AIPS - Recherche individuelle

Trazimera^®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Flacon de Trazimera:

L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20.

Flacon contenant 20 ml de solvant (eau bactériostatique pour préparations injectables):

Alcohol benzylicus (E 1519) (220 mg), aqua ad iniectabile.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre blanche pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons pour injection unique contenant 150 mg de trastuzumab.

Flacons pour injections multiples contenant 440 mg de trastuzumab.

La solution à diluer reconstituée de Trazimera contient 21 mg de trastuzumab par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein

Avant l'instauration du traitement par Trazimera, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].

Cancer du sein métastatique

Trazimera est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:

a.en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;

b.en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;

c.en association avec un inhibiteur de l'aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec cancer du sein ayant reçu au stade précoce du trastuzumab à titre de traitement adjuvant.

Cancer du sein au stade précoce

Trazimera est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,

·après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie;

·après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel;

·en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine;

·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par le trastuzumab, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.

Traitement du cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Trazimera est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique en association à la capécitabine ou au 5-fluorouracile intraveineux et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Trazimera doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique, dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou par un résultat d'hybridation in situ à l'argent positif (SISH), ou définie par IHC3+ et déterminée par un test validé.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Trazimera ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux.

Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien de Trazimera (trastuzumab) et non d'un médicament avec le principe actif trastuzumab emtansine.

Pour assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique hebdomadaire

Trazimera doit être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l'administrer en bolus intraveineux.

Les doses initiales et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu'en association avec une chimiothérapie.

Monothérapie

Dose initiale

La dose initiale de Trazimera recommandée est de 4 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes.

Doses ultérieures

La dose d'entretien hebdomadaire recommandée de Trazimera est de 2 mg/kg de poids corporel. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Traitement associé avec le paclitaxel ou le docétaxel

La posologie de Trazimera dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Le paclitaxel ou le docétaxel sont administrés le jour suivant la première dose de Trazimera. Par la suite, ils peuvent être administrés toutes les 3 semaines, immédiatement après les doses suivantes de Trazimera, si l'administration précédente de Trazimera a été bien tolérée. Pour la posologie du paclitaxel ou du docétaxel, consulter les informations professionnelles correspondantes.

Traitement associé avec un inhibiteur de l'aromatase

La posologie de Trazimera dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Au cours de l'étude d'homologation, du trastuzumab et de l'anastrozole ont été administrés le premier jour. Aucune restriction n'a été établie concernant les temps d'administration relatifs de ces deux produits thérapeutiques lors de leur administration concomitante. Se référer à l'information professionnelle correspondante en ce qui concerne la posologie de l'anastrozole. Chez les patients recevant du tamoxifène, le traitement par ce dernier doit être interrompu au moins un jour avant le début du traitement associé.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

Monothérapie et traitement associé

En tant qu'alternative à l'administration hebdomadaire, le schéma posologique sur 3 semaines suivant est recommandé en monothérapie ainsi qu'en association avec le paclitaxel, le docétaxel ou un inhibiteur de l'aromatase.

La dose initiale de Trazimera est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes de Trazimera de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines.

L'administration s'effectue par l'intermédiaire d'une perfusion sur une durée d'environ 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Cancer du sein au stade précoce

Pour les schémas thérapeutiques suivants, Trazimera est administré jusqu'à une récidive ou pendant une durée totale de 52 semaines.

Administration hebdomadaire

Pour une administration hebdomadaire, la dose initiale est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les semaines.

Administration toutes les 3 semaines

Pour une administration toutes les 3 semaines, la dose initiale recommandée de Trazimera est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Trazimera est de 6 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après la dose initiale.

Lorsque Trazimera est poursuivi seul après avoir été administré en association avec une chimiothérapie, 6 mg/kg de poids corporel sont administrés toutes les 3 semaines.

La manière dont le trastuzumab a été évalué dans les études cliniques en association avec une chimiothérapie figure au chapitre «Propriétés/Effets» dans les études cliniques sur le cancer du sein au stade précoce.

Cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

La dose initiale est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie par une dose de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes, de 6 mg de Trazimera par kg de poids corporel, sont administrées toutes les 3 semaines. L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse d'env. 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Durée du traitement

Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique doivent être traités par Trazimera jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable.

Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

Si le patient développe une réaction liée à la perfusion (IRR), il convient de ralentir le débit de perfusion de Trazimera ou d'interrompre la perfusion et de surveiller le patient jusqu'à la disparition de tous les symptômes observés (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Trazimera peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.

Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Trazimera doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, la disponibilité du trastuzumab ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses de trastuzumab n'a été effectuée chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité du trastuzumab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont à ce jour pas été évaluées.

Prise retardée

Si le patient a manqué une dose de Trazimera dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'entretien de Trazimera suivantes doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Si le patient a manqué une dose de Trazimera dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale de Trazimera sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien de Trazimera suivantes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Contre-indications

Trazimera est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament ou du solvant.

Trazimera ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de Trazimera et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Trazimera est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.

Mises en garde et précautions

Trazimera pour injections multiples (alcool benzylique)

Le solvant pour Trazimera 440 mg (eau bactériostatique pour préparations injectables) contient 220 mg d'alcool benzylique/20 ml comme conservateur. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'alcool benzylique est associé à un risque d'effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés «syndrome de suffocation») chez les jeunes enfants. Ne pas utiliser ce produit chez le nouveau-né ou le jeune enfant. Si Trazimera doit être administré à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, la poudre de Trazimera doit être reconstituée uniquement avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Tout résidu non utilisé doit être jeté (voir aussi «Remarques particulières»).

L'eau stérile pour préparations injectables servant à la reconstitution du flacon de Trazimera à 150 mg de trastuzumab pour injection unique ne contient pas d'alcool benzylique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, en partie sévères, (symptômes typiques p.ex. dyspnée, hypotension, nausées, fièvre, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène, urticaire et exanthème) ont été observées chez des patients pendant le traitement par Trazimera. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion ou en tant que réactions retardées. Une prémédication peut être administrée pour diminuer le risque de survenue de réactions liées à la perfusion.

Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Trazimera (voir «Contre-indications»).

Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité.

Cardiotoxicité

Remarques générales

Les patients traités par Trazimera ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie de trastuzumab ainsi qu'en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).

Trazimera ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de Trazimera et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Trazimera, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.

Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par trastuzumab et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.

Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par trastuzumab administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Trazimera sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.

Un traitement par anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt de Trazimera.

Avant le traitement de Trazimera, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration de Trazimera. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose de Trazimera, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la FEVG.

Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration de Trazimera doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt de Trazimera doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p.ex. toutes les 6-8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par trastuzumab n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Trazimera, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans les études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.

Traitement adjuvant et néoadjuvant

Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui avaient des antécédents ou qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques, qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par trastuzumab.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque le trastuzumab a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante de trastuzumab et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.

Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu du trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par trastuzumab, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.

Réactions pulmonaires

Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par trastuzumab (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.

Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Trazimera.

Interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.

Interactions pharmacocinétiques

Données in-vivo

Au cours des études dans lesquelles le trastuzumab a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.

Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Trazimera et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.

Trazimera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, c.-à-d. si le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.

Après la mise sur le marché du médicament, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par trastuzumab. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Trazimera, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Trazimera ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose de Trazimera, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.

Allaitement

Dans une étude au cours de laquelle des singes Cynomolgus ont reçu, du jour 120 au jour 150 de la gestation, des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab i.v. utilisée chez l'homme, il a été démontré que le trastuzumab passe dans le lait en période de postpartum. L'exposition in utero au trastuzumab et la présence du trastuzumab dans le sérum des jeunes singes allaités n'étaient associées à aucun effet indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois.

On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Etant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Trazimera.

Fertilité

On ignore si l'administration de Trazimera à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.

Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20^e au 50^e jour de gestation) et au stade tardif (du 120^e au 150^e jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d'altération de la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Trastuzumab a une influence légère sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Des vertiges et une somnolence peuvent survenir au cours du traitement par trastuzumab (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») devront être avertis de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition complète des symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par trastuzumab sont une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.

