AIPS - Recherche individuelle

Zavicefta^® 2.0 g/0.5 g

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.

Excipients

Natrii carbonas anhydricus.

Teneur en sodium par flacon: 145 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Pour administration intraveineuse uniquement, après reconstitution et dilution.

1 flacon contient 2 g de ceftazidime (sous forme de ceftazidime pentahydraté) et 0.5 g d'avibactam (sous forme d'avibactam sodique). La poudre est blanche à jaune.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 167.3 mg de ceftazidime et 41.8 mg d'avibactam (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Zavicefta est indiqué dans le traitement des infections suivantes uniquement lorsqu'il est établi, suite à un examen de la sensibilité microbiologique, ou fortement suspecté que l'infection est due à des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):

Adultes, nourrissons (à partir de 3 mois), enfants et adolescents:

·Infections intra-abdominales compliquées (IIAc).

·Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris pyélonéphrite.

Adultes:

·Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

·Traitement des patients adultes atteints de bactériémie liée ou suspectée d'être liée à l'une des infections citées ci-dessus.

Afin d'éviter le développement rapide de résistances à Zavicefta, Zavicefta ne doit être utilisé dans le traitement de telles infections que lorsque les antibiotiques recommandés pour leur traitement initial sont considérés comme inadaptés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter les recommandations officielles sur l'usage approprié des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation des antibiorésistances.

Il est donc conseillé de poser l'indication et de débuter le traitement par Zavicefta à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste tel qu'un infectiologue.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients adultes est de 1 flacon (chaque flacon contenant 2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administré par perfusion intraveineuse (i.v.) de 2 h. Le traitement est répété toutes les 8 h. Pour les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min), les recommandations posologiques du Tableau 2A s'appliquent.

Tableau 1A: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse chez les adultes présentant une ClCr >50 ml/min

¹ À utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.

² À utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

³ La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et par voie orale. Le moment de la transition du traitement par Zavicefta en intraveineuse vers un traitement oral avec un autre antibiotique dépend de la situation clinique. Normalement, ce changement a lieu au bout de 5 jours environ (la durée minimale du traitement par ceftazidime/avibactam était de 5 jours dans les études cliniques).

⁴ En cas de bactériémie, la durée du traitement peut être étendue à 14 jours maximum.

Patients pédiatriques (de 3 mois à <18 ans)

La posologie recommandée de Zavicefta chez les patients pédiatriques (de 3 mois à <18 ans) atteints d'IIAc et d'IVUc dépend de l'âge et du poids du patient. Zavicefta est administré toutes les 8 h par perfusion intraveineuse (i.v.) de 2 heures, voir Tableau 1B.

Tableau 1B: Posologie de Zavicefta recommandée en administration intraveineuse chez les patients pédiatriques présentant une ClCr >50 ml/min/1.73 m^{2 +}

¹ À utiliser en association avec le métronidazole si l'implication de bactéries anaérobies dans l'infection est établie ou suspectée.

² À utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif si leur implication dans l'infection est établie ou suspectée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

³ La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse et le traitement ultérieur par voie orale.

⁺ Calculé selon la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques (ml/min/1.73 m²).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Une surveillance clinique étroite de la sécurité et de l'efficacité est recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les ajustements posologiques suivants sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Les Tableaux 2A/B indiquent les ajustements posologiques recommandés chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min. Les indications posologiques de Zavicefta pour les patients dialysés s'appliquent en cas d'hémodialyse intermittente.

Tableau 2A: Posologie recommandée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min¹

¹ Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique.

² Clairance de la créatinine (ClCr) estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

³ La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir «Surdosage» et «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit être administré après la fin de l'hémodialyse.

Tableau 2B: Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une clairance de la créatinine estimée ≤50 ml/min¹

¹ Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique.

² Clairance de la créatinine (ClCr) estimée en utilisant la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques (ml/min/1.73 m²).

³ La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir «Surdosage» et «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit donc être administré après la fin de l'hémodialyse.

Les données concernant les patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints d'IIAc et d'IVUc et présentant une ClCr ≤50 ml/min/1.73 m² ne permettent pas de recommander un schéma posologique.

Hémodialyse

La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Zavicefta doit donc être administré après la fin de l'hémodialyse.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés. La posologie doit être adaptée en présence d'une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans présentant des PN/PAVM ne sont pas établies.

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois ne sont pas établies.

Mode d'administration

Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 2 h dans un volume de perfusion approprié (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). Le volume de perfusion peut être adapté chez les patients pédiatriques (voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Reconstitution et dilution

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Hypersensibilité soudaine et sévère (par ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines (par ex., pénicillines, monobactames ou carbapénèmes).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines, des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales ont été rapportées (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Des réactions d'hypersensibilité peuvent également conduire au syndrome de Kounis, une réaction allergique sévère qui peut se solder par un infarctus du myocarde. Des douleurs thoraciques survenant en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques de la famille des β-lactamines peuvent faire partie des premiers symptômes de telles réactions.

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement par Zavicefta doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Avant l'instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à la ceftazidime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des β-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/l'avibactam est administré(e) à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.

Réactions médicamenteuses cutanées graves

De graves réactions cutanées d'origine médicamenteuse (SCAR), telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques), un érythème polymorphe, ainsi qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients traités par des antibiotiques β-lactames, y compris Zavicefta (voir aussi «Effets indésirables»). En cas de survenue de telles réactions, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Zavicefta et d'envisager une thérapie alternative.

Population pédiatrique

Il existe un risque de surdosage, en particulier chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 12 mois. La prudence est de rigueur lors du calcul du volume d'administration de la dose (voir «Surdosage» et «Remarques concernant la manipulation»).

Patients présentant une insuffisance rénale

La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité et l'efficacité doivent faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, une surveillance étroite de la clairance de la créatinine estimée est conseillée. Chez certains patients, particulièrement au début du traitement de leur infection, la clairance de la créatinine estimée d'après la créatininémie peut changer rapidement.

