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Lorviqua^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Lorlatinibum.

Excipients

Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, hypromellosum, lactosum monohydricum, macrogolum 4000, triacetinum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum nigrum, ferrum oxydatum rubrum.

Chaque comprimé pelliculé à 25 mg contient 1.58 mg de lactose monohydraté et 0.32 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé à 100 mg contient 4.2 mg de lactose monohydraté et 0.84 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé à 25 mg: 1 comprimé pelliculé contient 25 mg de lorlatinib. Comprimé pelliculé à libération immédiate rond (8 mm), de couleur brun clair, avec la mention «Pfizer» gravée sur une face et «25» et «LLN» sur l'autre face.

Comprimé pelliculé à 100 mg: 1 comprimé pelliculé contient 100 mg de lorlatinib. Comprimé pelliculé à libération immédiate ovale (8.5 x 17 mm), de couleur lavande, avec la mention «Pfizer» gravée sur une face et «LLN100» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Lorviqua est utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lorviqua doit être instauré et accompagné par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Le diagnostic des patients présentant un CBNPC ALK-positif doit être confirmé à l'aide d'un test ALK validé avant le premier traitement par un ITK de l'ALK.

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Lorviqua est de 100 mg par voie orale une fois par jour en continu. Le traitement par Lorviqua doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Une interruption de traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Vous trouverez ci-après une vue d'ensemble des réductions posologiques:

·Première réduction posologique: Lorviqua 75 mg par voie orale une fois par jour.

·Deuxième réduction posologique: Lorviqua 50 mg par voie orale une fois par jour.

Le traitement par Lorviqua doit être définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose orale de 50 mg de Lorviqua une fois par jour.

Les ajustements posologiques recommandés pour les cas de toxicité et pour les patients présentant un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1. Modifications de la posologie de Lorviqua recommandées en cas d'effets indésirables

Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); ECG = électrocardiogramme; HMG CoA = 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale; PAD = pression artérielle diastolique, PAS = pression artérielle systolique.

^a Un traitement hypolipémiant peut comprendre: un inhibiteur d'HMG CoA réductase, l'acide nicotinique, les fibrates ou des esters éthyliques d'acide gras oméga-3.

^b Les exemples d'effets sur le SNC comprennent des effets psychotiques et des modifications de la perception, de l'humeur, de l'état mental ou du langage (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

^c Les catégories de grades sont basées sur les classifications CTCAE.

Instructions posologiques particulières

Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP)3A

L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua doit être réduite à 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour les patients atteints d'un trouble léger de la fonction hépatique. Seules des informations limitées sont disponibles sur l'effet du lorlatinib chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] absolu ≥30 ml/min). Pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min), une dose réduite de lorlatinib est recommandée, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients âgés de 65 ans et plus ne suggèrent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire chez les patients âgés (voir «Efficacité clinique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de lorlatinib, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures après, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.

Mode d'administration

Lorviqua peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).

Le patient doit être encouragé à prendre sa dose de lorlatinib toujours vers la même heure. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni coupés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.

Contre-indications

En raison d'une hépatotoxicité sévère potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Hypersensibilité au lorlatinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Risque d'hépatotoxicité sévère en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A

Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.

Le lorlatinib est contre-indiqué chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A. Tout inducteur puissant du CYP3A doit avoir été arrêté depuis au moins trois demi-vies plasmatiques de ce médicament avant l'utilisation du lorlatinib.

L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A, l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine doivent être contrôlées 48 heures après le début du traitement par le lorlatinib et au moins 3 fois pendant la première semaine de traitement.

En cas d'hépatotoxicité de grade ≥2 persistante, il faut arrêter soit le lorlatinib soit l'inducteur du CYP3A selon l'importance relative de chaque médicament.

Hyperlipidémie

L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par le lorlatinib, après 2, 4 et 8 semaines ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).

Effets sur le système nerveux central

Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des effets psychotiques, des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur (y compris idées suicidaires), du langage et de l'état mental, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (parole), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). Une modification posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).

