AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Zeposia^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Ozanimod (sous forme de chlorhydrate).

Excipients

Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer, encre d'imprimerie (gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer).

Une gélule contient 0,187 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule avec 0,23 mg d'ozanimod (correspond à 0,25 mg de chlorhydrate d'ozanimod)

Gélule avec 0,46 mg d'ozanimod (correspond à 0,5 mg de chlorhydrate d'ozanimod)

Gélule avec 0,92 mg d'ozanimod (correspond à 1,0 mg de chlorhydrate d'ozanimod)

Indications/Possibilités d’emploi

Sclérose en plaques

Zeposia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente récurrente (SEP).

Rectocolite hémorragique (RCH)

Zeposia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez qui les traitements conventionnels ou le traitement par un agent biologique ont eu une réponse inadéquate, ne répondent plus, ou n'ont pas été tolérés.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée de Zeposia est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour.

Instauration du traitement

Le schéma d'escalade de dose initial de Zeposia est requis du jour 1 au jour 7 et peut être trouvé dans le tableau 1. Après le schéma d'escalade de dose de 7 jours, la dose quotidienne est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour et est prise à partir du jour 8. Le début du traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une forte baisse de la fréquence cardiaque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les gélules de Zeposia doivent être avalées entières et peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Si la prise d'une dose de Zeposia a été oubliée, la prochaine dose programmée doit être prise le lendemain.

Tableau 1: Schéma d'escalade de dose

Ré-initiation du traitement après une interruption

Le même schéma d'escalade de dose présenté dans le tableau 1 est recommandé si le traitement est interrompu pour:

·1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours du traitement.

·plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 du traitement.

·plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 du traitement.

Si l'interruption du traitement est plus courte que celle mentionnée ci-dessus, le traitement sera poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle.

Avant le début du traitement

Fonction hépatique

Les résultats d'un test de la fonction hépatique actuelle (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois) doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Hémogramme

Les résultats d'un hémogramme actuel complet (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement précédent pour la SEP ou la RCH), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Examen cardiaque

Afin de rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé et il faut le cas échéant demander l'avis d'un cardiologue. Cela vaut également pour les patients présentant d'autres affections cardiaques préexistantes (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Examen de la fonction pulmonaire

Les patients atteints de RCH et de maladies pulmonaires graves n'ont pas été étudiés. Zeposia doit été utilisé avec précaution chez les patients atteints de RCH et présentant une maladie pulmonaire grave, une fibrose pulmonaire ou une bronchopneumopathie chronique obstructive. Chez les patients atteints de maladies pulmonaires graves (fibrose pulmonaire ou bronchopneumopathie chronique obstructive), un examen de la fonction pulmonaire (par ex. spirométrie) doit être effectué avant l'instauration du traitement par Zeposia (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Examen ophtalmologique

Chez les patients présentant un diabète mellitus, une uvéite ou une maladie rétinienne antécédente, un examen ophtalmologique du fond de l'œil, dont la macula, doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).

Médicaments actuels ou antérieurs

Pour des recommandations en cas de relais de traitements de fond et d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par Zeposia ou pour les patients qui en ont suivi jusqu'à récemment, voir la rubrique «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur avec traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs».

Vaccinations

Avant le début du traitement par Zeposia, toutes les vaccinations nécessaires doivent être effectuées conformément aux directives de vaccination en vigueur.

Il n'existe pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.

Si une vaccination avec des vaccins vivants atténués est nécessaire, la vaccination doit être effectuée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.

Une vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) est recommandée au moins un mois avant l'instauration de Zeposia chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV. Il est en outre conseillé de prendre en compte les directives de vaccination locales en vigueur concernant le virus varicelle-zona.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).

Chez les patients présentant un trouble chronique de la fonction hépatique léger ou modéré (classe A ou B de Child-Pugh), il est recommandé de suivre le schéma d’escalade de dose de 7 jours avant de passer à la prise de 0,92 mg une fois tous les deux jours (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition systémique à l'ozanimod et à ses métabolites actifs par rapport aux sujets sains similaires.