Des séquelles neurologiques, y compris tremblements, myoclonies, état de mal épileptique non convulsif, convulsions, encéphalopathie et coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n'a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le traitement simultané par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par ex. le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.

Diarrhée à Clostridioides difficile

Une diarrhée à Clostridioides difficile a été rapportée avec la ceftazidime/l'avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de Zavicefta, ce diagnostic doit être envisagé (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Zavicefta et l'instauration d'un traitement spécifique de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Limites des données cliniques

Les études sur l'efficacité et la sécurité cliniques de Zavicefta ont été conduites dans les IIAc, les IVUc et les PN (y compris les PAVM).

Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)

Dans deux études menées chez des patients présentant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42%) était une perforation de l'appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87% des patients avaient un score APACHE II ≤10 et 4.0% avaient une bactériémie à l'inclusion. Des décès sont survenus chez 2.1% (18/857) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole, et chez 1.4% (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.

Dans le sous-groupe de patients présentant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus au début de l'étude chez 16.7% (9/54) des patients ayant reçu Zavicefta et du métronidazole et chez 6.8% (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients présentant une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de Zavicefta que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.

Infections des voies urinaires compliquées (IVUc)

Dans deux études menées chez des patients présentant une IVUc, 381/1'091 (34.9%) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite, alors que 710 (65.1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients souffrant d'une IVUc (7.4%) présentaient une bactériémie à l'inclusion.

L'expérience par rapport à l'utilisation de ceftazidime plus avibactam est limitée dans les groupes de patients pédiatriques âgés de 3 à <6 mois. Les schémas posologiques recommandés sont établis sur la base de simulations réalisées à l'aide des modèles pharmacocinétiques finaux de la population. Les simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés entraînaient des expositions comparables à celles d'autres groupes d'âge dont la réalisation de l'objectif pharmacocinétique/pharmacodynamique était de >90%. Selon les données des études cliniques pédiatriques finalisées en appliquant les schémas posologiques recommandés, aucune exposition excessive ou insuffisante n'a été démontrée chez les sujets âgés de 3 à <6 mois.

En outre, seules des données très limitées sont disponibles concernant les patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤50 ml/min/1.73 m²); aucune donnée relative à l'insuffisance rénale sévère n'a été récoltée dans les études cliniques pédiatriques finalisées. Des simulations pour les patients atteints d'insuffisance rénale ont été réalisées à l'aide de modèles pharmacocinétiques pour la ceftazidime et l'avibactam.

Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)

Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34.7%) étaient atteints d'une PAVM et 40/808 (5.0%) présentaient une bactériémie à l'inclusion.

Aucune étude n'a été menée au sujet des patients présentant une pneumonie nosocomiale (PN/PAVM) (voir «Pharmacocinétique»).

Spectre d'activité de la ceftazidime/l'avibactam

La ceftazidime n'exerce pas d'activité ou exerce une activité faible contre la majorité des bactéries à Gram positif et des anaérobies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). D'autres antibiotiques devront être utilisés si l'implication de ces pathogènes dans l'infection est établie ou suspectée.

L'avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, y compris les β-lactamases de classe Ambler A et C. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).

Afin de réduire le risque de développement de résistances, Zavicefta ne doit être prescrit qu'en cas d'infection par des bactéries sensibles confirmée par un examen de la sensibilité microbiologique ou fortement suspectée (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Organismes non sensibles

L'utilisation prolongée peut favoriser la croissance excessive d'organismes non sensibles (par ex. entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures thérapeutiques appropriées.

Interférences avec les analyses biologiques

La ceftazidime n'interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie, mais peut interférer avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict, de Fehling, Clinitest) et conduire à des faux positifs. La ceftazidime n'interfère pas plus avec la méthode de dosage de la créatinine à l'acide picrique.

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique

L'utilisation de céphalosporines peut entraîner une positivation du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs), ce qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (voir «Effets indésirables»). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant Zavicefta a été très fréquente dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par Zavicefta ne peut être exclue. Cette éventualité devra être étudiée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zavicefta.

Régime contrôlé en sodium

Chaque flacon contient au total 6.29 mmol de sodium (environ 145 mg de sodium par flacon), ce qui équivaut à 7.25% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 21.75% de l'apport quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. Zavicefta est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Le traitement simultané par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par ex. le furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Le chloramphénicol est un antagoniste in vitro de la ceftazidime et d'autres céphalosporines. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue, mais compte tenu de la possibilité d'antagonisme in vivo, l'administration concomitante de ceftazidime/d'avibactam et de chloramphénicol doit être évitée.

In vitro, l'avibactam est un substrat des transporteurs OAT1 et OAT3, ce qui peut contribuer à la captation active de l'avibactam dans le compartiment sanguin et, de ce fait, affecter son excrétion. Le probénécide (un puissant inhibiteur des transporteurs OAT) inhibe cette captation de 56 à 70% in vitro et, de ce fait, pourrait potentiellement modifier l'élimination de l'avibactam en cas d'administration concomitante. Aucune étude clinique d'interaction de l'avibactam et du probénécide n'ayant été conduite, l'administration concomitante d'avibactam et de probénécide est déconseillée.

L'administration de Zavicefta sur 2 h à des sujets masculins sains (n=28) toutes les 8 h et pendant 3 jours, après une perfusion de métronidazole d'une heure, n'a eu aucune incidence sur la C_max et l'AUC de l'avibactam et de la ceftazidime, par rapport à l'administration de Zavicefta seul. L'administration de 0.5 g de métronidazole dans une perfusion d'une heure à des sujets masculins sains, avant une perfusion de Zavicefta sur 2 h toutes les 8 h et pendant 3 jours, n'a eu aucune incidence sur la C_max et l'AUC du métronidazole par rapport à l'administration de 0.5 g de métronidazole seul.