Événements cardiaques

Bloc auriculoventriculaire (AV)

Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 ms ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»). En cas de réapparition chez des patients non porteurs d'un pacemaker, le lorlatinib doit être arrêté.

Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)

Une réduction de la FEVG s'est produite chez des patients traités par le lorlatinib. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison d'une réduction de la FEVG. La FEVG doit être surveillée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire

Des effets indésirables pulmonaires graves ou menaçant le pronostic vital, suggérant une PID/pneumopathie, sont survenus lors du traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 1.4% des patients sous traitement par le lorlatinib, y compris de grade ≥3 chez 1% des patients. Tous les patients présentant une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux et fièvre) doivent être rapidement évalués pour permettre de détecter une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Lorlatinib doit être suspendu et/ou arrêté définitivement en fonction de la gravité (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).

Lipase et/ou amylase augmentées

Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités avec le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).

Hypertension

Une hypertension a été observée chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le lorlatinib. La pression artérielle doit être surveillée 2 semaines après le début du traitement, puis au moins une fois par mois. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologique réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie est survenue chez des patients traités par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être mesurée avant le début du traitement, puis vérifiée régulièrement. Selon la sévérité, le lorlatinib doit être suspendu et repris à une posologie réduite et/ou définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1» et «Effets indésirables»).

Interactions médicamenteuses

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a été associée à des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»). L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib.

Fertilité et grossesse

Les données animales ainsi que le mécanisme d'action indiquent un risque de lésion fœtale en lien avec l'exposition au Lorviqua. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent avoir recours à un moyen de contraception non hormonal très efficace pendant le traitement par Lorviqua car le lorlatinib peut affecter l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale. L'utilisation d'un moyen de contraception efficace doit être maintenue pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.

Au cours du traitement par Lorviqua et pendant une période d'au moins 97 jours après la dernière dose, les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception fiable (y compris un préservatif) (voir «Grossesse, Allaitement»). La fertilité masculine peut être altérée pendant le traitement par le lorlatinib (voir «Données précliniques»). Avant le traitement, les hommes doivent demander conseil sur les moyens efficaces de préserver leur fertilité.

Lactose

Les comprimés pelliculés de Lorviqua contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3. In vitro, le lorlatinib n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3.

Inhibiteurs du CYP3A

Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la C_max de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir, du saquinavir* ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Inducteurs du CYP3A

Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la C_max de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise d'inducteurs puissants du CYP3A doit être arrêtée pendant une durée minimale correspondant à la demi-vie plasmatique de l'inducteur puissant du CYP3A multipliée par 3, et au moins 10 jours avant d'instaurer le traitement par le lorlatinib. L'utilisation concomitante du modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, n'a pas eu de répercussions cliniquement pertinentes sur la pharmacocinétique du lorlatinib, et n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des valeurs de la fonction hépatique chez les volontaires sains.

Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H₂) ou antiacides agissant localement

Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (ASC) (intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport ASC_inf, exprimé en pourcentage: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la C_max du lorlatinib était réduite de 29.3%. Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le lorlatinib

Substrats du CYP3A

Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration orale de 150 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 64% de l'ASC_inf et de 50% de la C_max d'une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres les contraceptifs hormonaux, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).

Études in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables.

Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur du CYP2C9 et qu'il activait le récepteur humain du pregnane X (PXR), l'effet net in vivo étant une faible induction du CYP2C9. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 43% de l'ASC_inf et de 15% de la C_max d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide (un substrat sensible du CYP2C9). Le lorlatinib est donc un faible inducteur du CYP2C9 et aucun ajustement posologique du médicament, principalement métabolisé par le CYP2C9, n'est nécessaire. Toutefois, les patients doivent être surveillés lors d'un traitement concomitant par des médicaments de faible marge thérapeutique et métabolisés par le CYP2C9 (tels que les anticoagulants coumariniques).

Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A et qu'il activait le PXR, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2.

