Paclitaxel Accord®
Composition
Principes actifs
Paclitaxelum.
Excipients
Flacon à 30 mg/5 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 2.6 g, Ethanolum anhydricum 2 g.
Flacon à 100 mg/16.7 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 8.8 g, Ethanolum anhydricum 6.5 g.
Flacon à 150 mg/25 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 13.2 g, Ethanolum anhydricum 9.8 g.
Flacon à 300 mg/50 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 26.4 g, Ethanolum anhydricum 19.6 g.
Flacon à 600 mg/100 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 52.7 g, Ethanolum anhydricum 39.1 g.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution à diluer pour perfusion.
Flacons à 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml; 600 mg/100 ml.
Indications/Possibilités d'emploi
Carcinome ovarien
Traitement primaire des carcinomes ovariens au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
Traitement des carcinomes ovariens métastatiques après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
Carcinome bronchique non à petites cellules
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC), en association avec du cisplatine, lorsqu'une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.
Carcinome du sein
En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients n'ayant pas encore reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur maladie métastatique.
Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'un traitement standard à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiqué.
Traitement adjuvant du carcinome du sein avec atteinte des ganglions lymphatiques loco-régionaux (ganglions positifs) après une thérapie à base d'anthracycline avec de la doxorubicine et du cyclophosphamide.
Posologie/Mode d'emploi
Paclitaxel Accord ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.
Posologies usuelles
Prémédication
Avant d'instaurer un traitement par Paclitaxel Accord, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (par ex. en utilisant le schéma posologique suivant).
Médicament | Dose | Administration avant Paclitaxel Accord |
Dexaméthasone | 20 mg, per os | per os: env. 12 et 6 h |
| ou | |
| 20 mg, i.v. | i.v.: 30 à 60 minute |
Clémastine | 2 mg, i.v. | 30 à 60 minutes |
Cimétidine | 300 mg, i.v. | 30 à 60 minutes |
ou | | |
Ranitidine | 50 mg, i.v. | 30 à 60 minutes |
Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé
La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m2. Lorsqu'on choisit une perfusion de 24 h, la dose de Paclitaxel Accord est de 135 mg/m2, suivie de 75 mg de cisplatine par m2. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
Paclitaxel Accord sera toujours administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions».
Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant à la thérapie standard
La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion de paclitaxel est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la dose de cisplatine était de 80 mg/m2 en association avec Paclitaxel Accord). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
Paclitaxel Accord sera toujours administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions».
Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
Traitement primaire du carcinome du sein métastatique en association avec le trastuzumab
La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Paclitaxel Accord sera administrée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée.
Pour trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant au traitement standard
La dose recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Après l'administration de 4 cycles de doxorubicine à 60 mg/m2 et de cyclophosphamide à 600 mg/m2, on appliquera 4 cycles additionnels de Paclitaxel Accord 175 mg/m2 (en perfusion de 3 h). Respecter un intervalle de 3 semaines entre les cycles.
Les 4 cycles de Paclitaxel Accord seront toujours appliqués après les 4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide. Voir aussi «Interactions».
Pour le doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations professionnelles correspondantes.
Ajustement de la dose en cas d'effets indésirables
Un cycle de traitement par Paclitaxel Accord ne doit pas être envisagé avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au moins 1'500/mm3 et celui des thrombocytes au moins 100'000/mm3.
Chez les personnes qui subissent une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm3) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement par Paclitaxel Accord, la dose des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et les patients seront surveillés pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.
Valeurs hépatiques | Dose de Paclitaxel Accord |
Taux de transaminases | | Taux de bilirubine | Pour une perfusion
de 3 h | Pour une perfusion
de 24 h |
2 à <10× la LNS | et | ≤1,5 mg/dl | 135 mg/m2 | 100 mg/m2 |
<10× la LNS | et | 1,5 à 5 mg/dl | 90 mg/m2 | 50 mg/m2 |
≥10× la LNS | ou | >5 mg/dl | - | - |
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Paclitaxel Accord n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents.
Contre-indications
Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres composants de Paclitaxel Accord, en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol.