Autres résultats d'interactions in vitro

Aux concentrations cliniquement pertinentes, l'avibactam n'inhibe pas in vitro les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains. L'avibactam n'a montré aucun potentiel d'induction in vitro des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 dans les hépatocytes humains. À de très fortes concentrations excédant largement l'exposition clinique, l'avibactam possède un faible potentiel d'induction du CYP2E1. La ceftazidime a été évaluée séparément dans des hépatocytes humains et n'a pas montré de potentiel d'induction de l'activité ou de l'expression de l'ARNm des CYP1A1/2, CYP2B6 et CYP3A4/5.

Aux concentrations cliniquement pertinentes, aucune inhibition des mécanismes de transport hépatiques et rénaux suivants n'a été démontrée in vitro, que ce soit pour l'avibactam ou la ceftazidime: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 et OCT2. L'avibactam n'est pas un substrat des transporteurs suivants: MDR1, BCRP, MRP4 et OCT2.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données cliniques disponibles sur l'utilisation de la ceftazidime/l'avibactam chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Dans les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam, une toxicité de reproduction a été observée (voir «Données précliniques»).

La ceftazidime/l'avibactam doit être utilisé(e) pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Allaitement

La ceftazidime passe dans le lait maternel en faibles quantités. On ignore si l'avibactam est excrété dans le lait maternel humain.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le / de s'abstenir du traitement par ceftazidime/avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les effets de la ceftazidime/l'avibactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime et l'avibactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables susceptibles d'influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (par ex. étourdissements) peuvent survenir après administration de Zavicefta (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Dans sept études cliniques de phase II et de phase III, 2'024 patients adultes ont été traités avec Zavicefta. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥5% des patients traités par Zavicefta ont été un test direct de Coombs positif, des nausées et des diarrhées. Les nausées et les diarrhées ont été généralement d'intensité légère à modérée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la ceftazidime seule et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III menées avec Zavicefta (n=2'024). Les effets indésirables sont indiqués par classe d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence qui prennent en compte les effets indésirables et/ou les anomalies biologiques susceptibles d'être cliniquement significatives, sont définies conformément aux conventions suivantes: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rares: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000; inconnus: la fréquence ne peut être déterminée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études de phase II et de phase III, mais qui étaient des effets indésirables connus de la ceftazidime seule ont été indiqués avec les mêmes catégories de fréquence que pour la ceftazidime (y compris la fréquence «inconnus»).

Infections et infestations

Fréquents: candidose (y compris candidose vulvovaginale et candidose orale).

Occasionnels: colite à Clostridioides difficile, colite pseudo-membraneuse.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: test direct de Coombs positif (14.0%) (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquents: éosinophilie, thrombocytose, thrombopénie.

Occasionnels: neutropénie, leucopénie, lymphocytose.

Inconnus: agranulocytose, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Inconnus: réaction anaphylactique.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissement.

Occasionnels: paresthésie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, douleur abdominale, nausées, vomissement.

Occasionnels: dysgueusie.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.

Inconnus: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash maculo-papuleux, urticaire, prurit.

Inconnus: angioœdème, réactions médicamenteuses cutanées graves (SCAR), telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) et érythème polymorphe (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, insuffisance rénale aiguë.

Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: thrombose au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, pyrexie.

Population pédiatrique

L'évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques est basée sur les données de sécurité de deux études au cours desquelles 61 patients présentant une IIAc (âgés de 3 mois à moins de 18 ans) et 67 patients présentant une IVUc (âgés de 3 mois à moins de 18 ans) ont reçu Zavicefta. Le profil de sécurité chez ces 128 patients au total était similaire à celui qui avait été observé chez les adultes atteints d'IIAc et d'IVUc.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le surdosage en ceftazidime/avibactam peut entraîner des séquelles neurologiques, y compris encéphalopathie, convulsions et coma, liées à la composante ceftazidime.

Le surdosage doit être traité conformément aux consignes standard locales en vigueur. La ceftazidime et l'avibactam peuvent tous les deux être partiellement excrétés par hémodialyse (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DD52

Mécanisme d'action

La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. In vitro, la ceftazidime présente un large spectre d'action contre de nombreux pathogènes bactériens à Gram négatif et positif importants.

L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec une enzyme qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C (y compris les β-lactamases à spectre étendu (BLSE)), tout comme les carbapénémases Klebsiella pneumoniae (KPC) et les enzymes AmpC. Il inhibe également la carbapénémase OXA-48 de classe D, qui hydrolyse la ceftazidime de manière non significative. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est capable d'inhiber que quelques enzymes de classe D. In vitro, l'avibactam n'exerce aucune activité antibactérienne cliniquement pertinente. Aux concentrations utilisées pour le traitement des patients, l'avibactam n'a induit in vitro aucune transcription des bla_AmpC pour Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa.

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d'affecter la ceftazidime/l'avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'un ou l'autre des principes actifs, un efflux actif de l'un ou l'autre des principes actifs et des enzymes β-lactamases mutées ou acquises qui ne sont pas sensibles à l'avibactam et sont capables d'hydrolyser la ceftazidime.

Résistances croisées

Il a été démontré in vitro à l'aide d'isolats cliniques caractérisés sur le plan moléculaire qu'aucune résistance croisée ne se développe entre la ceftazidime/l'avibactam et les fluoroquinolones ou les aminosides. Certains isolats résistants à la ceftazidime (et à d'autres céphalosporines) ou aux carbapénèmes répondent à la ceftazidime/l'avibactam. Il existe une résistance croisée avec les antibiotiques de la famille des β-lactamines (y compris les carbapénèmes) lorsque le mécanisme repose sur la production de métallo-β-lactamases (par ex. VIM-2).

Interaction avec d'autres antibiotiques

Dans les études d'interaction in vitro avec la ceftazidime/l'avibactam, un faible potentiel de synergie ou d'antagonisme entre la ceftazidime/l'avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline a été constaté.

