39%), réduction du nombre de lymphocytes (39%), toux (38%), augmentation de la phosphatase alcaline (37%), exanthème (37%), allongement de l'aPTT (36%), myalgie (34%), céphalées (33%), hypertension (30%), réduction du nombre de leucocytes (28%), dyspnée (27%) et vomissements (26%).

Des effets secondaires sévères sont survenus chez 43% des patients traités par Alunbrig à la posologie recommandée. Les effets secondaires sévères les plus fréquents (≥2%) survenus sous Alunbrig à la posologie recommandée et non associés à la progression tumorale étaient les suivants: pneumonie, pneumopathie, dyspnée et pyrexie.

Les effets secondaires apparus pendant le traitement par Alunbrig à la dose recommandée et ayant entraîné une réduction de la posologie sont survenus chez 32,8% des patients. Aucune influence sur l'efficacité n'a été observée chez les patients ayant nécessité une réduction de la posologie liée à la toxicité.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables déclarés dans le schéma posologique recommandé sont énumérés dans le Tableau 3 et rangés par classe de système d'organes, dénomination privilégiée et fréquence. Les catégories de fréquence sont «très fréquents (≥1/10)», «fréquents (≥1/100 à <1/10)» et «occasionnels (≥1/1000 à <1/100)». Les effets indésirables sont énumérés par ordre de fréquence dans chaque catégorie.

Tableau 3: Effets secondaires déclarés chez les patients traités par Alunbrig à la posologie de 180 mg (n = 274) (selon les CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] version 4.03)

Classe de système d'organes

Catégorie de

fréquence

Effets indésirables

Tous les grades de sévérité

Effets indésirables

Grade 3-4

Infections et infestations

Très fréquents

Pneumoniea,b (15%)

Infection des voies respiratoires supérieures (12%)

 

Fréquents

 

Pneumoniea

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents

Anémie (47%)

Réduction du nombre de lymphocytes (39%)

Allongement de l'aPTT (36%)

Réduction du nombre de leucocytes (28%)

Réduction du nombre de neutrophiles (11%)

Réduction du nombre de lymphocytes

Fréquents

Réduction du nombre de plaquettes

Allongement de l'aPTT

Anémie

Occasionnels

 

Réduction du nombre de neutrophiles

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

Hyperglycémie (61%)

Hyperinsulinémiec (53%)

Hypophosphatémie (39%)

Hypomagnésémie (22%)

Hypercalcémie (21%)

Hyponatrémie (20%)

Hypokaliémie (19%)

Réduction de l'appétit (17%)

 

Fréquents

 

Hypophosphatémie

Hyperglycémie

Hyponatrémie

Hypokaliémie

Réduction de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquents

Insomnie

 

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphaléesd (33%)

Neuropathie périphériquee (20%)

Sensation de vertige (15%)

 

Fréquents

Atteinte de la mémoire Dysgueusie

Céphaléesd

Neuropathie périphériquee

Occasionnels

 

Sensation de vertige

Affections oculaires

Très fréquents

Troubles visuelsf (14%)

 

Fréquents

 

Troubles visuelsf

Affections cardiaques

Fréquents

Bradycardieg

Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

Tachycardieh

Palpitations

Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

Occasionnels

 

Bradycardieg

Affections vasculaires

Très fréquents

Hypertensioni (30%)

Hypertensioni

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents

Toux (38%)

Dyspnéej (27%)

 

Fréquents

Pneumopathiek

Pneumopathiek

Dyspnéej

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Augmentation de la lipase (54%)

Diarrhée (49%)

Augmentation de l'amylase (47%)

Nausées (40%)

Vomissements (26%)

Douleurs abdominalesl (22%)

Constipation (21%)

Stomatitem (12%)

Augmentation de la lipase

Fréquents

Sécheresse buccale

Dyspepsie

Météorisme

Augmentation de l'amylase

Nausées

Douleurs abdominalesl

Diarrhée

Occasionnels

 

Vomissements

Stomatitem

Dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Très fréquents

Augmentation de l'ASAT (68%)

Augmentation de l'ALAT (49%)

Augmentation de la phosphatase alcaline (37%)

 

Fréquents

Augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang

Hyperbilirubinémie

Augmentation de l'ALAT

Augmentation de l'ASAT

Augmentation de la phosphatase alcaline

Occasionnels

 

Hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Exanthèmen (37%)

Prurito (17%)

 

Fréquents

Sécheresse cutanée

Photosensibilité

Exanthèmen

Photosensibilité

Occasionnels

 

Sécheresse cutanée

Prurito

Affectations musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents

Augmentation de la créatine kinase dans le sang (64%)

Myalgiep (34%)

Arthralgie (18%)

Augmentation de la créatine kinase dans le sang

Fréquents

Douleurs thoraciques musculo-squelettiques

Douleurs aux extrémités

Rigidité musculo-squelettique

 

Occasionnels

 

Douleurs aux extrémités

Douleurs thoraciques musculo-squelettiques

Myalgiep

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents

Augmentation de la créatinine dans le sang (21%)

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Fatigueq (40%)

Œdèmesr (18%)

Pyrexie (14%)

 

Fréquents

Douleurs thoraciques non cardiaques

Gêne thoracique

Douleurs

Épuisementq

Occasionnels

 

Pyrexie

Œdèmesr

Douleurs thoraciques non cardiaques

Investigations

Fréquents

Augmentation du cholestérol dans le sangs

Perte de poids

 

Occasionnels

 

Perte de poids

Les fréquences des termes des effets indésirables pour les modifications des valeurs de référence chimiques et hématologiques ont été déterminées d'après la fréquence des modifications pathologiques par rapport à la valeur initiale.

a Y compris pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie d'aspiration, pneumonie à cryptocoques, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire

b Y compris les événements de grade de sévérité 5

c Grade non pertinent

d Y compris céphalées, céphalées sinusales, céphalées crâniennes, migraines, céphalées de tension

e Y compris paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, neuropathie motrice périphérique, polyneuropathie, sensation de brûlure, névralgie post-herpétique

f Y compris altération de la vision spatiale, cataracte, daltonisme acquis, diplopie, glaucome, augmentation de la pression intra-oculaire, œdème maculaire, photophobie, photopsie, œdème rétinien, vision floue, baisse de l'acuité visuelle, rétrécissement du champ visuel, déficience visuelle, décollement du vitré, corps flottants vitréens, amaurose fugace

g Y compris bradycardie, bradycardie sinusale

h Y compris tachycardie sinusale, tachycardie, tachycardie auriculaire, augmentation de la fréquence cardiaque

i Y compris augmentation de la tension artérielle, hypertension diastolique, hypertension, hypertension systolique

j Y compris dyspnée, dyspnée d'effort

k Y compris pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie

l Y compris troubles abdominaux, météorisme, douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, inconfort épigastrique

m Y compris stomatite aphteuse, stomatite, ulcère aphteux, ulcération buccale, vésicules buccales

n Y compris dermatite acnéiforme, érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption pruritique, éruption pustulaire, dermatite, dermatite allergique, dermatite de contact, érythème généralisé, éruption folliculaire, urticaire, éruption médicamenteuse, éruption toxique

o Y compris prurit, prurit allergique, prurit généralisé, prurit génital, prurit vulvo-vaginal

p Y compris douleurs musculo-squelettiques, myalgie, crampes musculaires, contractures musculaires, spasmes musculaires, troubles musculo-squelettiques

q Y compris asthénie, épuisement

r Y compris œdème des paupières, œdème du visage, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement du visage, œdème généralisé, gonflement périphérique, angio-œdème, gonflement des lèvres, gonflement périorbitaire, gonflement de la peau, gonflement des paupières

s Y compris augmentation du cholestérol dans le sang, hypercholestérolémie

 

Description d'effets secondaires sélectionnés

Effets secondaires pulmonaires

Lors de l'étude ALTA 1L, des PID/pneumopathies de tous les grades de sévérité sont survenues au début du traitement (au cours des 8 premiers jours) chez 2,9% des patients. Il s'agissait d'une PID/pneumopathie de grade de sévérité 3-4 chez 2,2% d'entre eux. La PID/pneumopathie n'a été mortelle dans aucun des cas. Une pneumopathie est également survenue plus tard dans le traitement chez 3,7% des patients.

Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires de tous les grades de sévérité, y compris PID/pneumopathie, pneumonie et dyspnée, sont survenus chez 6,4% des patients au début du traitement (au cours des 9 premiers jours, apparition médiane: 2 jours). 2,7% des patients ont présenté des effets secondaires pulmonaires de grade 3 et 4, et une pneumonie mortelle est survenue chez un patient (0,5%). Après les effets secondaires pulmonaires de grade 1 et 2, le traitement par Alunbrig a été interrompu, puis repris, ou la posologie a été réduite. Des effets secondaires pulmonaires précoces sont également survenus lors d'une étude de titration (n = 137) (étude 101), y compris trois cas d'issue fatale (hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aiguë et pneumonie). De plus, une pneumopathie est survenue plus tard dans le traitement chez 2,3% des patients de l'étude ALTA et a atteint le grade 3 chez 2 d'entre eux (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Lors de l'étude ALTA, des effets secondaires pulmonaires précoces sont survenus chez 13,5% des patients ≥65 ans, par rapport à 4,2% des patients <65 ans.

Hypertension

Une hypertension est survenue chez 30% des patients traités par Alunbrig à une posologie de 180 mg/jour, elle était de grade de sévérité 3 chez 11% d'entre eux. La posologie a été réduite en raison de l'hypertension chez 1,5% des patients traités selon un schéma posologique de 180 mg. La tension artérielle systolique et diastolique moyenne a augmenté chez tous les patients au fil du temps (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Bradycardie

Une bradycardie est survenue chez 8,4% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig.

Une fréquence cardiaque de moins de 50 bpm est survenue chez 8,4% des patients à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles visuels

Des effets secondaires sous forme de troubles visuels sont survenus chez 14% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Il s'agissait également de 3 effets secondaires (1,1%) de grade de sévérité 3, y compris un œdème maculaire et une cataracte.

La posologie a été réduite en raison de troubles visuels chez deux patients traités à une posologie de 180 mg (0,7%) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Neuropathie périphérique

Des effets secondaires sous la forme d'une neuropathie périphérique sont survenus chez 20% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Ils ont disparu chez 33% des patients. La durée médiane de ces effets secondaires était de 6,6 mois, la durée maximale de 28,9 mois.

Augmentation du taux de créatine phosphokinase (CPK)

Lors des études ALTA 1L et ALTA, une augmentation du taux de CPK est survenue chez 64% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. L'incidence d'une augmentation du taux de CPK de grade 3 et 4 s'élevait à 18%. La durée médiane jusqu'à l'apparition de l'augmentation du taux de CPK était de 28 jours.

La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux de CPK chez 10% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Augmentation du taux d'enzymes pancréatiques

Une augmentation de l'amylase et de la lipase est survenue chez respectivement 47% et 54% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase s'élevait respectivement à 7,7% et 15%. La durée médiane jusqu'à l'apparition des augmentations de l'amylase et de la lipase était respectivement de 16 et 29 jours.

La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'amylase et de lipase chez respectivement 4,7% et 2,9% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Augmentation du taux d'enzymes hépatiques

Lors de l'étude ALTA, une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT est survenue chez respectivement 49% et 68% des patients traités par 180 mg d'Alunbrig. Pour les grades 3 et 4, l'incidence d'une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT s'élevait respectivement à 4,7% et 3,6%.

La posologie a été réduite en raison d'une augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT chez respectivement 0,7% et 1,1% des patients traités à une posologie de 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie est survenue chez 61% des patients. Il s'agissait d'une hyperglycémie de grade de sévérité 3 chez 6,6% d'entre eux.

Aucune posologie n'a été réduite en raison d'une hyperglycémie.

Photosensibilité

Une photosensibilité a été rapportée chez 3,6% des patients traités avec Alunbrig 180 mg. Une photosensibilité de grade 3-4 est apparue chez 1,1% des patients.

La dose a été réduite en raison de la photosensibilité chez deux patients (0,7 %) traités avec Alunbrig 180 mg (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage d'Alunbrig. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour détecter d'éventuels effets secondaires (voir rubrique «Effets indésirables») et un traitement de soutien adéquat doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01ED04

Mécanisme d'action

Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible l'ALK, la ROS1 (c-ros oncogene 1) et l'IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor). Lors des tests in vitro et in vivo, le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation de la protéine de signalisation en aval STAT3 induite par ALK.