La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par trastuzumab et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

On estime que 49-54% (cancer du sein métastatique, MBC) et 18-54% (cancer du sein précoce, EBC) des patients traités par trastuzumab connaîtront des réactions liées à la perfusion de toute sorte. La plupart de ces effets indésirables liés à la perfusion sont cependant d'intensité faible à modérée (selon les critères NCI-CTC) et surviennent surtout lors des premiers traitements, en particulier pendant les trois premières perfusions, et leur fréquence diminue lors des perfusions suivantes. Ces réactions comprennent notamment des frissons, une fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Les réactions anaphylactiques sévères, imposant une intervention supplémentaire immédiate, sont très rares et surviennent habituellement pendant la première ou la deuxième perfusion de trastuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.

Les effets indésirables pulmonaires sévères sont rares lors d'un traitement par trastuzumab, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables

Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration de trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.

Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.

Infections et infestations

Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).

Fréquents: cystite, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, septicémie neutropénique.

Fréquence inconnue: méningite, bronchite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).

Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).

Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11%).

Fréquents: dépression, anxiété.

Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), ^$tremblements.

Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.

Fréquence inconnue: léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.

Affections oculaires

Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).

Fréquents: sécheresse oculaire.

Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité.

Affections cardiaques*

Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), ^$flutter cardiaque, ^$battements cardiaques irréguliers.

Fréquents: ^$tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie, ^$palpitations.

Occasionnels: épanchement péricardique.

Fréquence inconnue: choc cardiogénique, rythme de galop, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (17%) lymphœdème (11%).

Fréquents: ^$hypotension, ^$hypertension, vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%).

Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.

Occasionnels: pneumonite, ^$respiration haletante.

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), ^$gonflement des lèvres.

Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.

Occasionnels: pancréatite.

Fréquence inconnue: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.

Rares: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), ^$œdème facial.

Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.

Occasionnels: urticaire.

Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgies (35%), arthralgie (28%), ^$contractures musculaires.

Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: trouble rénal.

Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).

Fréquents: œdème, malaise.

^$ signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.

Effets indésirables après commercialisation

Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (B022227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10.1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.

* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce

Après un an de traitement par trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0.8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4.6% au cours de l'étude BO16348.

La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71.4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79.5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.

Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8.1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2.0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18.5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64.5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90.3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'être humain. Des doses unitaires supérieures à 10 mg/kg de poids corporel n'ont pas été étudiées.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FD01

Trazimera est un biosimilaire du trastuzumab. La biosimilarité à la préparation de comparaison trastuzumab a été confirmée dans des études de comparabilité de la qualité pharmaceutique, de l'activité biologique, de la pharmacocinétique, de l'efficacité et de la sécurité.

Mécanisme d'action

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG₁ kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO18255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22.1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.

Pharmacodynamique

Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.

Aussi bien les études in vitro que les essais chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

Trazimera ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Trazimera s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.

Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.

Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.

Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Seule une méthode fiable et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. L'IHC est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une méthode d'hybridation in situ à l'argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test. Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et SISH certifiés.

Dans l'étude ToGA, les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH positives étaient définis HER2-positifs et ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude clinique, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un IHC3+, ou IHC2+ et un résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les méthodes SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.

Trazimera ne doit être utilisé que chez les patients dont la tumeur présente une forte surexpression de HER2, c.-à-d. IHC3+ ou IHC2+ plus un résultat FISH ou SISH positif.

L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, p.ex. FISH ou SISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

En règle générale, le résultat du test FISH ou SISH est considéré comme positif si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Une expression de HER2 est retrouvée en majorité dans le sous-type histologique intestinal. À la différence du cancer du sein, la coloration par immunohistochimie est la plupart du temps incomplète dans le cancer de l'estomac.

HER2 peut être mis en évidence sous forme de molécule libre dans le plasma (shedding). Mais il n'y a pas de corrélation entre l'importance de l'expression de HER2 dans le plasma et l'évolution clinique. On ne dispose d'aucune donnée sur le «shedding» dans le cancer de l'estomac.