Détermination de la sensibilité

La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.

La sensibilité d'un isolat clinique à la ceftazidime/l'avibactam doit être déterminée à l'aide des méthodes standard. Les résultats des investigations doivent être évalués conformément aux directives locales en vigueur en matière de maladies infectieuses et de microbiologie clinique.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont représentées dans le Tableau 3.

Tableau 3: Valeurs critiques fixées par l'EUCAST pour les CMI de la ceftazidime/l'avibactam

Relations pharmacocinétique et pharmacodynamique

Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ceftazidime/l'avibactam vis-à-vis d'une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT >CMI de la ceftazidime/l'avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l'activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l'avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l'avibactam se situe au-dessus d'une valeur seuil entre deux administrations (% fT >CT).

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/l'avibactam.

Infections intra-abdominales compliquées

Bactéries à Gram négatif:

·Citrobacter freundii

·Enterobacter cloacae

·Escherichia coli

·Klebsiella oxytoca

·Klebsiella pneumoniae

·Pseudomonas aeruginosa

Infections des voies urinaires compliquées

Bactéries à Gram négatif:

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Proteus mirabilis

·Enterobacter cloacae

·Pseudomonas aeruginosa

Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique

Bactéries à Gram négatif:

·Enterobacter cloacae

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Proteus mirabilis

·Serratia marcescens

·Pseudomonas aeruginosa

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries pourraient être sensibles à la ceftazidime/l'avibactam en l'absence de mécanisme de résistance acquis.

Bactéries à Gram négatif:

·Citrobacter koseri

·Enterobacter aerogenes

·Morganella morganii

·Proteus vulgaris

·Providencia rettgeri

La ceftazidime/l'avibactam est efficace in vitro contre Streptococcus pyrogenes et Streptococcus agalactiae, mais généralement pas contre d'autres bactéries à Gram positif cliniquement importantes telles que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), les anaérobies, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia et Acinetobacter spp.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Infections intra-abdominales compliquées

1'058 adultes souffrant d'infections intra-abdominales compliquées (définies comme des infections nécessitant une intervention chirurgicale et qui s'étendaient au-delà des organes abdominaux dans la région intrapéritonéale) ont été randomisés et traités dans deux études multicentriques multinationales randomisées en double aveugle identiques (RECLAIM 1 et RECLAIM 2). Ces études comparaient d'une part la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam) administrés par voie intraveineuse pendant 2 h toutes les 8 h en association avec du métronidazole (0.5 g), et d'autre part le méropénème (1.0 g) administré par voie intraveineuse pendant 30 min. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. La population en intention de traiter modifiée (mITT) englobait tous les patients correspondant à la définition d'une IIAc et qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude. La population cliniquement évaluable (clinically evaluable, CE) englobait les patients présentant une IIAc, sans prendre en compte les patients infectés par des espèces bactériennes pour lesquelles aucune réponse aux deux médicaments à l'étude n'était attendue (par ex. Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas spp.). Les patients ayant dévié du protocole d'une manière substantielle influençant l'évaluation de l'efficacité n'ont pas non plus été pris en compte.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen Test-of-Cure (TOC) dans les populations coprimaires des patients CE et mITT (voir Tableau 4).

Tableau 4: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population mITT et CE des études RECLAIM)

Le Tableau 5 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).

Tableau 5: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT des études RECLAIM)

432 autres adultes présentant des infections intra-abdominales compliquées ont été randomisés et traités dans une étude multicentrique en double aveugle (RECLAIM 3). Cette étude a été menée dans 3 pays asiatiques (la Chine, la Corée et le Vietnam). La population de patients et les principaux aspects du design de l'étude étaient identiques à ceux des autres études RECLAIM, à l'exception du critère d'évaluation principal: la réponse clinique à l'examen TOC a été évaluée uniquement dans la population CE (voir Tableau 6).

Tableau 6: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population CE de l'étude RECLAIM-3)

Le Tableau 7 montre les taux de guérisons cliniques à l'examen TOC classifiés selon le pathogène (aérobie, Gram négatif) dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT).

Tableau 7: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥7) (analyse de la population mMITT de l'étude RECLAIM-3)

Chez les patients atteints de bactériémies et inclus dans l'une des études IIAc de phase III (RECLAIM ou RECLAIM 3), une réponse clinique a été observée lors de l'examen TOC dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif chez 9 patients des 11 (81.8%) traités par la ceftazidime/l'avibactam et le métronidazole et chez 9 patients des 10 (90.0%) traités par le méropénème à titre de produit de comparaison.

Infections des voies urinaires compliquées

1'020 adultes présentant une infection des voies urinaires compliquée (IVUc) (737 ayant une pyélonéphrite aiguë et 283 ayant une IVUc sans pyélonéphrite aiguë) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III multicentrique en double aveugle. Les patients ont été traités soit avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. pendant 2 h toutes les 8 h soit avec du doripénème 0.5 g i.v. pendant 60 min toutes les 8 h. Les patients chez lesquels une amélioration clinique au sens du protocole de l'étude était constatée après un traitement intraveineux d'au moins cinq jours pouvaient passer à un traitement oral. La durée totale de l'antibiothérapie (i.v. et orale) était de 10 jours (jusqu'à 14 jours en cas de bactériémie). La population mMITT englobait tous les patients présentant un diagnostic confirmé d'IVUc qui avaient reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont l'uroculture ayant entraîné leur inclusion dans l'étude contenait avant le traitement 105 UFC/ml d'un pathogène à Gram négatif et pas plus de 2 espèces d'un micro-organisme. Les patients présentant des pathogènes à Gram positif ou des espèces bactériennes ne répondant pas, selon les attentes, aux deux médicaments à l'étude, ont été exclus de l'étude.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse microbiologique du patient à l'examen TOC dans la population mMITT.