Le brigatinib a inhibé la prolifération in vitro des lignes cellulaires exprimant les protéines de fusion EML4-ALK et NPM-ALK, et a démontré une inhibition, en fonction de la dose, de la croissance de la xénogreffe du CBNPC EML4-ALK-positif chez les souris. Le brigatinib a inhibé la viabilité in vitro et in vivo des cellules exprimant les formes mutées d'EML4-ALK associées à une résistance aux inhibiteurs d'ALK, notamment G1202R et L1196M.

Pharmacodynamique

Résultats d'ECG

Lors de l'étude 101, le potentiel d'allongement de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez 123 patients présentant des tumeurs malignes avancées après l'administration de 30 à 240 mg de brigatinib une fois par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était inférieure à 10 ms. L'analyse de l'exposition et de l'intervalle QT n'a pas suggéré que l'allongement de l'intervalle QTc dépendait de la concentration. L'analyse combinée des essais cliniques pertinents pour l'autorisation a montré un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms chez 9,8% des patients (24/246); chez 2,8% des patients (7/246) ayant un intervalle QTcF <500 ms au début de l'étude, l'intervalle QTcF a augmenté jusqu'à >500 ms.

Efficacité clinique

ALTA 1L

La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA 1L) réalisée sur 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et n'ayant pas eu de traitement antérieur ciblant l'ALK. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test conforme à la norme locale de soins et un statut de performance ECOG de 0-2. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur de chimiothérapie dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traitées ou non, y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.

Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour, après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (n = 137), soit 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour (n = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et du traitement antérieur par chimiothérapie en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).

Les patients dans le bras crizotinib ayant présenté une progression de la maladie se sont vu proposer un changement (cross-over) pour le traitement par Alunbrig. Parmi les 121 patients randomisés dans le bras crizotinib, 65 patients (54%) sont passés au traitement par le brigatinib au cours de l'étude.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS) selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v1.1), évalués par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC). Les autres critères évalués par le BIRC comprenaient le taux de réponse objective confirmée (ORR), la durée de la réponse (DOR), le délai de réponse, le taux de contrôle de la maladie (DCR), le taux de réponse objective intracrânienne, la survie sans progression intracrânienne et la durée de la réponse intracrânienne. Les critères évalués par l'investigateur comprenaient la survie sans progression et la survie globale.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA 1L étaient un âge médian de 59 ans (plage: 27 à 89 ans; 32% étaient âgés de 65 ans et plus); 59% étaient d'origine caucasienne et 39% d'origine asiatique; 55% étaient des femmes; 39% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 56% de 1, 58% n'avaient jamais fumé, 93% présentaient une maladie de stade IV, 96% présentaient un adénocarcinome, 30% présentaient des métastases du SNC au début de l'étude, 14% avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient localisées dans le cerveau (30% des patients), les os (31% des patients) et le foie (20% des patients).

Lors de la première analyse effectuée après un suivi médian de 11 mois (intervalle: 0–20) dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère principal et a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression selon l'avis du BIRC. Une analyse intérimaire d'efficacité planifiée après un suivi médian de 24,9 mois (intervalle: 0–34,1) dans le bras Alunbrig a servi de base aux résultats de cette étude (Tableau 4).

Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA 1L (population ITT) – Analyse intérimaire

Paramètres d'efficacité

Alunbrig

n = 137

Crizotinib

n = 138

Suivi médian (mois)

24,9(Plage: 0–34,1)

15,2(Plage: 0,1–36)

Survie sans progression (BIRC)

Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%)

63 (46%)

87 (63%)

Progression de la maladie, n (%)

56 (40,9%)a

82 (59,4%)b

Décès, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Médiane (mois) (IC à 95%)

24 (18,5, NE)

11 (9,2, 12,9)

Hazard Ratio (IC à 95%)

0,49 (0,35, 0,68)

Valeur p du test de Log-Rankc

<0,0001

BIRC = comité d'examen indépendant en aveugle; NE = non estimable; IC = intervalle de confiance

a Y compris 2 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative

b Y compris 8 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative

c Stratifiée en fonction de la présence de métastases isolées du système nerveux central au début de l'étude et d'une chimiothérapie antérieure en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test de Log-Rank ou de Cochran-Mantel-Haenszel

 

Les résultats de la survie sans progression pour les patients présentant des métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,25, IC à 95%: 0,14–0,46, survie sans progression médiane sous traitement par Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 18,37-NE, survie sans progression médiane sous traitement par crizotinib = 5,6 mois, IC à 95%: 3,84–9,4) et ne présentant pas de métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,65, IC à 95%: 0,44–0,97, survie sans progression médiane avec Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 15,67-NE, survie sans progression médiane avec crizotinib = 13 mois, IC à 95%: 9,46–21,13) indiquent un bénéfice thérapeutique d'Alunbrig par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.