In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a révélé un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A ou par induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A.

Études in vitro sur l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de l'UGT1A1 et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une faible induction de l'UGT.

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de l'UGT1A4, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15 par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.

Études in vitro avec des transporteurs du médicament

Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Des études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) et qu'il activait le PXR, l'effet net in vivo étant une induction modérée. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.

Études in vivo avec des transporteurs du médicament

Une étude sur les interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant un CBNPC a révélé que le lorlatinib était un inducteur modéré de la P-gp. L'administration de 100 mg de lorlatinib une fois par jour pendant 15 jours a entraîné une diminution de 67% de l'ASC_inf et de 63% de la C_max d'une dose orale unique de 60 mg de fexofénadine (un substrat sensible de la P-gp). Les substrats de la P-gp possédant un index thérapeutique étroit (par ex. la digoxine, le dabigatran étexilate) doivent être utilisés avec prudence en association avec le lorlatinib en raison de la probabilité d'une réduction des concentrations plasmatiques de ces substrats.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes et les hommes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception non hormonal hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement, car le lorlatinib peut rendre les moyens de contraception hormonaux inefficaces (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale ne peut pas être évitée, un préservatif doit être utilisé en combinaison avec la méthode hormonale.

Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.

Grossesse

Les études chez l'animal ont montré une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Lorviqua chez les femmes enceintes. Lorviqua peut nuire au fœtus s'il est utilisé chez une femme enceinte.

L'utilisation de Lorviqua pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception est déconseillée.

Allaitement

On ignore si le lorlatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pas être exclu.

Lorviqua ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et pendant les 7 jours après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Sur la base des résultats de sécurité d'emploi non cliniques, la fertilité masculine peut être affectée pendant le traitement par Lorviqua (voir «Données précliniques»). On ignore si Lorviqua affecte la fertilité féminine. Une consultation sur la préservation efficace de leur fertilité s'impose avant le début du traitement chez les hommes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le loratinib a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines car des effets sur le SNC peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les données fournies ci-après décrivent l'exposition de 476 patients adultes atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale dans le cadre de l'étude B7461001 à un bras ou de l'étude de phase 3 ouverte, randomisée, contrôlée contre traitement actif B7461006.

La durée médiane du traitement était de 16.3 mois (intervalle: de 0 jour à 55 mois), l'âge médian était de 55 ans (intervalle: de 19 à 90 ans) et 25% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 57% étaient des femmes, 50% étaient blancs, 39% étaient asiatiques et 1% étaient noirs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hypercholestérolémie (81.1%), l'hypertriglycéridémie (67.2%), l'œdème (55.7%), la neuropathie périphérique (43.7%), le poids augmenté (30.9%), les effets cognitifs (27.7%), la fatigue (27.3%), l'arthralgie (23.5%), la diarrhée (22.9%) et les effets affectifs (21%).

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7.4% des patients ayant reçu le lorlatinib. Les effets cognitifs et la pneumopathie inflammatoire comptaient parmi les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés.

Des réductions posologiques dues à des effets indésirables se sont produites chez 20% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction posologique étaient l'œdème et la neuropathie périphérique. Les effets indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement chez 3.2% des patients traités par le lorlatinib. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient les effets cognitifs, la neuropathie périphérique et la pneumopathie inflammatoire.

Les données de sécurité de l'étude B7461006 étaient cohérentes avec le profil de sécurité du lorlatinib connu d'après l'étude B7461001, à l'exception de l'hypertension (18%) et de l'hyperglycémie (10.1%), qui sont des effets indésirables nouvellement observés. Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (18.5% [grades 3-4: 4.2%]).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypercholestérolémie (81.1% [grades 3-4: 18.3%]; englobe les «Preferred Terms» [PT] cholestérol sanguin augmenté, hypercholestérolémie), hypertriglycéridémie (67.2% [grades 3-4: 19.3%]; englobe les «Preferred Terms» [PT] triglycérides sanguins augmentés, hypertriglycéridémie), poids augmenté (30.9% [grades 3-4: 10.1%]).