Patients âgés

Les données sont limitées pour les patients de plus de 55 ans atteints de SEP-RR et pour les patients de plus de 65 ans atteints de RCH. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 55 ans. La prudence est de mise chez les patients de plus de 55 ans atteints de SEP-RR et chez les patients de plus de 65 ans atteints de RCH, car les données disponibles concernant cette population sont limitées. Il existe également dans cette population un risque élevé d'effets indésirables, notamment les infections par le zona, en particulier en cas de traitements à long terme (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Zeposia chez les enfants ou les adolescents (<18 ans) n'ont pas été étudiées.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'ozanimod ou à l'un des autres composants.

·Un traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant eu dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC), un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).

·De plus, le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant des antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) de deuxième degré (type II) ou un bloc AV du troisième degré, un bloc sino-atrial ou une maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).

·Aucun traitement ne doit être instauré chez les patients atteints d'apnée du sommeil sévère non traitée.

·État d'immunodéficience (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

·Les patients à risque accru d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou sont immunodéficients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

·Infections actives sévères ou infections chroniques actives (hépatite, tuberculose) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

·Cancers évolutifs.

·Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

·Œdème maculaire existant.

·Grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Mises en garde et précautions

Diminution de la fréquence cardiaque

Initiation du traitement par Zeposia

Avant l'initiation du traitement par Zeposia, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance lors de l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).

L'initiation du traitement par Zeposia peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) (voir la rubrique «Effets indésirables»); par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir la rubrique «Posologie et utilisation»). La plus forte diminution moyenne de la FC par rapport à la valeur initiale après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg était de 1,2 battement par minute (BpM) (voir la rubrique «Effets indésirables»); elle commence à baisser à la 4^ème heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5^ème heure du jour 1, et la FC retrouve pratiquement sa valeur initiale à la 6^ème heure.

Aucune fréquence cardiaque n'a été constatée sous 40 battements par minute. Le début d'un traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une diminution plus importante de la fréquence cardiaque.

Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes

En raison du risque de diminution temporaire de la fréquence cardiaque au début du traitement par Zeposia, il est recommandé que les patients présentant une fréquence cardiaque au repos de <55 BpM, un bloc AV du 2^e degré [type I de Mobitz] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, fassent l'objet d'une surveillance des signes et symptômes de bradycardie symptomatique après la première dose pendant 6 heures (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés en leur mesurant le pouls et la pression artérielle toutes les heures pendant cette période de 6 heures. La réalisation d'un ECG avant et après l'expiration de cette période de 6 heures est recommandée.

Une surveillance supplémentaire est recommandée chez les patients chez qui les caractéristiques suivantes ont été observées 6 heures après l'administration de la dose:

·la fréquence cardiaque est inférieure à 45 BpM;

·la fréquence cardiaque est au plus bas après l'administration de la dose, ce qui indique que la diminution maximale de la FC ne s'est peut-être pas encore produite;

·des signes d'un bloc AV du 2^e degré nouvellement développé ou d'un bloc AV de degré supérieur sur l'ECG 6 heures après l'administration;

·un intervalle QTc ≥500 ms.

Un traitement approprié doit dans ces cas être instauré et l'observation doit être poursuivie jusqu'à disparition des symptômes/anomalies. Si un traitement médical est nécessaire, la surveillance doit se poursuivre pendant la nuit et une période de surveillance de 6 heures doit être répétée après l'administration de la deuxième dose de Zeposia.

Zeposia n'a pas été étudié chez les patients qui ont eu un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV (voir la rubrique «Contre-indications»). Dans le cadre du programme de développement clinique de la RCH, aucun patient présentant des anomalies de conduction cardiaques spécifiques (prolongation de l'intervalle QT significative [>450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme]) et ayant des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT ou de maladies cardiaques sans l'avis d'un cardiologue n'a été étudié.