Dans l'analyse finale, le taux de réponse objective confirmé évalué par le BIRC était de 74,5% (102/137) pour Alunbrig et de 62,3% (86/138) pour le crizotinib (valeur p = 0,0330). Une réponse complète a été observée chez 24,1% des patients traités par Alunbrig et 13,0% de ceux traités par crizotinib.

Avec une durée de suivi médiane du bras Alunbrig de 40,4 mois, la durée de la réponse (DOR) médiane était de 33,2 mois (IC à 95%: 22,1; NE) dans le bras Alunbrig et de 13,8 mois (IC à 95%: 10,4; 22,1) dans le bras crizotinib.

Les données de survie globale n'étaient pas matures lors de l'analyse finale. Au total, 92 patients sont décédés, 41 (29,9%) dans le bras Alunbrig et 51 (37,0%) dans le bras crizotinib (Hazard Ratio = 0,81 [IC à 95%: 0,53, 1,22]).

La durée de la réponse intracrânienne a été mesurée à partir du jour de la première réponse intracrânienne jusqu'à la progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions, croissance des lésions cibles intracrâniennes ≥20% par rapport au plus petit diamètre longitudinal ou progression sans équivoque des lésions intracrâniennes non-cibles) ou jusqu'au décès.

Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude, le taux de réponse objective confirmé évalu par le BIRC lors de l'analyse intérimaire était de 77,8% (14/18) pour Alunbrig et de 26,1% (6/23) pour crizotinib (valeur p = 0,0014). Une réponse complète a été observée chez 27,8% des patients traités par Alunbrig, mais chez aucun de ceux traités par crizotinib. La durée de la réponse médiane intracrânienne n'a pas été atteinte avec Alunbrig (IC à 95%: 5,7 - non calculable); elle était de 9,2 mois (IC à 95%: 3,9; 9,2) avec le crizotinib.

ALTA

La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA) réalisée sur 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique et ayant présenté une progression de la maladie sous un traitement par crizotinib. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test validé, d'un statut de performance ECOG de 0-2 et d'une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ont de plus été inclus, à condition qu'ils soient neurologiquement stables et qu'aucune augmentation de la dose de corticostéroïdes ne soit nécessaire. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus.

Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 90 mg; n = 112), soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 180 mg; n = 110). Le suivi médian du bras à 180 mg était de 28,3 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).

Le critère principal était le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les autres critères étaient les suivants: le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par un comité d'examen indépendant (IRC), le délai de réponse, la survie sans progression (PFS), la durée de la réponse (DOR), la survie globale et le taux de réponse objective intracrânienne ainsi que la durée de la réponse intracrânienne, chacun évalué par un comité d'examen indépendant.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA étaient un âge médian de 54 ans (plage: 18 à 82 ans; 23% étaient âgés de 65 ans et plus); 67% étaient d'origine caucasienne et 31% d'origine asiatique; 57% étaient des femmes; 34% avaient un statut de performance ECOG de 0,58% de 1, 7% de 2; 1% n'avaient aucun statut de performance ECOG; 60% n'avaient jamais fumé, 35% étaient d'anciens fumeurs, 5% étaient fumeurs, 98% présentaient une maladie de stade IV, 97% présentaient un adénocarcinome et 74% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient principalement localisées dans le cerveau (69% des patients, dont 62% ont reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), le squelette (39% des patients) et le foie (26% des patients).

Les résultats d'efficacité du bras à 180 mg de l'étude ALTA sont récapitulés dans le Tableau 5.

Tableau 5: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA du bras à 180 mg (n = 110)

Paramètres d'efficacité

Évaluation de l'investigateur

Évaluation de l'IRC

Taux de réponse objective

(%)

57%

56%

IC

(46, 68)

(47, 66)

Délai de réponse

Médiane (mois)

1,9

1,9

Durée de la réponse

Médiane (mois)

13,8

15,7

IC à 95%

(10,8, 17,6)

(13,6, 22,1)

 

IC = intervalle de confiance

Bras à 180 mg une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à 90 mg une fois par jour

L'intervalle de confiance du taux de réponse objective évalué par l'investigateur s'élève à 97,5%, celui évalué par l'IRC à 95%.