Fréquents: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: effets affectifs (21.0% [grades 3-4: 1.5%]; englobe les PT troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, colère, anxiété, trouble bipolaire I, humeur dépressive, idées suicidaires, dépression, symptôme dépressif, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur, crises de panique, modification de la personnalité, stress).

Fréquents: effets psychotiques (englobe les PT idée délirante, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, trouble schizophréniforme), modifications de l'état mental.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, dysfonction motrice, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique poplité externe et trouble sensoriel), effets cognitifs (27.7% [grades 3-4: 2.9%]; englobe les PT amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire, désorientation et trouble de la lecture), céphalées (17.9% [grades 3-4: 0.6%]).

Fréquents: effets sur la parole (englobe les PT dysarthrie, élocution lente, trouble de la parole).

Affections oculaires

Très fréquents: trouble visuel (17.2% [grades 3-4: 0.2%]; (englobe les PT vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, corps flottant vitréen [mouches volantes]).

Affections cardiaques

Fréquents: fraction d'éjection diminuée.

Occasionnels: prolongation de l'intervalle PR de l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (13% [grades 3-4: 6.1%]).

Fréquents: événements thromboemboliques veineux (englobe les PT embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose, embolie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumopathie inflammatoire (englobe les PT opacité pulmonaire, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (22.9% [grades 3-4: 1.5%]), constipation (17.4%), nausée (17.6% [grades 3-4: 0.6%]), lipase augmentée (12.4% [grades 3-4: 6.9%], amylase augmentée (11.3% [grades 3-4: 2.7%]).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (14.1% [grades 3-4: 1.5%]), alanine aminotransférase augmentée (14.3% [grades 3-4: 1.9%]).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (13.7% [grades 3-4: 0.2%]; englobe les PT dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash avec démangeaisons, rash).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (23.5%) [grades 3-4: 0.8%]), myalgie (12.2% [grades 3-4: 0.2%]; englobe les PT douleurs musculosquelettiques, myalgie).

Troubles généraux

Très fréquents: œdème (55.7% [grades 3-4: 2.7%]; englobe les PT œdème généralisé, œdème périphérique, œdème, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (27.3% [grades 3-4: 1.3%]; englobe les PT asthénie, fatigue).

Description de certains effets indésirables

Hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie

Des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 81.1% et 67.2% des patients, respectivement. Des augmentations du cholestérol total et des triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 18% et 19% des 476 patients qui recevaient 100 mg de lorlatinib une fois par jour. Le délai médian d'apparition était de 15 jours à la fois pour l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie. Les durées médianes de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie étaient respectivement de 450 et 427 jours. Dans les études B7461001 et B7461006, le traitement a dû être temporairement suspendu chez respectivement 4% et 7% des patients et la dose a dû être réduite chez respectivement 1% et 3% des patients en raison de l'augmentation du cholestérol et des triglycérides. Chez 83% des patients, l'instauration d'un traitement hypolipémiant a été nécessaire, et le délai médian jusqu'à son instauration était de 17 jours. Le traitement par le lorlatinib n'a dû être interrompu chez aucun patient en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des effets cognitifs (27.7%), des effets affectifs (21%) des effets sur la parole (8.2%) et des effets psychotiques (6.9%), qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'effet cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (11.3%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient des troubles cognitifs et des états confusionnels (0.8% resp. 1.7%). L'effet affectif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'anxiété (6.5%), et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient l'irritabilité et la dépression (0.8% resp. 0.4%). L'effet sur la parole le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient la dysarthrie, l'élocution lente et le trouble du langage (0.2% chacun). L'effet psychotique le plus fréquent, tous grades confondus, était l'hallucination (2.9%) et les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les hallucinations auditives et les hallucinations visuelles (0.2% chacun).