Neutropénie <1'500/mm3.
Grossesse et allaitement.
Mises en garde et précautions
Surveillance des fonctions vitales
Il est recommandé de surveiller fréquemment les fonctions vitales chez tous les patients, particulièrement durant les premières heures de la perfusion de Paclitaxel Accord. Voir aussi ci-dessous: «Toxicité cardiovasculaire».
Surveillance du site de perfusion
Étant donné qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: troubles généraux et anomalies au site d'administration».
Éthanol
Ce médicament contient 0,4 g d'éthanol par ml, équivalent à jusqu'à 20 g par perfusion en fonction de la posologie recommandée, calculé pour une surface corporelle moyenne de 1,73 m2. Cela est équivalent à 500 ml de bière ou 200 ml de vin.
La dose recommandée de 175 mg/m2 de surface corporelle de ce médicament, administrée à un adulte ayant un poids corporel de 70 kg, correspondrait à une exposition de 282 mg d'éthanol par kg, susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 50 mg/100 ml. À titre de comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, l'alcoolémie se situe probablement aux environs de 50 mg/100 ml.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.
La prudence est de mise en cas d'épilepsie ou de problèmes hépatiques.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme.
Étant donné que Paclitaxel Accord contient de l'éthanol, on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou à tout autre effet possible.
Dépression de la mœlle osseuse
Durant le traitement par Paclitaxel Accord, il est nécessaire de contrôler régulièrement la formule sanguine car la dépression de la mœlle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la dose.
La dépression de la mœlle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: myélotoxicité».
Système nerveux
Bien que l'apparition d'une neuropathie périphérique soit relativement fréquente, des symptômes sévères ne se développent que rarement.
Chez les patients atteints d'un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes atteintes d'un carcinome ovarien (qui ont reçu paclitaxel comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant paclitaxel (perfusion de 3 h) et le cisplatine que sous paclitaxel en monothérapie.
Chez les patientes qui ont reçu paclitaxel comme traitement adjuvant du carcinome du sein après un traitement par anthracyclines, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.
Voir aussi «Effets indésirables».
Réactions d'hypersensibilité
L'huile de ricin polyoxyéthylénée contenue (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer de graves réactions allergiques.
Des réactions d'hypersensibilité graves, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par paclitaxel (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 et un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section «Posologie/Mode d'emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Accord doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans ce cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Accord est à exclure.
Toxicité cardiovasculaire
Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Paclitaxel Accord des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. Dans ce cas, la poursuite du traitement par Paclitaxel Accord se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par paclitaxel. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas nécessité de traitement.
Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes atteintes d'un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
Lors du traitement associant Paclitaxel Accord et le trastuzumab, la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG).
Carcinome bronchique non à petites cellules
On ne dispose pas d'expériences avec paclitaxel sur le traitement des personnes avec des métastases cérébrales, des personnes âgées de >75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires non compensées. Ces patients ne devraient être traités qu'avec une prudence particulière.
Troubles de la fonction hépatique
En présence d'une insuffisance hépatique légère, la toxicité de paclitaxel peut être accrue (en particulier lors d'une dépression médullaire de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de Paclitaxel Accord n'est pas recommandée.
Colite pseudomembraneuse
Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous paclitaxel, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques simultanément. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Accord.
Vaccins
Les mécanismes de défense naturels pouvant être supprimés par Paclitaxel Accord, l'usage concomitant de Paclitaxel Accord et d'un vaccin vivant peut considérablement accélérer la réplication du pathogène du vaccin et/ou intensifier les réactions indésirables à celui-ci. Chez un patient sous Paclitaxel Accord, l'administration d'un vaccin vivant peut entraîner une infection grave. La réponse des anticorps au vaccin peut être réduite. Il convient donc d'éviter l'utilisation de vaccins vivants et de consulter un spécialiste en la matière.