Efficacité clinique

Cancer du sein métastatique

Au cours des essais cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et qui n'avaient pas répondu à une ou plusieurs chimiothérapies instaurées pour traiter leur maladie métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer du sein métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par le paclitaxel (175 mg/m² en perfusion de 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel (perfusion de 100 mg/m² pendant une heure), administré seul ou en association avec trastuzumab, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par trastuzumab jusqu'à la progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines à titre de traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Néanmoins, l'association trastuzumab plus docétaxel s'est avérée efficace chez tous les patients – qu'ils aient reçu ou non une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans l'étude pivot (trastuzumab en monothérapie et trastuzumab + paclitaxel) était la coloration immunohistochimique HER2 sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires (tumeurs mammaires) utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin ont été utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients avec une coloration cotée 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que ceux avec une coloration cotée 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que le bénéfice thérapeutique a été supérieur chez les patients présentant une surexpression plus marquée de HER2 (3+).

L'immunohistochimie a constitué la principale méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel administré seul ou en association avec le trastuzumab. Un test FISH a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+ (IHC) et 95% des patients présentaient un IHC3+ et/ou un FISH positifs.

Traitement combiné associant trastuzumab et paclitaxel ou docétaxel

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association (avec le paclitaxel ou le docétaxel) sont résumées dans le tableau suivant:

TTP = Time To Progression (délai jusqu'à progression); «n.e.» indique que la valeur n'a pas pu être estimée ou n'a pas encore été atteinte.

¹ Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée 3+ (IHC)

² Population en intention de traiter

Traitement combiné associant trastuzumab et anastrozole

Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4.8 mois versus 2.4 mois, p=0.0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16.5% versus 6.7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42.7% versus 27.9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4.8 mois versus 2.4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4.6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).

Cancer du sein au stade précoce

Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III:

L'étude BO16348 (HERA) avait pour but de comparer un traitement par trastuzumab toutes les 3 semaines (durant 1 et 2 ans) à une observation chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. Avant l'administration de trastuzumab, les patients avaient subi une intervention chirurgicale, reçu une chimiothérapie validée et (si appropriée) une radiothérapie. Le traitement de trastuzumab sur 2 ans a par ailleurs été comparé au même traitement sur un an. Les patients affectés au groupe sous traitement par trastuzumab ont reçu une dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel, puis une dose de 6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant un ou deux ans.

Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.

Les résultats enregistrés dans l'étude BO16348 (HERA) en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-après:

Résultats obtenus en termes d'efficacité du trastuzumab (étude BO16348/HERA) (traitement durant 1 an) versus non-traitement: résultats lors du suivi médian à 12 mois* et à 8 ans**

* Le critère co-primaire survie sans maladie à un an versus observation se situait dans les limites statistiques prédéfinies.

** Analyse finale (y compris 52% des patients du groupe observationnel ayant passé au groupe trastuzumab).

*** Il existe une discrépance dans la taille de l'échantillon total, dans la mesure où un petit groupe de patients a été randomisé après l'échéance du suivi médian de 12 mois.

Dans l'analyse intermédiaire, les résultats de l'efficacité ont dépassé les limites statistiques prédéfinies dans le protocole pour la comparaison du traitement d'un an de trastuzumab versus observation. A l'issue d'une période de suivi médian de 12 mois, le Hazard Ratio (HR) pour la survie sans maladie était de 0.54 (IC à 95% 0.44, 0.67), ce qui indique un bénéfice absolu de 7.6 points de pourcentage (85.8% vs 78.2%) au niveau de la survie sans maladie après deux ans en faveur du groupe trastuzumab.

Une analyse finale réalisée à la fin d'une période de suivi médian de 8 ans a montré que le traitement de trastuzumab durant un an diminue de 24% le risque par rapport au groupe purement observationnel (HR=0.76, IC 95% 0.67, 0.86). Ceci représente un bénéfice absolu de 6.4 points de pourcentage au niveau de la survie sans maladie après 8 ans en faveur du groupe sous trastuzumab (traitement d'un an).

Cette analyse finale a montré que le prolongement de la durée de traitement de trastuzumab à deux ans n'apporte pas d'avantage par rapport au traitement d'un an [HR de la survie sans maladie dans le but de traiter la population (intent to treat, ITT) durant 2 ans vs 1 an = 0.99 (IC à 95%: 0.87, 1.13), valeur de p = 0.90 et HR de la survie globale = 0.98 (0.83, 1.15); valeur de p = 0.78]. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique était augmenté dans le groupe traité durant 2 ans (8.1% vs 4.6% dans le groupe traité durant un an). Dans le groupe traité durant 2 ans, davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 (20.4%) par rapport au groupe traité durant un an (16.3%).