Le délai médian d'apparition des effets était de 23 jours (effets psychotiques), 49 jours (parole), 43 jours (effets affectifs) et 109 jours (effets cognitifs). La durée médiane des effets cognitifs, des effets affectifs, des effets sur la parole ainsi que des effets psychotiques était respectivement de 223, 143, 147 et 78 jours.

Le traitement a été temporairement suspendu chez 5.3% (effets cognitifs), 3.2% (effets affectifs), 1.7% (effets psychotiques) et 0.8% (parole) des patients. La dose a été réduite chez 4% (effets cognitifs), 2.9% (effets affectifs) et 1.3% (effets psychotiques) des patients. Le traitement a été définitivement arrêté chez 0.8% (effets cognitifs), 0.4% (effets affectifs) et 0.4% (effets psychotiques) des patients.

Hypertension

Une hypertension est survenue chez 13% des patients ayant reçu 100 mg de lorlatinib une fois par jour, y compris de grade 3-4 chez 6% des patients. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 6.4 mois (de 1 jour à 2.8 ans) et le traitement a été temporairement suspendu chez 2.3% des patients en raison de l'hypertension.

Hyperglycémie

Une hyperglycémie est survenue chez 9% des patients ayant reçu 100 mg de lorlatinib une fois par jour, y compris de grade 3-4 chez 3.2% des patients. Le délai médian d'apparition de l'hyperglycémie était de 4.8 mois (de 1 jour à 2.9 ans) et le traitement a été temporairement suspendu chez 0.8% des patients en raison de l'hyperglycémie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La prise en charge d'un surdosage du médicament consiste à appliquer des mesures générales de soutien. Une surveillance ECG est recommandée, compte tenu de l'effet dose-dépendant sur l'intervalle PR (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Il n'existe aucun antidote pour le lorlatinib.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01ED05

Mécanisme d'action

Le lorlatinib est une molécule de bas poids moléculaire inhibitrice, adénosine tri-phosphate (ATP)-compétitive, sélective du récepteur à activité tyrosine kinase d'ALK et des tyrosines kinases du ROS1; elle pénètre le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par un inhibiteur d'ALK.

Pharmacodynamique

Dans des tests d'enzymes recombinantes et des tests cellulaires pratiqués lors d'études non cliniques, le lorlatinib a inhibé efficacement les activités catalytiques de la protéine ALK non mutée et d'une large gamme de kinases ALK mutantes cliniquement pertinentes. Les mutations d'ALK analysées comprenaient celles conférant une résistance à d'autres inhibiteurs d'ALK, y compris l'alectinib, le brigatinib, le céritinib et le crizotinib.

Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib est également capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4-ALK ou EML4-ALK^L1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.

Électrophysiologie cardiaque

Intervalle QT

Dans l'étude B7461001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.

De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été étudié dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.

Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg dans le cadre de l'étude B7461001, aucune augmentation moyenne >20 ms n'a été constatée par rapport à la valeur initiale sur l'intervalle QTcF. Les patients présentant un intervalle QTc >470 ms ont été exclus de l'étude.

Intervalle PR

Sur 295 patients ayant reçu du lorlatinib une fois par jour à la dose recommandée de 100 mg et ayant fait l'objet d'un ECG dans le cadre de l'étude B7461001, la modification moyenne maximale par rapport à la valeur initiale de l'intervalle PR était de 16.4 ms (IC bilatéral supérieur à 90%, 19.4 ms). Parmi les 284 patients présentant un intervalle PR <200 ms, 14% ont présenté un allongement de l'intervalle PR ≥200 ms après l'initiation du traitement par lorlatinib. L'allongement de l'intervalle PR était dépendant de la concentration. Un bloc auriculoventriculaire est survenu chez 1.0% des patients.

Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle PR (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Efficacité clinique

CBNPC ALK-positif

Patients non traités précédemment

B7461006 (CROWN)

L'efficacité du lorlatinib chez les patients non traités précédemment atteints de CBNPC ALK-positif métastatique a été examinée dans l'étude ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée contre traitement actif B7461006 (n=296). Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 100 mg de lorlatinib une fois par jour (n=149) ou 250 mg de crizotinib deux fois par jour (n=147) et stratifiés en fonction de leur origine ethnique (Asiatiques vs non-Asiatiques) et de la présence ou non de métastases cérébrales au début de l'étude (oui vs non). Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), établie par un examen centralisé indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la survie globale (Overall Survival, OS), la réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR). Chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânienne (IC-ORR) et la durée de la réponse intracrânienne (IC-DOR) étaient également des critères d'efficacité.

Les patients présentaient les caractéristiques démographiques suivantes: l'âge moyen était de 59 ans (intervalle: 26-90 ans) avec 35% de ≥65 ans, 59% étaient des femmes, 49% caucasiens, 44% asiatiques et 0.3% noirs. La majorité des patients présentaient un adénocarcinome (95%) et n'avaient jamais fumé (59%). Des métastases cérébrales établies selon un BICR étaient présentes chez 26% (n=78) des patients, dont 30 patients qui présentaient des métastases cérébrales mesurables.

La durée médiane du traitement selon Kaplan-Meier était non estimable (not estimable, NE) dans le bras lorlatinib et était de 9.6 mois dans le bras de comparaison (IC à 95%: 7.6, 11.1).

Concernant le critère d'efficacité principal, à savoir le PFS selon le BICR, un avantage statistiquement significatif est apparu en faveur du lorlatinib par rapport au bras de comparaison: Le Hazard Ratio (HR) était de 0.28 (IC à 95%: 0.191, 0.413; analyse de log-rank unilatérale stratifiée, p<0.0001), ce qui correspond à une réduction du risque de progression (examen BICR) ou de décès de 72% en comparaison du bras crizotinib. La PFS médiane dans le bras lorlatinib était non estimable (IC à 95%: NE, NE) et était de 9.3 mois (IC à 95%: 7.6, 11.1) dans le bras crizotinib.

L'ORR était de 76% dans le bras lorlatinib contre 58% dans le bras crizotinib, la DOR médiane était NE vs 11.0 mois.

L'évaluation de l'ORR intracrânienne a été réalisée dans une analyse exploratoire préspécifiée. Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude (n=30), l'IC-ORR dans le bras lorlatinib (n=17) était de 82% (IC à 95%: 57, 96) et dans le bras crizotinib (n=13) de 23% (IC à 95%: 5, 54).

Au moment de l'analyse (20 mars 2020), l'OS n'était pas encore atteinte.

Patients traités précédemment

B7461001

L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été étudiée dans l'étude B7461001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.

Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), y compris l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time-to-Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).

Les données démographiques des 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK étaient les suivantes: 56% de femmes, 53% de Caucasiens, 33% d'Asiatiques, âge moyen de 52 ans (intervalle: 29 à 83 ans) avec 14% des patients ≥65 ans. L'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 95% des patients et de 2 chez 5% des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 73% des patients. L'ensemble des 111 patients avaient reçu préalablement au moins un traitement systémique, dont 15% en avaient reçu deux, 29% trois et 56% quatre ou plus. Parmi les 111 patients, 59% avaient été prétraités avec deux ITK de l'ALK et 41% avec trois ITK de l'ALK ou plus.

L'ORR des 111 patients était de 39.6% (IC à 95%: 30.5, 49.4), avec un TTR médian de 1.4 mois (intervalle: de 1.2 à 16.4 mois). La PFS médiane était de 6.9 mois (IC à 95%: 5.4, 9.5) et l'OS médiane de 19.2 mois (IC à 95%: 15.4, non atteint).

Parmi les 111 patients, 81 patients présentaient au moins une métastase cérébrale au début de l'étude et 30 patients n'en présentaient pas. Chez les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânien était de 48.1% (IC à 95%: 36.9, 59.5). Parmi les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, 48 patients présentaient au moins une métastase cérébrale mesurable. L'ORR intracrânien chez les patients présentant au moins une métastase cérébrale mesurable au début de l'étude (n=48) était de 52.1% (IC à 95%: 37.2, 66.7).