Interactions
Association avec le cisplatine
En associant Paclitaxel Accord au cisplatine, on appliquera Paclitaxel Accord toujours avant le cisplatine; ainsi, le profil de toxicité de paclitaxel sera similaire à celui d'une monothérapie par paclitaxel. Lorsque le paclitaxel a été administré après le cisplatine, on a observé une diminution de la clairance (20%) du paclitaxel et une dépression prononcée de la mœlle osseuse.
Association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
Lors d'une administration séquentielle de doxorubicine/cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Accord) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Accord sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration de paclitaxel avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
Association avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4
Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes CYP 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
La prudence est donc de rigueur lorsque le paclitaxel est utilisé avec d'autres médicaments ayant une action inhibitrice sur le CYP 2C8 ou le CYP 3A4 (par ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inductrice sur ces isoenzymes (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine).
Grossesse, allaitement
Grossesse
Dans les essais sur des animaux, le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique et a diminué la fertilité.
Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait entraîner des lésions sur le fœtus.
Le médicament est contre-indiqué durant la grossesse (voir «Contre-indications»). La patiente doit être avertie d'éviter une grossesse durant le traitement par Paclitaxel Accord. Si une grossesse est constatée, la patiente doit immédiatement en informer son médecin traitant.
Allaitement
On ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel. Par conséquent, Paclitaxel Accord est contre-indiqué durant la période d'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Compte tenu du potentiel mutagène de Paclitaxel Accord, une contraception efficace est nécessaire chez les hommes comme chez les femmes pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Paclitaxel Accord ayant une incidence sur la fertilité masculine, une conservation du sperme peut être envisagée en vue d'une paternité ultérieure (voir «Données précliniques»).
Effet sur l'aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Le paclitaxel ne semble pas réduire la capacité de réaction, mais une altération de l'aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler des machines sous l'influence d'éthanol et d'une prémédication administrée doit être prise en considération.
Effets indésirables
Sauf autre mention, les fréquences et sévérités des effets indésirables sous le traitement par paclitaxel sont généralement comparables chez les personnes présentant un carcinome ovarien, un carcinome du sein ou un carcinome bronchique non à petites cellules.
La sécurité de paclitaxel a été étudiée chez >3'000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.
Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association de paclitaxel et de trastuzumab chez des personnes ayant suivi traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous paclitaxel seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infections (24%; surtout infections urinaires, infections des voies respiratoires supérieures).
Occasionnels: choc septique, pneumonie, péritonite.
Rares: pneumonie, sepsis.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Très rares: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombopénie (11%), hémorragies (14%).
Rares: neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et rashs cutanés).
Occasionnels: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, pneumopathie inflammatoire).
Rares: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale.
Au sujet des réactions d'hypersensibilité, voir également la section «Mises en garde et précautions: Réactions d'hypersensibilité».
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rares: anorexie.
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Très rares: confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquents: principalement neuropathie périphérique, en particulier paresthésies (chez 66% des patients sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association paclitaxel/cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association paclitaxel/cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
Rares: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).
Très rares: neuropathie autonome entraînant iléus paralytique et hypotension orthostatique, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, étourdissements, céphalées, ataxie.
L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. La fréquence des neuropathies périphériques a augmenté avec la dose totale. La paresthésie se produit souvent sous forme d'hyperesthésie. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration de paclitaxel. Des cas de neuropathie persistante après commercialisation ont été signalés, même 6 mois après l'arrêt de paclitaxel. Les neuropathies existantes résultant de thérapies antérieures ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par paclitaxel.
Affections oculaires
Très rares: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées.
Fréquence inconnue: œdème maculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très rares: perte auditive et acouphène, vertige.
Affections cardiaques
Très fréquents: changements de l'ECG (environ 17%).
Fréquents: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement).
Occasionnels: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension artérielle (environ 22%).
Occasionnels: hypertension, thrombose, thrombophlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire.
Très rares: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
Rares: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
Très rares: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévations sévères (>5× la LNS) de l'ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline.
Occasionnels: augmentation sévère du taux de bilirubine.
Très rares: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (pratiquement toujours).
Fréquents: modifications légères et passagères des ongles et de la peau.
Rares: prurit, rash cutané, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécroses et fibroses, réapparition de réactions cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).
Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
Fréquence inconnue: sclérodermie, lupus érythémateux cutané.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères).
Chez les patientes ayant reçu paclitaxel comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies plus sévères ont été observées que chez les patientes sous traitement par AC seul.
Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: augmentation du taux de créatinine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: réactions locales au site d'administration, sous forme d'œdèmes localisés, de douleurs, d'érythème ou de durcissement.
Occasionnels: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau.
Rares: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, œdème, réapparition de réactions cutanées au site d'une extravasation antérieure lorsque paclitaxel est administré en utilisant un nouveau site de ponction («recall»).
Les réactions locales se sont manifestées plus souvent sous la perfusion de 24 heures que sous la perfusion de 3 heures. Elles sont apparues pendant la perfusion ou de façon tardive dans les 7 à 10 jours.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucun antidote contre les effets d'un surdosage de paclitaxel n'est connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la mœlle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01CD01
Mécanisme d'action
Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des taxanes. Le paclitaxel favorise la formation de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Il en résulte une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire pour l'interphase et certaines phases de la mitose.
Durant la division cellulaire, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et de multiples groupements en étoile des microtubules se forment (asters).
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Traitement primaire du carcinome ovarien
Deux études randomisées et contrôlées ont examiné la sécurité et l'efficacité de paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m2)/cisplatine (75 mg/m2) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
L'étude «Intergroup» (B-MS CA 139-209) a inclus plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois; survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA 139-022) portait sur plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m2 durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé ayant été traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé, plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la mœlle osseuse par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
L'efficacité et l'innocuité de paclitaxel dans le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules ont été étudiées dans le cadre de quatre études de phase II (n=224) et de deux études randomisées de phase III (n=931) chez des patients sans chimiothérapie préalable.
Dans les études de phase III, paclitaxel (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m2) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous paclitaxel, le délai jusqu'à la progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par paclitaxel a été améliorée significativement dans les deux études.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique
Voir l'information professionnelle pour Herceptin (trastuzumab).
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standards
Dans une étude multicentrique randomisée de phase III, des patientes ayant subi une récidive après un traitement adjuvant ou après une prémédication avec une chimiothérapie associée ont reçu paclitaxel à une posologie de 175 mg/m2 ou de 135 mg/m2 (perfusion de 3 h). Le taux de réponse total pour les 454 patientes évaluables a été de 26% (réponse complète dans 17 cas et réponse partielle dans 99 cas). La durée de réponse médiane, mesurée à partir du premier jour de traitement, a été de 8,1 mois. Le temps médian jusqu'à la progression a été de 3,0 mois pour les patientes traitées à une posologie de 135 mg/m2 et de 4,2 mois pour les patientes traitées à une posologie de 175 mg/m2. La survie médiane globale (n = 471) a été de 11,7 mois.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Une étude «Intergroup» américaine, en ouvert , randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3'121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traitées soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m2 (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont également reçu du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur une durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de 13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs œstrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par paclitaxel: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58–0,88; p <0,001). Chez les patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par paclitaxel n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
Pharmacocinétique
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m2, avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par le ricinoléate de macrogolglycérol.
Distribution
La distribution dans l'organisme humain n'est pas encore complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel à l'état d'équilibre est de 198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcée. Des études de liaison in vitro ont montré que le taux de liaison protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n'influencent pas la liaison aux protéines plasmatiques.
Aucune accumulation du principe actif n'a été observée après plusieurs cycles de traitement.
Métabolisme
Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel ont été identifiés comme métabolites majeurs du paclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
Élimination
Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux mécanismes d'élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale sont de 11,6 à 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s'élèvent. Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui indique une clairance non rénale prononcée.
Linéarité/non-linéarité
Une pharmacocinétique non linéaire a été trouvée à une durée de perfusion de 3 heures avec des doses croissantes.
Avec une perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est approximativement linéaire en fonction de la dose.