Les études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, qui ont fait l'objet d'une analyse commune, ont été conçues pour examiner le bénéfice clinique du traitement associant trastuzumab (H) et paclitaxel (P) après une chimiothérapie à base d'AC (doxorubicine plus cyclophosphamide). L'étude NCCTG N9831 a évalué en outre l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie par AC/paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après chirurgie.

Dans l'analyse commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, les cancers du sein au stade précoce étaient limités aux femmes présentant des tumeurs à haut risque opérables, définies comme des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires positifs, ou des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires négatifs et la présence de facteurs de risque élevés (taille de la tumeur >1 cm et RE négatifs ou taille de la tumeur >2 cm quel que soit le statut hormonal).

Le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie à base d'AC. Le paclitaxel a été administré comme suit:

paclitaxel intraveineux - 80 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines

ou

paclitaxel intraveineux - 175 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).

Dans les études NCCTG 9831 et NSABP B-31, du trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

Au moment de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1.8 an pour le bras AC→P et de 2.0 ans pour le bras AC→PH.

Résumé des résultats en termes d'efficacité de l'analyse commune des études NCCTG 9831 et NSABP B-31 au moment de l'analyse finale de la survie sans maladie*

* Pour une durée médiane de suivi de 1.8 an chez les patients du bras AC→P et de 2.0 ans chez les patients du bras AC→PH.

** La valeur de p pour la survie globale n'a pas dépassé le seuil statistique prédéfini pour la comparaison entre AC→PH et AC→P.

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie par le paclitaxel a entraîné une diminution du risque de récidive de la maladie de 52%. En ce qui concerne le taux de survie à 3 ans sans maladie, le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu de 11.8 points de pourcentage (87.2% vs 75.4%) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

L'analyse finale de la survie globale, programmée à l'avance et effectuée dans le cadre de l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, a été réalisée après la survenue de 707 cas de décès (durée médiane de suivi de 8.3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement par AC→PH a entraîné un allongement statistiquement significatif de la survie globale par rapport au traitement par AC→P (HR stratifié = 0.64; IC à 95% [0.55, 0.74]; valeur de p du test du Log-Rank <0.0001). Après 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86.9% dans le bras AC→PH et à 79.4% dans le bras AC→P; ceci correspond à un bénéfice absolu de 7.4% (IC à 95% 4.9%, 10.0%).

L'étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après intervention chirurgicale.

Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités soit aux patients présentant des ganglions positifs, soit aux patients présentant des ganglions négatifs et à risque élevé, définis comme une atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins 1 des facteurs suivants: taille de la tumeur >2 cm, récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge <35 ans.

Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC (AC-DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré comme suit:

docétaxel intraveineux - 100 mg/m² sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)

ou

docétaxel intraveineux - 75 mg/m² sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),

suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i.v. sur 30-60 minutes, administrés toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.

Le trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. À la fin de la chimiothérapie, le trastuzumab a été administré toutes les 3 semaines (dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 6 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes). Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

La durée médiane du suivi a été de 2.9 ans dans le bras AC→D et de 3.0 ans dans le bras AC→DH ainsi que dans le bras DCarbH.

Les résultats en termes d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux suivants:

Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus AC→DH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance

Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus DCarbH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l'étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5.8 points de pourcentage (86.7 vs 80.9%) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4.6 points de pourcentage (85.5 vs 80.9%) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.

En ce qui concerne le critère secondaire, la survie globale, le traitement par AC→DH a diminué le risque de mortalité de 42% par rapport à AC→D; chez les patients traités par DCarbH, le risque de mortalité a diminué de 34% par rapport à AC→D.

Dans l'étude BCIRG 006, 213 des 1075 patients du bras DCarbH, 221 des 1074 patients du bras AC→DH et 217 des 1073 patients du bras AC→D ont eu un indice de Karnofsky ≤90 (soit 80 soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie n'a été constaté dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1.16, IC à 95% [0.73, 1.83] pour DCarbH vs AC→D; hazard ratio 0.97, IC à 95% [0.60, 1.55] pour AC→DH vs AC→D).