Les patients suivants doivent demander conseil à un cardiologue avant de commencer un traitement par Zeposia pour déterminer s'il peut être suivi en toute sécurité et pour déterminer la stratégie de surveillance la plus appropriée:

·antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée, antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique;

·allongement de l'intervalle QT significatif préexistant (QTcF >450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme) ou autres risques de prolongation de l'intervalle QT et de traitement avec d'autres médicaments qui pourraient contribuer à une augmentation de la bradycardie;

·Zeposia n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.

Effets sur la pression artérielle

Dans des études cliniques contrôlées sur la SEP et la RCH, de l'hypertension a été rapportée plus fréquemment chez des patients traités par ozanimod que chez les patients traités par IFN β-1a i.m. (SEP) ou un placebo (RCH) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les cas d'hypertension ont été plus fréquents chez les patients atteints de SEP ou de RCH, recevant simultanément de l'ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (ISRN (voir la rubrique «Interactions», «Études in vitro»). La pression artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par ozanimod et un traitement antihypertenseur doit être instauré si nécessaire.

Augmentation des enzymes hépatiques

Les patients traités par Zeposia peuvent présenter une augmentation des aminotransférases (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Avant de commencer le traitement par Zeposia, des tests de la fonction hépatique (valeurs de la transaminase et de la bilirubine) doivent être effectués, à moins que des résultats actuels (c'est-à-dire des 6 derniers mois) ne soient disponibles.

En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et les bilirubines doivent être surveillées aux mois 1, 3, 6, 9 et 12 pendant le traitement et périodiquement par la suite.

Les contrôles doivent être plus rigoureux si les paramètres hépatiques devaient augmenter à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Si l'augmentation des transaminases hépatiques supérieure à 5 fois la LSN est confirmée, Zeposia doit être interrompu et ne doit être repris qu'après la normalisation des taux de transaminases.

Les patients qui développent des symptômes évocateurs d'une dysfonction hépatique, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et/ou urine foncée, doivent faire vérifier leur taux d'enzymes hépatiques et cesser de prendre Zeposia si des lésions hépatiques importantes devaient être confirmées.

Les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante peuvent présenter un risque accru de développer une hausse des enzymes hépatiques lors de la prise de Zeposia. L'utilisation de Zeposia par ces patients doit par conséquent être effectuée avec prudence.

Zeposia n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère préexistante (Child-Pugh Classe C) et chez les patients atteints de RCH avec une augmentation des transaminases de plus de 2 fois et/ou de la bilirubine directe de plus de 1,5 fois la LSN. L'ozanimod ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique (voir la rubrique «Contre-indications»).

Effet immunosuppresseur

Zeposia a un effet immunosuppresseur prédisposant les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes, et peut augmenter le risque de développer des tumeurs malignes. Les médecins doivent surveiller attentivement les patients pendant le traitement par ozanimod et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, en particulier les patients atteints de maladies concomitantes ou de facteurs connus, tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur (voir les rubriques «Infections», «Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs non corticostéroïdes ou immunomodulateurs» et «Interactions»). Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement au cas par cas. À ce jour, il n'existe pas de données suffisantes concernant l'influence de l'ozanimod sur le risque accru de cancer colorectal (CCR) en cas de RCH.

Infections

Risque d'infection

Zeposia conduit à une diminution du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à une moyenne d'environ 45% des valeurs initiales du fait d'une rétention réversible des lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Zeposia peut ainsi augmenter la sensibilité aux infections. Zeposia augmente le risque d'infections virales des voies respiratoires, d'infections des voies urinaires et d'infections par le virus de l'herpès (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les résultats d'un hémogramme complet récent (c.-à-d. effectués au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement précédent pour la SEP ou la RCH), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus avant le début du traitement par Zeposia.

Des contrôles réguliers par hémogramme complet sont également recommandés pendant le traitement. S'il est confirmé que le nombre total de lymphocytes est de <0,2 x 10⁹/l, le traitement par Zeposia doit être interrompu jusqu'à ce qu'une valeur de >0,5 x 10⁹/l soit atteinte, puis la reprise de Zeposia peut être envisagée.