Par rapport à une perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m2), la perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m2) entraîne une Cmax 10 fois plus élevée et une ASC 3 fois plus élevée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
L'influence d'une fonction rénale réduite sur la disponibilité du paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n'est pas encore éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n'est pas dialysable.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2× la LNS, on a observé une augmentation de l'ASC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2× la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
Données précliniques
Il n'existe pas d'études sur la carcinogénicité. En raison de son mécanisme d'action, le paclitaxel appartient aux substances potentiellement carcinogènes et génotoxiques. Le paclitaxel s'est révélé mutagène dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères.
Remarques particulières
Incompatibilités
Le ricinoléate de macrogolglycérol pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
Teneur en alcool
0,4 g/ml.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Concentré dans le flacon
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
La conservation au réfrigérateur (2 à 8 °C) et la congélation du concentré n'ont aucune influence sur la qualité. La conservation du concentré au réfrigérateur pourrait entraîner la formation d'un précipité qui se dissout à la température ambiante (agiter légèrement si nécessaire). Si la turbidité persiste ou si le précipité reste insoluble, jeter le flacon.
Le concentré résiduel dans un flacon entamé peut être conservé pendant 28 jours maximum à la température ambiante (15 à 25 °C) et à la lumière ambiante normale.
Stabilité après dilution (solution pour perfusion)
La solution de perfusion prête à l'emploi est physiquement et chimiquement stable pendant 14 jours si diluée avec une solution de NaCl à 0,9% et pendant 7 jours si diluée avec une solution de glucose à 5% (voir la section «Remarques concernant la manipulation» ci-dessous), à température ambiante (15 à 25 °C) à la lumière du jour ou au réfrigérateur (2 à 8 °C).
Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être conservée pour une durée maximale de 24 heures à une température de 2 à 8 °C. Après dilution, le médicament est destiné à un usage unique. Le contenu résiduel d'un récipient déjà entamé doit être détruit.
Remarques concernant la manipulation
Paclitaxel Accord est un concentré qui doit être dilué avant la perfusion à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Par ml de solution mère, il faudra donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) à 19 ml (0,3 mg/ml) de l'un des diluants suivants:
·Solution de chlorure de sodium à 0,9%
·Solution de glucose à 5%
Avant l'emploi, les sets de perfusion doivent être rincés abondamment avec l'une des solutions compatibles mentionnées ci-dessus.
Paclitaxel Accord sera administré au moyen d'un filtre micropore-in-line dont la taille des pores sera de 0,22 µm au maximum (aucune perte significative d'efficacité n'est connue par l'emploi d'un système de perfusion comprenant un filtre in-line).
Le ricinoléate de macrogolglycérol, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.
Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans un récipient sans PVC (par ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen d'un set de perfusion en polyéthylène. L'emploi des filtres (par ex. IVEX-2) pourvus d'une courte tubulure d'entrée/sortie en PVC, n'a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.
Renoncer à l'emploi du Chemo-Pin ou de tout autre dispositif à grosse aiguille, car le bouchon en caoutchouc pourrait s'enfoncer dans le flacon et compromettre la stérilité.
Dans des conditions d'administration normales, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité due au solvant (contenu dans la solution à diluer pour perfusion). Une telle turbidité ne peut être éliminée par filtration et n'entraîne aucun effet négatif sur le traitement.
Précipités
Durant la perfusion de paclitaxel, la formation de précipités a été rare (le plus souvent vers la fin d'une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne doit plus être utilisée. Afin d'éviter des précipités, il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion aussitôt que possible après la préparation, et d'éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
Manipulation des cytostatiques
Comme pour toutes les substances cytostatiques, la préparation de la solution de perfusion et le traitement des déchets s'effectuent en observant les instructions habituelles concernant la manipulation des cytostatiques.
Numéro d'autorisation
66853 (Swissmedic)
Présentation
Flacon (5 ml) de 30 mg: 1 [A]
Flacon (16,7 ml) de 100 mg: 1 [A]
Flacon (25 ml) de 150 mg: 1 [A]
Flacon (50 ml) de 300 mg: 1 [A]
Flacon (100 ml) de 600 mg: 1 [A]
Titulaire de l'autorisation
Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Mise à jour de l'information
Janvier 2022.