Traitement néoadjuvant/adjuvant

Dans l'étude MO16432 (NOAH), l'administration de trastuzumab a été évaluée en association avec 10 cycles au total de chimiothérapie néoadjuvante comprenant non seulement une anthracycline mais aussi un taxane (doxorubicine (A) et paclitaxel (P) plus trastuzumab (H), suivis de P+H, suivis de cyclophosphamide/méthotrexate/fluorouracile (CMF) plus H, suivis d'un traitement adjuvant par trastuzumab jusqu'à une durée totale de traitement d'un an) chez des patients atteints d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué, localement avancé (stade III) ou inflammatoire, HER2-positif.

La durée médiane du suivi dans le bras trastuzumab a été de 3.8 ans. La réponse pathologique complète est définie comme l'absence de toute tumeur invasive à la fois dans les seins et les ganglions axillaires.

Concernant le critère d'évaluation principal, la survie sans événement, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie néoadjuvante suivi d'un traitement adjuvant par trastuzumab pendant une durée totale de 52 semaines a entraîné une réduction du risque de récidive/progression de la maladie de 35% (Hazard Ratio: 0.65 [IC à 95%: 0.44, 0.96]; p <0.0275). Après 3 ans, 65% des patients du bras trastuzumab et 52% des patients du bras témoin étaient sans événement, ce qui reflète une amélioration de 13% en faveur du bras trastuzumab.

Métastases cérébrales

Dans l'étude HERA, il a été constaté, en ce qui concerne la localisation des premières récidives, une différence de 0.3% pour ce qui est des métastases du SNC dans le groupe trastuzumab (1.2% des patients contre 0.9% des patients du groupe témoin). Au total, l'incidence des métastases SNC (premières récidives et récidives suivantes) a cependant été semblable dans les deux groupes (23 patients dans le groupe sous observation et 25 dans le groupe sous trastuzumab). Cela signifie que, selon toute probabilité, les micrométastases du SNC étaient, à la fin de la chimiothérapie adjuvante, à peu près aussi fréquentes dans les deux groupes thérapeutiques.

Selon l'évaluation commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, des métastases cérébrales isolées ont été, en tant que premier événement, plus fréquentes dans le groupe trastuzumab que dans le groupe témoin (21 contre 11 dans l'étude B-31 et 12 contre 4 dans l'étude N9831). Les patients de l'étude B-31 ayant présenté une première fois des métastases à distance ont été suivis en vue du recensement d'autres récidives. Dans cette étude, des métastases cérébrales, en tant que premier événement ou qu'événement réitéré, ont été diagnostiquées au total chez 28 patients du groupe trastuzumab et 35 patients du groupe témoin (hazard ratio: 0.79; p=0.35).

Ainsi, l'incidence des métastases cérébrales dans le groupe trastuzumab n'a pas été plus élevée que dans le groupe témoin. La différence de fréquence en ce qui concerne la survenue de métastases cérébrales en tant que premier événement chez les patients du groupe témoin peut vraisemblablement être attribuée à une rechute plus précoce dans un autre système organique.

Adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Les résultats d'efficacité de l'étude BO18255 sont résumés dans le tableau suivant. Les patients ayant participé à l'étude n'avaient pas encore reçu de traitement pour leur adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique. Le critère d'évaluation principal était la survie globale. Au moment de l'analyse, au total 349 patients randomisés étaient décédés: 182 patients (62.8%) dans le bras témoin et 167 patients (56.8%) dans le bras traité. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.

La survie globale a été significativement meilleure dans le bras trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine, que dans le bras capécitabine/5-FU et cisplatine (p=0.0046, test du Log-Rank). La survie moyenne a été de 11.1 mois avec le traitement capécitabine/5-FU et cisplatine et de 13.8 mois avec trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine. Les patients du bras trastuzumab ont présenté une réduction du risque de mortalité de 26% par rapport aux patients du bras capécitabine/5-FU (Hazard-Ratio [HR] 0.74, IC à 95% [0.60, 0.91]).