Le début du traitement par Zeposia doit être reporté chez les patients présentant une infection active jusqu'à la guérison de l'infection.

Il faut envisager de suspendre l'administration de Zeposia en cas d'une infection sévère.

Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était d'environ 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg. Environ 80% à 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

L'élimination de Zeposia pouvant prendre jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, la surveillance des infections doit être poursuivie pendant cette période.

Les patients recevant Zeposia doivent recevoir des instructions sur le signalement des symptômes d'infection à leur médecin. Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement.

En cas de suspicion de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou d'infections opportunistes sévères, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que ces maladies puissent être exclues.

Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés au cours du programme de développement de Zeposia (voir la rubrique «Effets indésirables»). Au cours de ce programme de développement, les patients sans antécédents de varicelle confirmés par le médecin et sans preuve d'une vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) ont été testés et vaccinés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer Zeposia (voir la rubrique «Vaccinations»).

Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs non corticostéroïdes ou immunomodulateurs

Dans les études cliniques menées sur la SEP et la RCH, les patients traités par Zeposia ne devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments antinéoplastiques, immunosuppresseurs (à l'exception des corticostéroïdes) ou immunomodulateurs. L'utilisation simultanée de Zeposia avec une telle thérapie augmenterait probablement le risque d'immunosuppression et devrait être évitée. Dans des études cliniques sur la RCH, l'utilisation simultanée de corticostéroïdes était permise et ne semblait pas influencer la sécurité ou l'efficacité de l'ozanimod.

Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à Zeposia, la durée d'action et les mécanismes d'action de ces traitements doivent être pris en compte afin d'éviter des effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir les rubriques «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et «Interactions»).

Les patients qui avaient récemment reçu de l'alemtuzumab ou d'autres immunosuppresseurs réduisant le nombre de lymphocytes ou inhibant leur transport ont été exclus des études cliniques contrôlées avec Zeposia (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Le traitement par Zeposia peut être initié immédiatement après l'arrêt des interférons ou de l'acétate de glatiramère.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau mettant en jeu le pronostic vital causée par le virus de John Cunningham (JCV), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et qui peut entraîner la mort ou une invalidité grave.

Une LEMP en raison d'une infection au JCV a été observée chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs S1P dont Zeposia et d'autres traitements de la SEP et de la RCH.

Les facteurs de risque connus pour une LEMP en raison d'une infection au JCV sont par exemple un traitement immunosuppresseur à long terme, un traitement multiple avec des immunosuppresseurs ou un système immunitaire fortement affaibli. Ces facteurs de risque ne doivent pas forcément exister pour contracter une LEMP.

Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des membres, des troubles visuels, ainsi que notamment des déficits cognitifs/neuropsychologiques comme des troubles de la pensée, de la mémoire et d'orientation qui conduisent à la confusion et à des changements de personnalité. Chez les patients atteints d'une sclérose en plaques connue et de symptômes neurologiques nouvellement développés qui ne s'améliorent pas dans un délai prévisible sous l'effet d'un traitement approprié, un diagnostic différentiel doit être établi rapidement en raison d'une éventuelle LEMP.

Les médecins doivent par conséquent rechercher les symptômes cliniques ou les résultats d'IRM pouvant indiquer une LEMP. Des résultats d'IRM correspondants peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.

Le traitement par Zeposia doit être interrompu définitivement en cas de LEMP confirmée. Les patients doivent être informés avant le début d'un traitement par Zeposia du risque de LEMP.

Vaccinations

Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivants, car ils peuvent être moins efficaces et augmenter le risque d'infection.

Si des vaccins vivants atténués sont nécessaires, la vaccination doit être administrée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.

Il est recommandé, chez les patients sans immunité documentée contre le virus de la varicelle-zona (VZV), de se faire vacciner contre le VZV au moins 1 mois avant de commencer le traitement par Zeposia.