La PFS médiane des patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude (n=81) était de 7.4 mois (IC à 95%: 5.4, 11.0) et l'OS médiane de 18.6 mois (IC à 95%: 14.8, 24.7).

L'ORR chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude (n=30) était de 33.3% (IC à 95%: 17.3, 52.8). La PFS médiane de ce sous-groupe était de 5.5 mois (IC à 95%: 3.5, 8.2) et l'OS médiane n'était pas encore atteinte (IC à 95%: 9.1, non atteint).

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations maximales de lorlatinib dans le plasma sont rapidement atteintes avec un T_max médian de 1.2 heure après une dose unique de 100 mg et de 2.0 heures après l'administration de doses multiples de 100 mg une fois par jour.

Après administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80.8% (IC à 90%: 75.7%, 86.2%) en comparaison de l'administration intraveineuse.

L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% en comparaison des conditions à jeun (rapport de l'ASC_inf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La C_max était réduite de 9% (rapport de la C_max: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASC_inf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la C_max était réduite de 29.3% (rapport de la C_max: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.

Après l'administration d'une dose quotidienne unique à plusieurs reprises, la C_max du lorlatinib a augmenté proportionnellement à la dose et son ASC_tau a connu une augmentation légèrement inférieure à la proportionnelle sur un intervalle de doses quotidiennes uniques de 10 à 200 mg. À une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC₂₄ de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.

Distribution

La liaison in vitro du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66% avec une liaison modérée à l'albumine ou à l'α-1-glycoprotéine acide. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) après administration intraveineuse était de 305 l.

Métabolisme

Chez l'Homme, le lorlatinib est principalement métabolisé via une oxydation et une glucuronoconjugaison. Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'UGT1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3.

Dans le plasma, un métabolite acide benzoïque du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été identifié comme métabolite majeur, représentant 21% de la radioactivité circulante. Le métabolite de clivage oxydatif est pharmacologiquement inactif.

Élimination

La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. La clairance orale du lorlatinib a augmenté à l'état d'équilibre par rapport à la dose unique, ce qui indique une auto-induction. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.

Le lorlatinib inchangé était le principal composant du plasma et des selles chez l'Homme, représentant respectivement 44% et 9.1% de la radioactivité totale dans le plasma et les selles. Moins de 1% du lorlatinib inchangé a été détecté dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou, en raison d'une tumeur maligne sous-jacente, >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Troubles de la fonction rénale

Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Cl_cr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Cl_cr ≥30 ml/min). Sur la base d'une étude sur les troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (d'après le DFGe absolu basé sur le DFGe dérivé de l'équation «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]» [en ml/min/1.73 m²] × surface corporelle mesurée /1.73 ≥30 ml/min). Dans cette étude, l'ASC_inf du lorlatinib a augmenté de 41% chez les volontaires atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe absolu <30 ml/min) par rapport aux volontaires présentant une fonction rénale normale (DFGe absolu ≥90 ml/min). Une dose réduite de lorlatinib est recommandée chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale, par ex. une dose initiale de 75 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Âge, sexe, ethnie, poids et phénotype

Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC avancé et chez les volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel et des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la C_max). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la C_max). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires chez les rates.

Mutagénicité

Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6 in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le lorlatinib.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études sur l'administration répétée, une dégénérescence des tubes séminifères et une inflammation épididymaire ont été observées chez le rat. Une dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, une vacuolisation des testicules, une oligospermie ou une aspermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate ont été observées chez le chien (à une exposition correspondant respectivement à 3.9 fois et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à une dose de 100 mg, sur la base de l'ASC, chez le rat et le chien). Les effets sur les organes reproducteurs mâles étaient partiellement à totalement réversibles.

Dans des études de toxicité embryo-fœtale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses égales ou inférieures à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66941 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 25 mg: 90 (plaquette). [A]

Comprimés pelliculés à 100 mg: 30 (plaquette). [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2023

LLD V017