Des analyses de sous-groupes réalisées à posteriori ont indiqué que les effets thérapeutiques étaient plus marqués lorsque les tumeurs traitées présentaient des concentrations élevées de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ et IHC 3+/indépendamment du statut FISH). La survie globale médiane du groupe exprimant le plus fortement HER2 a été de 11.8 mois contre 16 mois, HR 0.65 (IC à 95% 0.51, 0.83) et la survie moyenne sans progression a été de 5.5 mois contre 7.6 mois, HR 0.64 (IC à 95% 0.51, 0.79) pour capécitabine/5-FU et cisplatine et pour trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine.

Résumé des données d'efficacité (étude BO18255)

FP: Fluoropyrimidine/cisplatine

H+FP: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab

^a Odds-Ratio

^b Les valeurs de p ne sont pas mentionnées pour les sous-groupes, la puissance étant insuffisante pour mettre en évidence des différences entre les bras de l'étude.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse.

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

Les tableaux suivants présentent les pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits pour les populations concernées (avec les 5^ème-95^ème percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques en cas de concentrations cliniquement significatives (C_max et C_min) pour les patients présentant un cancer du sein et pour les patients présentant un AGC, ayant été traités avec les schémas posologiques autorisés administrés sur un mode hebdomadaire et toutes les 3 semaines.

Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits au cycle 1 pour les populations concernées (avec médiane 5^ème-95^ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC

Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits à l'état d'équilibre pour les populations concernées (avec 5^ème-95^ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC

Métabolisme

Aucune donnée.

Élimination

Élimination complète du trastuzumab

La période d'élimination du trastuzumab a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant après administration intraveineuse et sous-cutanée. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la C_min,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).

Antigène HER2 circulant

Cancer du sein: des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6^e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les quantités d'antigène HER2 circulant chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique.

Linéarité/non-linéarité

Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0.127 l/jour et de 0.176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (V_max) était de 8.81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8.92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2.62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3.63 l chez les patients présentant un AGC.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.

La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par la créatinine sérique.

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés. L'âge des patients n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Aucun signe de toxicité aigüe ou chronique n'a été identifié.

Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques du trastuzumab ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus).

Les effets du trastuzumab ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par trastuzumab, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.

Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et trastuzumab sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par trastuzumab n'a entraîné aucun effet indésirable.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de Trazimera.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre le trastuzumab et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène ou les flacons en verre.

L'utilisation de solutions de glucose (5%) est prohibée, celles-ci entraînant l'agrégation de la protéine.

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, Trazimera ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Trazimera 150 mg pour injection unique et Trazimera 440 mg pour injection unique après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables

Trazimera 150 mg pour injection unique est reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables. Trazimera 440 mg peut également être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables au lieu de l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le médicament. Dans ce cas, il ne peut être utilisé que pour une injection unique.

Stabilité du concentré de Trazimera 150 mg et Trazimera 440 mg reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables

Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables est stable du point de vue physico-chimique jusqu'à 48 heures entre 2 °C et 8 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le concentré reconstitué doit être immédiatement dilué dans la solution pour perfusion. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution préparée avant d'être utilisée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Ne pas congeler le concentré reconstitué.

Stabilité de la solution pour perfusion à 150 mg de Trazimera et à 440 mg de Trazimera prête à l'emploi après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables

Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant max. 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.

Pour des raisons microbiologiques, la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Trazimera 440 mg pour injections multiples après reconstitution avec de l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le médicament

Stabilité du concentré de Trazimera 440 mg reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour préparations injectables

Le concentré de Trazimera reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le flacon de Trazimera 440 mg reste stable pendant 28 jours à des températures comprises entre 2 °C et 8 °C. Il contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout reste de concentré reconstituée doit être éliminé après 28 jours.

Pour administrer Trazimera à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions: Trazimera pour injections multiples (alcool benzylique)»), Trazimera doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables et une seule dose de Trazimera par flacon doit être prélevée. Tout reste non utilisé doit être éliminé. Pour la stabilité du concentré reconstitué et de la solution pour perfusion après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables et dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, voir «Trazimera 150 mg pour injection unique et Trazimera 440 mg pour injection unique après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables».

Ne pas congeler le concentré reconstitué. Protéger de la lumière.

Stabilité de la solution pour perfusions à 440 mg de Trazimera prête à l'emploi après reconstitution avec de l'eau bactériostatique pour préparations injectables

Une fois préparée, la solution de Trazimera pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%) présente une stabilité physico-chimique pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.

