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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Cablivi® 10 mg poudre et solvant pour solution injectable

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Flacon de poudre:

Caplacizumab*

Excipients

Flacon de poudre:

Saccharose, acide citrique anhydre, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80.

* Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé, produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Seringue préremplie de solvant:

Eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable (i.v., s.c.).

Flacon de poudre: 10 mg de caplacizumab sous forme de poudre lyophilisée blanche.

Solvant: 1 ml d'eau pour préparations injectables sous forme de liquide limpide et incolore.

Après reconstitution dans 1 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration de caplacizumab est de 10 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cablivi est indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Cablivi doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients présentant une microangiopathie thrombotique.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

Première dose

Injection intraveineuse de 10 mg de caplacizumab avant échange plasmatique.

Doses suivantes

Administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique, suivie d'une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique.

Si, à la fin de cette période, certains signes indiquent que l'activité de la maladie n'est pas résolue, il est recommandé d'optimiser le traitement immunosuppresseur et de continuer l'administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab jusqu'à ce que les signes de la maladie sous-jacente soient résolus (p. ex., normalisation maintenue du taux d'activité d'ADAMTS13).

Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 65 jours. Aucune donnée sur une reprise du traitement par caplacizumab n'est disponible.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose de Cablivi, celle-ci peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'administration de la dernière dose, la dose oubliée NE doit PAS être administrée et la dose suivante doit être administrée en suivant le schéma posologique habituel.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Pour les considérations particulières chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, voir «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

Bien que l'expérience relative à l'utilisation du caplacizumab chez les personnes âgées soit limitée, aucune donnée ne suggère qu'un ajustement de la dose ou des précautions particulières soient nécessaires chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du caplacizumab n'ont pas été établies lors des études cliniques pour les enfants et les adolescents. La posologie de Cablivi chez les adolescents de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg est identique à celle des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation sur la posologie de Cablivi ne peut être faite pour les patients pédiatriques de moins de 40 kg.

Mode d'administration

La première dose de Cablivi doit être administrée par injection intraveineuse.

Après reconstitution de Cablivi (voir «Remarques particulières»), la solution injectable peut être administrée par voie intraveineuse en connectant la seringue préparée à une tubulure de perfusion par un embout Luer-Lock standard, ou en utilisant une aiguille adaptée. La ligne peut être rincée avec du chlorure de sodium à 0,9 %.

Les doses suivantes doivent être administrées par injection sous-cutanée dans l'abdomen.

Éviter d'injecter dans la zone située autour du nombril, et les injections consécutives ne doivent pas être pratiquées dans le même quadrant abdominal.

Les patients ou les aidants peuvent injecter le médicament après avoir reçu une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant la reconstitution de Cablivi avant administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Saignements

Cablivi augmente le risque de saignement (voir section «Effets Indésirables»).

Des cas d'hémorragies majeures, y compris des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital et des hémorragies fatales, ont été rapportés chez des patients recevant Cablivi, principalement chez ceux qui utilisent des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants de façon concomitante. Cablivi doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer à un risque plus élevé de saignement.

Saignement actif, cliniquement significatif

En cas de saignement actif et cliniquement significatif, le traitement par Cablivi doit être interrompu. Si nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand peut être envisagée pour corriger l'hémostase. Le traitement par Cablivi ne doit être repris que sur l'avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des microangiopathies thrombotiques.

Risque accru de saignement

Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose

En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'instauration ou la poursuite du traitement par des anticoagulants oraux ou de l'héparine à haute dose nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'antiagrégants plaquettaires et/ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

Bien qu'aucun risque accru de saignement n'ait été observé lors des essais cliniques, un traitement concomitant par des antiagrégants plaquettaires et/ou de l'HBPM nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Chez les patients atteints de coagulopathies

En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'utilisation de Cablivi chez les patients atteints de coagulopathies sous-jacentes (p.ex. hémophilie, autres déficits en facteur de coagulation) doit s'accompagner d'une étroite surveillance clinique.

Chez les patients nécessitant une intervention chirurgicale

En cas d'intervention chirurgicale programmée ou d'intervention dentaire, il convient de conseiller au patient d'informer son médecin ou son chirurgien-dentiste de l'utilisation de Cablivi et le traitement doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention prévue. Le patient doit également informer le médecin qui supervise le traitement par Cablivi de cette intervention prévue. Si une intervention chirurgicale en urgence est nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand pourra être envisagée pour corriger l'hémostase.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune étude formelle sur le caplacizumab n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique sévère, et aucune donnée sur l'utilisation du caplacizumab n'est disponible dans ces populations. L'utilisation de Cablivi dans cette population nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Cablivi contient du sodium

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose , c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction évaluant l'utilisation du caplacizumab avec des anticoagulants oraux (p.ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs [AOD] comme les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa) ou avec de l'héparine à haute dose n'a été réalisée (voir «Mises en garde et précautions/Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme enceinte. Le caplacizumab peut augmenter le risque de saignements chez la femme enceinte, le fœtus ou le nouveau-né. Les femmes enceintes et les nouveau-nés doivent être surveillés afin de détecter tout signe de saignements importants (voir «Mises en garde et précautions»). Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fœtus (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme allaitante. On ignore si le caplacizumab passe dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant ne peut pas être exclu.

Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/l'abstinence de traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'être humain ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Cablivi n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques ont été: épistaxis (29 %), céphalées (21 %), saignements gingivaux (16 %), fatigue (15 %), urticaire (14 %) et fièvre (13 %). L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'épistaxis.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organe

Très fréquents

Fréquents

Fréquence Inconnue

Affections du système nerveux

Céphalées

Infarctus cérébral

 

Affections oculaires

 

Hémorragie oculaire*

 

Affections vasculaires

 

Hématome*

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

Hémorragies majeures*, y compris des événements mettant en jeu le pronostic vital et des événements mortels

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis*

Dyspnée, hémoptysie*

 

Affections gastro-intestinales

Saignements gingivaux*

Hématémèse*, hématochézie*, méléna*, hémorragie gastro-intestinale supérieure*, hémorragie hémorroïdale*, hémorragie rectale*, hématome de la paroi abdominale*

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire

 

 

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

 

Myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Hématurie*

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Ménorragie*, hémorragie vaginale*

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, fatigue

Hémorragie au site d'injection*, prurit au site d'injection, érythème au site d'injection, réaction au site d'injection

 

Lésions, intoxications et complications d'interventions

 

Hémorragie sous-arachnoïdienne*

 

 

* Événements hémorragiques: voir ci-dessous

Description de certains effets indésirables

Saignements

Cablivi augmente le risque hémorragique. Au cours des études cliniques, des événements hémorragiques sévères tels qu'épistaxis, saignements gingivaux, hémorragies gastro-intestinales supérieures et métrorragies ont été rapportés chez 1 % des patients. Des saignements sont survenus au total chez 58 % des patients sous Cablivi contre 43 % des patients sous placebo.

Bien que, dans certains cas, ces événements aient été graves et aient nécessité un traitement médical, la plupart étaient spontanément résolutifs et tous se sont résolus. En cas de saignement actif cliniquement significatif, il convient d'envisager les mesures décrites sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il existe un risque potentiel accru de saignement en raison de l'action pharmacologique du caplacizumab. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AX07

Mécanisme d'action

Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), reliés génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.

Pharmacodynamique

Inhibition de la cible

L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand: l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant respectivement en dessous de 10 % et de 20 %. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour aux taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.

Élimination de la cible

L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées: l'étude de phase III ALX0681-C301 «HERCULES» et l'étude de phase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN».

Efficacité clinique

Étude ALX0681-C301

Dans cette étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, des patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour recevoir soit le caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir le caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c.-à-d. après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.

Dans cette étude, 145 patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.

La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.

Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01)). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation du taux de plaquettes à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.

Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72; placebo 3/73), ou qui présentaient une exacerbation de PTTa (3/72; placebo 28/73) ou au moins un épisode thromboembolique majeur (6/72; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab et 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.

La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieure de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72; rechute 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73; rechute 0/73) (p < 0,001).

Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à 3 patients du groupe placebo (3/73).

Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.

Bild 1

Placebo Bild 3

Caplacizumab

Nombre de jours d'échanges plasmatiques (jours)

N

Moyenne (ET)

73
9,4 (0,81)

71
5,8 (0,51)

Volume total de plasma utilisé (litres)

N

Moyenne (ET)

73
35,93 (4,17)

71
21,33 (1,62)

Durée d'hospitalisation (jours)

N

Moyenne (ET)

73
14,4 (1,22)

71
9,9 (0,70)

Nombre de jours en unité de soins intensifs

N

Moyenne (ET)

27
9,7 (2,12)

28
3,4 (0,40)

 

N: nombre de patients évalués; ET: écart-type

Immunogénicité

Dans les études cliniques, jusqu'à 9 % des patients ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM). Aucune incidence sur l'efficacité clinique n'a été observée et aucun effet indésirable grave n'a été associé à ces réponses AAM.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas de données cliniques sur les enfants et les adolescents.

Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations sur l'emploi chez les enfants et les adolescents et «Pharmacocinétique» pour les résultats des études de modélisation et de simulation chez les patients pédiatriques.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du caplacizumab a été étudiée chez des volontaires sains après perfusion intraveineuse unique et après des injections sous-cutanées uniques et répétées. La pharmacocinétique chez les patients atteints d'un PTTa a été étudiée lors d'une injection intraveineuse unique et des injections sous-cutanées répétées.

La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose, l'élimination médiée par la cible la caractérisant. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.