Tableau 8: Taux de réponse microbiologique positive du patient à l'examen TOC (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)

Le Tableau 9 montre les taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC répartis selon le pathogène dans la population mMITT.

Tableau 9: Réponse microbiologique positive du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude RECAPTURE)

Chez les patients atteints de bactériémies et inclus dans l'étude IVUc de phase III (RECAPTURE), une réponse microbienne positive par patient a été observée lors de l'examen TOC dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif chez 23 patients des 25 (92.0%) traités par la ceftazidime/l'avibactam et 18 patients des 24 (75.0%) traités par le doripénème utilisé à titre de produit de comparaison.

Pneumonies nosocomiales

808 adultes présentant une pneumonie nosocomiale (35% avec une PAVM) ont été randomisés et traités dans une étude comparative de phase III en double aveugle avec la ceftazidime/l'avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. pendant 2 h toutes les 8 h ou du méropénème 1 g i.v. pendant 30 min toutes les 8 h. La durée du traitement était de 7 à 14 jours. La population en intention de traiter cliniquement modifiée (cMITT) englobait les patients qui remplissaient les critères minimaux de la maladie, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et dont il existait à l'inclusion une culture d'expectorations ou une hémoculture positive conforme contenant des pathogènes à Gram négatif. Les patients présentant des infections monomicrobiennes à Gram négatif qui, selon les attentes, ne répondaient pas aux deux médicaments à l'étude (par ex. Acinetobacter spp. ou Stenotrophomonas spp.) ont été exclus. La population cMITT incluait également les patients pour lesquels aucun pathogène déclencheur n'avait été détecté dans la culture d'expectorations ou l'hémoculture au début de l'étude. La population CE était le groupe des patients cliniquement évaluables à l'examen TOC parmi la population cMITT.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse clinique à l'examen TOC dans les populations coprimaires des patients cMITT et CE (voir Tableau 10).

Tableau 10: Taux de guérisons cliniques à l'examen TOC (analyse de la population cMITT et CE de l'étude REPROVE)

La mortalité totale au jour 28 (cMITT) était de 8.4% (30/356) dans le groupe de patients traités par la ceftazidime/l'avibactam contre 7.3% (27/370) dans celui traité par le méropénème.

Les Tableaux 11 et 12 montrent le taux de guérisons cliniques et le taux de réponse microbiologique positive à l'examen TOC par pathogène (aérobie, à Gram négatif) dans la population mMITT.

Tableau 11: Taux de réponse clinique à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)

Tableau 12: Réponse microbiologique du pathogène à l'examen TOC pour les pathogènes à Gram négatif fréquents (fréquence combinée ≥10) (analyse de la population mMITT de l'étude REPROVE)

Dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif chez les patients inclus présentant une bactériémie de type PN/PAVM, une guérison clinique a été observée lors de l'examen TOC chez 10 patients des 15 (66.7%) traités par la ceftazidime/l'avibactam et chez 5 patients des 8 (62.5%) traités par le méropénème.

Chez les patients atteints de bactériémie, toutes indications confondues (IIAc, IVUc ou PN/PAVM), qui étaient inclus dans le programme de phase III, une guérision clinique a été observée lors de l'examen TOC dans le sous-groupe des patients atteints de bactériémies dues à des agents pathogènes aérobies à Gram négatif dans les études RECLAIM, RECLAIM 3, RECAPTURE ET REPROVE chez 44 patients des 51 (86.3%) traités par la ceftazidime/l'avibactam ± le métronidazole et chez 35 patients des 42 (83.3%) traités par des produits de comparaison. Pour les deux agents pathogènes les plus fréquents dans ce sous-goupe, une réponse microbienne positive et spécifique à l'agent pathogène a été signalée lors de l'examen TOC chez 31 patients des 36 (86.1%) traités par la cerftazidime/l'avibactam ± le métronidazole et chez 27 patients des 30 (90.0%) traités par des produits de comparaison pour une bactériémie à E. coli; chez les patients atteints de bactériémie à P. aeruginosa, ces chiffres étaient de 6/11 (54.5%) chez les patients traités par la ceftazidime/l'avibactam ± le métronidazole et de 3/6 (50.0%) chez les patients traités par des produits de comparaison.

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Dans deux études cliniques comparatives de phase II en simple aveugle, randomisées, l'une menée chez des patients présentant une IIAc et l'autre chez des patients présentant une IVUc, Zavicefta a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à <18 ans (posologie indiquée dans le Tableau 1B). En plus de l'administration de certazidime/d'avibactam, les patients de l'étude IIAc ont été traités par le métronidazole (administré selon les directives locales; posologie suggérée: 10 mg/kg toutes les 8 h, administrés par voie intraveineuse pendant 20-30 min). À cet effet, les patients ont d'abord été traités par voie i.v. pendant au moins 72 heures avant de passer éventuellement à un traitement oral - à la discrétion du médecin - pour obtenir, au total, un traitement antibactérien de 7 à 15 jours. Des examens TOC (Test Of Cure) ont été réalisés 8 à 15 jours après la dernière administration du médicament étudié (i.v. ou orale). L'objectif principal des deux études était de déterminer la sécurité et la tolérance de la ceftazidime/l'avibactam (+/- métronidazole). L'objectif secondaire était d'évaluer la pharmacocinétique et l'efficacité; l'efficacité était un critère d'évaluation descriptif dans les deux études.

Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)

Au total, 83 patients pédiatriques atteints d'IIAc ont été randomisés (3:1) pour être traités soit par la ceftazidime/l'avibactam en association avec du métronidazole (n=61; posologie indiquée dans le tableau 1B), soit par le méropénème (n=22), 20 mg/kg par voie i.v. toutes les 8 h; 64% d'entre eux étaient de sexe masculin et, dans le groupe ceftazidime/avibactam plus métronidazole, l'âge moyen était de 11.0 ans (de 3 à 17 ans). Les groupes d'âge des patients pédiatriques recevant la ceftazidime/l'avibactam plus le métronidazole étaient les suivants: 12 à <18 ans (n=22), 6 à <12 ans (n=33) et 3 à <6 ans (n=6). Aucun patient de moins de 2 ans n'a reçu de ceftazidime/d'avibactam plus du métronidazole.