Pour des raisons microbiologiques la solution de Trazimera pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Remarques concernant l'élimination

À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Les flacons de Trazimera non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une seule période allant jusqu'à 3 mois, à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Dès qu'ils sont conservés en dehors du réfrigérateur dans ces conditions, les flacons doivent être éliminés après 3 mois.

Remarques concernant la manipulation

Instructions concernant la manipulation des flacons de Trazimera 150 mg pour injection unique

Préparation en vue de l'utilisation:

Le contenu du flacon de Trazimera est reconstitué avec 7.2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Ne pas utiliser d'autres agents de reconstitution. On obtient ainsi une solution de 7.4 ml pour administration unique, à 21 mg de trastuzumab par ml et de pH 6.0 environ.

Pendant la reconstitution de Trazimera et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute de Trazimera. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.

Instructions pour la reconstitution:

1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 7.2 ml d'eau stérile pour préparations injectables sur la poudre de Trazimera contenue dans le flacon.

2.Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!

Il n'est pas rare qu'une légère couche de mousse se forme pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ 5 minutes après la reconstitution. La solution ne devrait ensuite quasiment pas contenir de particules visibles.

La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à légèrement jaune-brun.

Instructions concernant la manipulation des flacons de Trazimera 440 mg pour injections multiples

Préparation en vue de l'utilisation:

Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Le contenu de chaque flacon de Trazimera doit être reconstitué avec 20 ml d'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie contenant de l'alcool benzylique à 1.1%. On obtient ainsi une solution à 21 mg de trastuzumab par ml, pour injections multiples, de pH 6.0 environ. Éviter d'utiliser d'autres solutions pour la reconstitution.

Pour la préparation d'une dose unique, de l'eau pour préparations injectables (non fournie) peut aussi être utilisée en cas d'hypersensibilité à l'alcool benzylique. De telles préparations doivent être utilisées immédiatement et tout résidu doit être jeté. Pour la stabilité du concentré reconstitué et de la solution pour perfusion après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables et dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%, voir «Trazimera 150 mg pour injection unique et Trazimera 440 mg pour injection unique après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables». Toute utilisation d'autres solvants doit être évitée.

Pendant la reconstitution de Trazimera et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute de Trazimera. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.

Instructions pour la reconstitution:

1.À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 20 ml d'eau bactériostatique sur la poudre de Trazimera contenue dans le flacon.

2.Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!

Il n'est pas rare que se forme une légère couche de mousse pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ cinq minutes après la reconstitution. Ensuite, la solution ne devrait quasiment pas contenir de particules visibles.

La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à légèrement jaune-brun.

Remarques concernant la manipulation des flacons de Trazimera pour injection unique et injections multiples

Dilution de la solution reconstituée

Le volume de solution reconstituée nécessaire au traitement du patient concerné est déterminé de la façon suivante:

·sur la base d'une dose initiale de 4 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses de 2 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les semaines:

·sur la base d'une dose initiale de 8 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses ultérieures de 6 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les 3 semaines:

Le volume approprié de solution reconstituée doit être prélevé du flacon (soit du flacon à 150 mg pour injection unique, soit du flacon à 440 mg pour injections multiples) à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles et introduit dans une poche à perfusion ou un flacon en verre contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9%.

Ne pas utiliser de solutions de glucose (5%) (voir «Remarques particulières: Incompatibilités»). La poche ou le flacon en verre doit être retourné avec précaution pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.

Lors de la préparation de la solution à diluer et de la solution pour perfusion prête à l'emploi, il convient de toujours assurer la stérilité des solutions.

Il convient de vérifier visuellement, avant leur administration, que les médicaments à usage parentéral ne présentent pas de particules en suspension ou de coloration.

Une fois préparée, la perfusion doit être utilisée immédiatement. Si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2-8 °C pendant 24 heures.

Numéro d’autorisation

66975 (Swissmedic).

Présentation

150 mg pour injection unique:

1 flacon de Trazimera (150 mg de trastuzumab). [A]

440 mg pour injections multiples:

Emballage de 1 flacon de Trazimera (440 mg de trastuzumab) et de 1 flacon de 20 ml de solvant. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2022.

LLD V012