Absorption

Après administration sous-cutanée, le caplacizumab est rapidement et presque complètement absorbé (F estimé > 0,901) dans la circulation générale.

Distribution

Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.

Métabolisme

La pharmacocinétique du caplacizumab dépend de l'expression du facteur Willebrand ciblé. Des taux plus élevés d'antigène du facteur Willeband, comme chez les patients atteints d'un PTTa, augmentent la fraction du complexe médicament-cible retenue dans la circulation. La t1/2 du caplacizumab est par conséquent concentration-dépendante et concentration cible-dépendante. Le caplacizumab lié à la cible est supposé être catabolisé dans le foie, tandis que le caplacizumab non lié est supposé être éliminé par voie rénale.

Élimination

Voir section «Métabolisme».

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du caplacizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population à partir de données pharmacocinétiques combinées. Le poids corporel a été inclus de façon allométrique dans le modèle. Les différences entre les différentes sous-populations ont été étudiées. Dans les populations étudiées, le sexe, l'âge, le groupe sanguin et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du caplacizumab.

Troubles de la fonction hépatique ou rénale

Aucune étude formelle de l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du caplacizumab n'a été menée. Dans le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique en population, la fonction rénale (ClCr) a eu un effet statistiquement significatif qui s'est traduit par une augmentation limitée de l'exposition prévue (AUCss) dans les cas d'insuffisance rénale grave. Dans les études cliniques menées auprès de patients ayant un PTT, les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas présenté de risque supplémentaire d'événements indésirables.

Enfants et adolescents

Sur la base des données regroupées provenant d'études cliniques, un modèle de population pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK / PD) a été développé, décrivant l'interaction entre le caplacizumab et l'antigène du facteur von Willebrand (vWF: Ag), dans différentes populations adultes après administration intraveineuse et sous-cutanée de caplacizumab à différentes dose. Pour les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, des simulations ont été effectuées sur la base de ce modèle PK / PD prédisant que l'exposition et la suppression de vWF: Ag sont similaires à ceux chez l'adulte lorsque la dose adulte (10 mg / jour) est utilisée chez les enfants avec un poids corporel ≥40 kg, et lorsque la moitié de la dose (5 mg / jour) est utilisée chez les enfants avec un poids corporel inférieur à 40 kg.

Données précliniques

Conformément au mode d'action du caplacizumab, les études toxicologiques sur ce produit ont montré une tendance accrue aux saignements chez le cobaye (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection) et le singe cynomolgus (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection, saignement nasal, saignements menstruels exagérés, hématome aux points de manipulation de l'animal ou des procédures expérimentales réalisées sur l'animal, saignements prolongés aux sites d'injection). En outre, des diminutions liées à la pharmacologie de l'antigène du facteur Willebrand, et par conséquent, du facteur VIII:C, ont été observées chez le singe cynomolgus et, dans une moindre mesure pour le facteur VIII:C, chez le cobaye.

Une étude sur le développement embryo-fœtal a été effectuée chez des cobayes et aucun signe de toxicité n'a été signalé. Une étude toxicocinétique de suivi chez des cobayes gravides a évalué l'exposition au caplacizumab chez les mères et les fœtus. Les résultats ont montré une exposition au caplacizumab chez les femelles et, dans une moindre mesure, chez les fœtus, sans aucun effet signalé sur le développement du fœtus. L'exposition fœtale au caplacizumab chez les primates et l'homme demeure incertaine, car les protéines dépourvues d'un fragment Fc ne traversent probablement pas la barrière placentaire.

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer le potentiel mutagène du caplacizumab, étant donné que ces tests ne sont pas pertinents pour les agents biologiques. Sur la base de l'évaluation du risque de carcinogénicité, des études spécifiques n'ont pas été jugées nécessaires.

Aucune étude animale spécifique évaluant les effets du caplacizumab sur la fertilité mâle et femelle n'a été effectuée. Lors de tests de toxicité à doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet du caplacizumab sur les paramètres de fertilité n'a été observé chez les animaux mâles (taille des testicules, fonction des spermatozoïdes, analyse histopathologique des testicules et de l'épididyme) et femelles (analyse histopathologique des organes reproducteurs, cytologie vaginale au cours du cycle).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Solution reconstituée

La solution injectable reconstituée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir «Stabilité».

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer pendant 5 minutes à température ambiante.

La solution reconstituée est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre. Il faut impérativement l'inspecter visuellement pour déceler la présence de particules. Ne pas utiliser une solution contenant des particules visibles.

Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (voir «Stabilité»).

Cablivi est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.

Numéro d’autorisation

66792 (Swissmedic)

Présentation

Emballage contenant 1 flacon. L'emballage contient:

·1 flacon de poudre

·1 seringue préremplie de solvant

·1 adaptateur pour flacon

·1 aiguille hypodermique (30 G)

·2 tampons imbibés d'alcool

[B].

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Mise à jour de l’information

Mars 2022.