La survie sans progression médiane évaluée par l'IRC était de 16,7 mois (IC à 95%: 11,6, 21,4) chez les patients traités par 180 mg d'Alunbrig. La survie globale médiane de ces patients était de 40,6 mois (IC à 95%: 32,5, NE) et le taux de survie globale à 5 ans de 43,1%.

Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables selon les critères RECIST 1.1 au début de l'étude, le taux de réponse objective intracrânienne et le taux de contrôle de la maladie intracrânienne dans le bras à 180 mg s'élevaient respectivement à 67% (IC à 95%: 41, 87) et 83% (IC à 95%: 59, 96) (n = 18). La durée médiane de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois (IC à 95%: 3,7, NE) chez ces patients.

Le taux de contrôle de la maladie était de 86,5% (IC à 95%: 77, 93) chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude du bras à 180 mg (n = 74).

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des carcinomes pulmonaires (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration d'une dose de brigatinib (30–240 mg), le temps médian d'obtention de la concentration maximale (Tmax) était de 1–4 heures. Après une dose simple et à l'état d'équilibre, l'exposition systémique était proportionnelle à la dose dans la plage posologique de 60–240 mg une fois par jour. Une accumulation modérée a été observée en cas d'administration répétée (moyenne géométrique du rapport d'accumulation: de 1,9 à 2,4). La moyenne géométrique de la Cmax du brigatinib à l'état d'équilibre aux doses de 90 mg et 180 mg une fois par jour était respectivement de 552 et 1 452 ng/ml, l'ASC0-τ correspondante était respectivement de 8 165 et 20 276 h ng/ml. Le brigatinib est un substrat des protéines de transport P-gp et BCRP.

Chez des sujets sains, un repas riche en graisses a réduit la Cmax du brigatinib de 13% par rapport à l'administration à jeun, sans effet sur l'ASC.

Distribution

Le brigatinib s'est lié modérément aux protéines plasmatiques humaines (91%) et la liaison ne dépendait pas de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma était de 0,69. Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution (Vz/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 307 l, ce qui indique une distribution tissulaire modérée.

Métabolisme

Les études in vitro ont montré que le brigatinib est de préférence métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 et, dans une bien moindre mesure, par le CYP3A5.

Après l'administration orale d'une dose simple de 180 mg de [14C] brigatinib à des sujets sains, la N-déméthylation et la conjugaison à la cystéine ont été les deux principales voies métaboliques de clairance. Dans l'urine et les fèces combinées, 48% de la dose radioactive ont été excrétés sous forme de brigatinib inchangée, 27% sous forme de N-desméthyl brigatinib (AP26123) et 9,1% sous forme de conjugué brigatinib et cystéine. La forme inchangée du brigatinib était le principal composant radioactif circulant (92%) et l'AP26123 (3,5%), le principal métabolite. Chez les patients, l'ASC plasmatique de l'AP26123 s'élevait à <10% de l'exposition au brigatinib à l'état d'équilibre. Lors des tests de kinase et cellulaires in vitro, le métabolite AP26123 a montré une inhibition de l'ALK environ 3 fois moins puissante que le brigatinib.

Élimination

Chez les patients ayant reçu 180 mg de brigatinib une fois par jour, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du brigatinib à l'état d'équilibre était de 8,9 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique médiane de 24 heures.

Le brigatinib est principalement excrété dans les fèces. Chez six sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose simple de 180 mg de [14C]-brigatinib par voie orale, 65% de la dose administrée ont été détectés dans les fèces et 25% dans les urines. La forme inchangée du brigatinib représentait respectivement 41% et 86% de la radioactivité totale dans les fèces et les urines, le reste étant des métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du brigatinib a été évaluée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n = 6), moyennement sévère (score de Child-Pugh B, n = 6) ou sévère (score de Child-Pugh C, n = 6). La pharmacocinétique du brigatinib était comparable chez les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou moyennement sévère (score de Child-Pugh B). L'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 37% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) par rapport aux sujets sains présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Lors d'une étude pharmacocinétique, l'ASC0-INF du brigatinib non lié (libre) était 92% supérieure chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) que chez ceux présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué une pharmacocinétique similaire du brigatinib chez les patients présentant une fonction rénale normale (n = 190) et ceux présentant une insuffisance rénale légère (n = 209) ou moyennement sévère (n = 44) (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2).