La plupart des patients (87%) présentaient une perforation du caecum ou un abcès périappendiculaire (52/61, 85.2% sous ceftazidime/avibactam en association avec du métronidazole; 20/22, 90.9% sous méropénème). La population microbiologique en intention de traiter (micro-ITT) comprenait 69 patients (50 sous ceftazidime/avibactam en association avec du métronidazole, 19 sous méropénème) qui présentaient au moins un pathogène intra-abdominal au départ. Les pathogènes de base prédominants isolés étaient E. coli (55/69, 79.7%) et P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Les taux de guérison clinique à l'examen TOC sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13: Taux de guérison cliniques à l'examen TOC

Une réponse clinique positive (nombre indiqué par n) a été définie comme une guérison clinique, une guérison clinique durable ou une amélioration clinique à tel point que tout autre traitement antimicrobien était devenu superflu.

ITT = Intent-To-Treat; le groupe d'étude ITT comprenait tous les patients randomisés pour le traitement.

^a Posologie de la ceftazidime/l'avibactam selon le tableau 1B + métronidazole 10 mg/kg i.v. toutes les 8 h.

^b 20 mg/kg i.v. toutes les 8 h.

Infections des voies urinaires compliquées (IVUc)

Au total, 95 patients pédiatriques atteints d'une IVUc ont été randomisés (3:1) pour être traités soit par la ceftazidime/l'avibactam (n=67; posologie indiquée dans le tableau 1B), soit par la céfépime (n=28), conformément aux directives de prescription locales (dose maximale de 2 g); 81% étaient de sexe féminin et, dans le groupe ceftazidime/avibactam, l'âge médian était de 4.2 ans (de 3.5 mois à 18 ans). Les groupes d'âge des patients pédiatriques recevant de la ceftazidime/l'avibactam étaient répartis de la manière suivante: 12 à <18 ans (n=13), 6 à <12 ans (n=17), 2 à <6 ans (n=11), 1 à <2 ans (n=12) et 3 mois à <1 an (n=14).

La plupart des patients (83.2%) présentaient une pyélonéphrite aiguë (55/67, 82.1% sous ceftazidime/avibactam; 24/28, 85.7% sous céfépime). La population micro-ITT comprenait 77 patients (54 sous ceftazidime/avibactam, 23 sous céfépime) dont la culture d'urine avant traitement contenait au moins un agent pathogène à Gram-négatif typique, connu pour provoquer une IVUc, mais aucune bactérie à Gram-positif. L'agent pathogène prédominant au départ était E. coli (71/77, 92.2%). Les taux de guérison clinique, microbiologique et combiné clinique/microbiologique à l'examen TOC dans la population micro-ITT sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14: Taux de guérison cliniques et microbiologiques, étude pédiatrique IVUc, population micro-ITT

^a Posologie de la ceftazidime/l'avibactam selon le Tableau 1B.

^b Dosage établi selon les directives de prescription locales, avec une dose maximale de 2 g.

Le taux de guérison clinique a été défini comme la disparition de tous les symptômes d'IVUc aiguë ou de leur amélioration à tel point que tout autre traitement antimicrobien était devenu superflu. Le taux de guérison microbienne a été défini comme l'éradication de l'agent pathogène de référence.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftazidime et de l'avibactam après une ou plusieurs perfusions i.v. de Zavicefta administrées sur 2 h toutes les 8 h à des volontaires sains adultes de sexe masculin ayant une fonction rénale normale figurent dans le Tableau 15.

Tableau 15: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de la ceftazidime et de l'avibactam après l'administration de 2.5 g de Zavicefta à des volontaires sains adultes de sexe masculin

Absorption

Administration intraveineuse.

Distribution

La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines plasmatiques humaines est faible et s'élève respectivement à 10% et 8% environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été comparables et respectivement de 22 l et 18 l environ, chez des adultes sains, après l'administration de doses répétées de 2.0 g/0.5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 h toutes les 8 h. Les paramètres pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam après une dose unique ou multiple de Zavicefta étaient comparables à ceux de la ceftazidime et de l'avibactam administrés seuls. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30% environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.

La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Toutefois, des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas fait l'objet d'études cliniques. Chez des lapins présentant une inflammation des méninges, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam étaient toutefois respectivement de 43 et 38% de l'AUC dans le plasma.

La ceftazidime franchit facilement le placenta et est excrétée dans le lait maternel.

Métabolisme

La ceftazidime n'est pas métabolisée. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans des préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé a été le composant lié au médicament retrouvé quantitativement le plus fréquemment dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [¹⁴C]-avibactam.

Élimination

La demi-vie terminale (t_½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtration glomérulaire avec une clairance rénale d'environ 100 ml/min; environ 80 à 90% de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 24 h. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97% de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95% dans les 12 h. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0.25% de l'avibactam est excrété dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques de la ceftazidime et de l'avibactam sont presque linéaires sur l'intervalle de doses étudié (50 mg à 2'000 mg) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime/d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2.0 g/0.5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 h pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les sujets ayant reçu 2.0 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 h pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, toutes sévérités confondues.

Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'un ou l'autre des principes actifs ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La ceftazidime étant éliminée presque exclusivement par voie rénale, sa demi-vie sérique est significativement prolongée chez les patients insuffisants rénaux.