Origine ethnique et sexe

Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune influence de l'origine ethnique ni du sexe sur la pharmacocinétique du brigatinib.

Âge, poids et taux d'albumine

Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune influence cliniquement significative du poids, de l'âge ni du taux d'albumine sur la pharmacocinétique du brigatinib.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les études de pharmacologie de sécurité du brigatinib ont montré un potentiel d'effets indésirables pulmonaires (modification de la fréquence respiratoire,1 à 2 fois inférieure à la Cmax humaine), cardiovasculaires (modification du pouls et de la tension artérielle, 0,5 fois inférieures à la Cmax humaine) et rénaux (altération de la fonction rénale, 1 à 2,5 fois inférieure à la Cmax humaine), mais aucun allongement de l'intervalle QT ni d'effet neurofonctionnel.

Toxicité en cas d'administration répétée

Les effets indésirables observés chez les animaux au niveau d'exposition humaine avec une pertinence clinique possible ont touché les systèmes d'organes suivants: tractus gastro-intestinal, moelle osseuse, yeux, testicules, foie, rein, os et cœur. À l'exception de ceux sur les yeux et les testicules, ces effets étaient généralement réversibles pendant les intervalles sans traitement.

Lors des études de toxicité en cas d'administration répétée, des modifications pulmonaires (macrophages alvéolaires spumeux) ont été observées chez les singes à une dose ≥0,2 fois à l'ASC humaine. Ces modifications étaient toutefois très légères et similaires à celles décrites dans le groupe témoin de singes non traités, et aucun signe clinique de détresse respiratoire n'a été constaté chez ces singes.

Génotoxicité et carcinogénicité

Le brigatinib n'a montré aucun potentiel génotoxique in vitro lors du test bactérien d'Ames ou du test d'aberration chromosomique dans les cellules mammifères, mais a légèrement augmenté le nombre de micronoyaux dans la moelle osseuse du rat in vivo. Le mécanisme d'induction de micronoyaux était une ségrégation chromosomique anormale (aneugénicité). Cet effet a été observé à une dose correspondant à environ deux fois l'exposition humaine à une dose de 180 mg une fois par jour.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec le brigatinib.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude animale n'a été effectuée pour évaluer les effets sur la fertilité. Une toxicité testiculaire a été observée lors des études de toxicité. Une diminution du poids des testicules, des vésicules séminales et de la prostate ainsi qu'une dégénérescence tubulaire testiculaire ont été constatées chez le rat. Ces effets n'étaient pas réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Chez le singe, une diminution de la taille des testicules ainsi que des signes microscopiques d'hypospermatogenèse ont été observés. Ces effets étaient réversibles pendant l'intervalle sans traitement. Dans l'ensemble, ces effets sur les organes reproducteurs mâles chez le rat et le singe sont survenus à une exposition ≥0,2 fois à l'ASC (observée chez les patients après une dose de 180 mg une fois par jour). Aucun effet sur les organes reproducteurs femelles n'a été constaté lors des études de toxicologie générale chez le rat et le singe.

Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fœtal, lors de laquelle des doses journalières de brigatinib ont été administrées à des rates gravides pendant l'organogenèse, des anomalies squelettiques en fonction de la dose ont été observées à une exposition environ 0,7 fois inférieure à l'ASC humaine à la dose de 180 mg une fois par jour. Les résultats ont montré une létalité embryonnaire, une diminution de la croissance fœtale et des anomalies squelettiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66738 (Swissmedic)

Présentation

Alunbrig 30 mg: Boîte de 28, 56 ou 112 comprimés pelliculés (boîte de 56 et 112 comprimés pelliculés non disponible dans le commerce actuellement) [A].
Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 ou 28 comprimés pelliculés [A].

Alunbrig 180 mg: Boîte de 28 comprimés pelliculés [A].

Alunbrig est disponible comme emballage multiple pour l'initiation du traitement. Chaque emballage multiple comprend une boîte extérieure contenant deux boîtes intérieures.

Alunbrig 90 mg: Boîte de 7 comprimés pelliculés [A].

Alunbrig 180 mg: Boîte de 21 comprimés pelliculés [A].

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Janvier 2022