Par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min; n=6), la clairance de l'avibactam après l'administration i.v. d'une dose unique de 100 mg d'avibactam était significativement réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr >50-80 ml/min; n=6), modérée (ClCr >30-50 ml/min; n=6) et sévère (ClCr ≤30 ml/min; sans hémodialyse nécessaire; n=6). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, la clairance ralentie a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (AUC) de 2.6, 3.8 et 7 fois chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Une dose unique de 100 mg d'avibactam a été administrée à des patients souffrant d'une IRCT (insuffisance rénale chronique terminale) (n=6) soit 1 h avant soit 1 h après l'hémodialyse. Lors de la perfusion post-hémodialyse, l'AUC de l'avibactam était 19.5 fois supérieure à l'AUC des sujets présentant une fonction rénale normale. L'avibactam a été excessivement éliminé par l'hémodialyse (coefficient d'extraction de 0.77, clairance moyenne de l'hémodialyse de 9.0 l/h). Environ 55% de la dose d'avibactam ont été éliminés lors d'une dialyse de quatre heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une néphropathie au stade terminal, une adaptation posologique de Zavicefta est donc recommandée. Pour les patients présentant une fonction rénale limitée, des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques de population ont été réalisées pour la ceftazidime et l'avibactam. Il a pu être démontré à l'aide de ces simulations que les ajustements posologiques recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi») chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère ou une néphropathie au stade terminal entraînaient des expositions à la ceftazidime et l'avibactam similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Étant donné que l'exposition à la ceftazidime et à l'avibactam dépend largement de la fonction rénale, la ClCr devrait être surveillée au moins une fois par jour et la posologie devrait être adaptée en conséquence chez les patients ayant une fonction rénale variable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés (≥65 ans)

Une clairance réduite de la ceftazidime a été observée chez les patients âgés, laquelle était principalement due à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge. La demi-vie d'élimination moyenne de la ceftazidime allait de 3.5 à 4 heures chez les patients âgés de 80 ans ou plus après l'administration unique ou répétée d'un bolus intraveineux d'une dose quotidienne de 2.0 g toutes les 12 heures pendant 7 jours.

Après l'administration d'une dose unique de 0.5 g d'avibactam sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, la demi-vie de l'avibactam était plus lente chez les patients âgés, ce qui pourrait être attribué à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans présentant des infections suspectées ou confirmées, la pharmacocinétique de la ceftazidime et de l'avibactam a été déterminée après l'administration d'une dose unique de 50 mg/kg de ceftazidime et 12.5 mg/kg d'avibactam (chez les patients pesant <40 kg) ou de Zavicefta 2.0/0.5 g (chez les patients pesant ≥40 kg). De ce fait, les concentrations plasmatiques de ceftazidime et d'avibactam étaient similaires dans les 4 cohortes d'âge incluses dans l'étude (3 mois à <2 ans, 2 à <6 ans, 6 à <12 ans et 12 à <18 ans). Les valeurs de l'AUC_0-t et de la C_max dans les deux cohortes les plus âgées (patients pédiatriques âgés de 6 à <18 ans) pour lesquelles des mesures pharmacocinétiques plus fréquentes ont été effectuées, étaient similaires à celles des sujets adultes sains ayant une fonction rénale normale et recevant Zavicefta 2.0 g/0.5 g. Chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc et d'IVUc, des analyses pharmacocinétiques de population et des simulations d'atteinte des objectifs ont montré que les schémas posologiques recommandés pour les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans avec une ClCr supérieure ou égale à 50 ml/min/1.73 m², ainsi que pour les patients âgés de 3 mois à <2 ans sans limitation de la fonction rénale, entraînaient des expositions systémiques similaires à celles des adultes ayant reçu Zavicefta 2 g/0.5 g. En supposant des effets proportionnels de l'altération de la fonction rénale chez les patients adultes et pédiatriques, la modélisation pharmacocinétique de population prévoit que les ajustements posologiques recommandés chez les patients âgés de 2 ans et plus ayant une ClCr inférieure à 50 ml/min/1.73 m² entraîneront une exposition systémique similaire à celle des adultes. Les données existantes sont insuffisantes pour formuler des recommandations d'ajustement posologique pour les patients âgés de moins de 2 ans ayant une ClCr inférieure à 50 ml/min/1.73 m².

Polymorphismes génétiques

La pharmacocinétique de la ceftazidime/l'avibactam n'est pas significativement influencée par le sexe ni le groupe ethnique.

Données précliniques

Ceftazidime

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la ceftazidime.

Avibactam

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'avibactam.

Génotoxicité

Un test du micronoyau pratiqué chez des souris et un test d'Ames visant à étudier les effets mutagènes de la ceftazidime se sont révélés négatifs. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.

Dans le cadre des tests de génotoxicité effectués avec l'avibactam, aucune induction d'une mutation génique n'a été observée lors des tests in vitro de mutation inverse. Le test d'UDS mené in vitro sur des cellules hépatiques de rats, le test du micronoyau mené in vitro sur des cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau mené in vivo chez des rats n'ont pas non plus révélé d'indices de génotoxicité. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.

Aucun test de génotoxicité n'a été mené avec la ceftazidime/l'avibactam.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction ont été menées chez des souris et des rats avec des doses de ceftazidime jusqu'à 40 fois supérieures à la dose utilisée chez l'être humain. Elles n'ont révélé aucun indice d'une altération de la fertilité ni aucun effet délétère sur le fœtus.

Chez des lapines gravides, un effet significatif sur l'absorption de nourriture par la mère, un effet léger sur le poids des fœtus et un léger retard d'ossification de certains os fœtaux ont été constatés à une exposition à l'avibactam qui était environ 8 fois supérieure à l'exposition chez l'être humain au cours d'un traitement avec 0.5 g 3 fois par jour. Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryo-fœtal ou la fertilité.

À une exposition correspondant à 3.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une légère augmentation dose-dépendante des pertes post-implantation a été constatée, laquelle n'a eu aucune conséquence sur la taille de la portée. Après administration d'avibactam à des rates pendant la gestation et la lactation, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été constaté. À des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 1.5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain, une dilatation du bassinet du rein et des uretères s'est produite chez moins de 10% des petits.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la ceftazidime/l'avibactam.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution

La solution reconstituée dans le flacon doit être utilisée immédiatement.

Après dilution

Stockage «in use» pour les poches de perfusion

Pour les solutions diluées à une concentration finale de ceftazidime de 8 mg/ml, préparées soit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), soit avec une solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%), soit avec une solution de lactate de Ringer, une stabilité chimique et physique (depuis l'introduction initiale de l'aiguille dans le flacon) allant jusqu'à 12 h à une température comprise entre 2 et 8 °C, suivie de 4 h à température ambiante, a pu être démontrée.

Pour les solutions diluées à une concentration finale de ceftazidime de >8-40 mg/ml, préparées soit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), soit avec une solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%), soit avec une solution de lactate de Ringer, une stabilité chimique et physique (depuis l'introduction initiale de l'aiguille dans le flacon) allant jusqu'à 4 heures à température ambiante, a pu être démontrée.

Pour des raisons microbiologiques, la solution prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient été réalisées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur; ils ne doivent pas dépasser les directives indiquées ci-dessus.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être diluée immédiatement avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particules.

Le temps total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 min.

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Zavicefta est une préparation combinée. Chaque flacon contient 2 g de ceftazidime et 0.5 g d'avibactam dans un rapport de mélange fixe de 4:1. Les recommandations posologiques sont basées sur le composant ceftazidime uniquement.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution. Les doses peuvent être préparées dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion de taille appropriée.

Préparation de doses dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion destinées aux adultes et aux patients pédiatriques

La procédure suivante décrit les étapes de préparation d'une solution pour perfusion dont la concentration finale est de 8 mg/ml à 40 mg/ml de ceftazidime. De ce fait, tous les calculs sont réalisés avant le début des différentes étapes de préparation.

Pour les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois, les étapes détaillées de la préparation d'une concentration de 20 mg/ml (suffisante dans la plupart des situations) sont aussi décrites.

1.Reconstitution de la solution (167.3 mg/ml de ceftazidime)

a.Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

b.Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.

c.Introduire une aiguille de compensation de pression à travers le bouchon du flacon après la dissolution du médicament pour permettre à la pression interne de s'échapper (cela est important pour maintenir la stérilité du médicament).

2.Préparation de la solution pour perfusion prête à l'emploi (la concentration finale doit se situer entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime)

a.Poche de perfusion
Continuer à diluer la solution reconstituée en transférant un volume correctement calculé de la solution reconstituée dans une poche de perfusion contenant l'un des agents de dilution suivants:
9 mg/ml (0.9%) de solution de chlorure de sodium pour injection,
50 mg/ml (5%) de solution de dextrose pour injection, ou
de solution de lactate de Ringer.

b.Seringue de perfusion
Continuer à diluer la solution reconstituée en transférant un volume correctement calculé de la solution reconstituée avec un volume suffisant d'agent de dilution (9 mg/ml (0.9%) de solution de chlorure de sodium pour injection ou 50 mg/ml (5%) de solution de dextrose pour injection) dans une seringue de perfusion.
Pour les recommandations de préparation de Zavicefta avant utilisation, voir Tableau 16.

Tableau 16: Préparation des doses de Zavicefta pour les adultes et les patients pédiatriques dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion

¹ Calculs basés exclusivement sur le composant ceftazidime.

² Stabilité «in use» à une concentration finale de 8 mg/ml de ceftazidime: jusqu'à 12 h à une température comprise entre 2 et 8 °C, suivie de 4 h à température ambiante (cela correspond à une dilution de 2 g de ceftazidime dans 250 ml, de 1 g de ceftazidime dans 125 ml, de 0.75 g de ceftazidime dans 93 ml, etc.). Pour toutes les autres concentrations de ceftazidime (>8-40 mg/ml), la stabilité «in use» est de 4 h maximum à température ambiante.

Préparation de Zavicefta dans une seringue de perfusion destinée à une utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 mois

La procédure suivante décrit les étapes de préparation d'une solution pour perfusion dont la concentration finale est de 20 mg/ml de ceftazidime (suffisante dans la plupart des situations). D'autres concentrations peuvent être préparées, mais la concentration finale doit se situer entre 8 et 40 mg/ml de ceftazidime.

1.Reconstitution de la solution (167.3 mg/ml de ceftazidime)

a.Introduire l'aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

b.Retirer l'aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.

c.Introduire une aiguille de compensation de pression à travers le bouchon du flacon après la dissolution du médicament pour permettre à la pression interne de s'échapper (cela est important pour maintenir la stérilité du médicament).

2.Préparation de la solution pour perfusion prête à l'emploi (à une concentration finale de 20 mg/ml de ceftazidime)

a.Continuer à diluer la solution reconstituée en transférant un volume correctement calculé de la solution reconstituée avec un volume suffisant d'agent de dilution (9 mg/ml (0.9%) de solution de chlorure de sodium pour injection ou 50 mg/ml (5%) de solution de dextrose pour injection) dans une seringue de perfusion.

b.Tout calcul peut être vérifié en consultant le Tableau 17. Les valeurs sont fournies à titre indicatif, car il peut être nécessaire de les arrondir à la graduation la plus proche d'une seringue de taille appropriée. Il convient de noter que le tableau ne contient PAS tous les calculs de doses possibles, mais qu'il peut être utilisé pour estimer le volume approximatif et ainsi confirmer les calculs effectués.

Tableau 17: Préparation de Zavicefta (concentration finale de 20 mg/ml de ceftazidime) pour les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 12 mois qui présentent une ClCr >50 ml/min/1.73 m²

¹ Calculs basés exclusivement sur le composant ceftazidime.

Numéro d’autorisation

66890 (Swissmedic).

Présentation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion 2.0 g/0.5 g (flacons de 20 ml): 10. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.

LLD V013