Affections malignes cutanées

La moitié des néoplasies rapportées dans les études contrôlées de phase 3 de la SEP et les études contrôlées et incontrôlées sur la RCH avec ozanimod concernaient des néoplasies cutanées sans mélanome (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Du fait du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients traités par ozanimod doivent éviter une exposition non protégée à la lumière du soleil. Ces patients ne doivent pas être soumis à une photothérapie concomitante à rayonnement UV-B ou à une luminothérapie PUVA.

Œdème maculaire

Un œdème maculaire a été observé avec Zeposia chez des patients présentant des facteurs de risque ou des maladies concomitantes préexistants (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients ayant des antécédents d'uvéite, de diabète mellitus ou de maladies rétiniennes sous-jacentes/concomitantes courent un risque accru de développer un œdème maculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de diabète mellitus, d'uvéite ou ayant des antécédents de maladies rétiniennes, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique du fond de l'œil et de la macula avant de débuter le traitement par Zeposia (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Avant le début du traitement»). Au cours du traitement par Zeposia, il est recommandé de procéder à des examens ophtalmologiques régulièrement chez les patients à risque accru. Un tel examen est aussi recommandé chez tous les patients dont la vue change au cours de la prise.

Si un œdème maculaire est confirmé, le traitement par Zeposia doit être arrêté.

La décision de reprendre ou non le traitement par Zeposia après la disparition des symptômes doit être effectuée en tenant compte de l'avantage potentiel et des risques pour chaque patient. Zeposia n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'œdème maculaire connus.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de déficits cognitifs, de troubles du comportement, de symptômes neurologiques qui indiquent un dysfonctionnement cortical, de convulsions et de troubles/perte de la vue. Les symptômes d'un SEPR sont normalement réversibles, mais peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale.

Un cas de SEPR chez un patient atteint de SEP dans le cadre d'un syndrome aigu de Guillain Barré a été rapporté dans des études cliniques contrôlées sur la SEP avec Zeposia.

Si l'un des symptômes mentionnés ci-dessus venait à survenir au cours du traitement par Zeposia, un examen neurologique et clinique complet doit rapidement être effectué et, le cas échéant, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale.

Un diagnostic et un traitement retardés peuvent entraîner des dommages chroniques consécutifs. Le traitement par Zeposia doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR.

Système respiratoire

L'ozanimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies graves des voies aériennes supérieures (fibrose pulmonaire et bronchopneumopathie chronique obstructive). Avant le début et au cours du traitement, la fonction pulmonaire doit être examinée régulièrement au moyen de méthodes appropriées (p. ex: spirométrie) chez les patients présentant des maladies graves des voies aériennes supérieures.

Retour de l'activité de la SEP (rechute) après interruption de Zeposia

Après l'interruption d'un autre modulateur des récepteurs S1P pour la SEP, une sévère aggravation de la SEP, y compris le retour de l'activité de la maladie (rebound), a été signalée dans de rares cas. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'interruption de Zeposia doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la maladie après l'arrêt de Zeposia puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire.

Femmes en âge de procréer

Du fait du risque pour le fœtus, l'ozanimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Avant l'initiation du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées de ce risque pour le fœtus et doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'ozanimod et pendant trois mois après l'arrêt du traitement (voir les rubriques «Grossesse/allaitement» et «Contre-indication»).

Comédications

L'administration concomitante d'ozanimod avec des inhibiteurs de la MAO et des inducteurs du CYP2C8 (par ex. rifampicine) est déconseillée (voir la rubrique «Interactions»).

Autres mises en garde

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, dont les deux principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 et plusieurs métabolites secondaires actifs tels que RP101988 et RP101075. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme de l'ozanimod et le métabolisme global de l'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique.

Effet de l'ozanimod sur d'autres médicaments

Effet de l'ozanimod sur les contraceptifs oraux

L'utilisation simultanée d'ozanimod 0,92 mg une fois par jour et d'une dose unique d'un contraceptif oral avec 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et 1 mg de noréthindrone (NE) n'a pas modifié la biodisponibilité de EE ou de NE. La durée du traitement par ozanimod n'a pas été suffisamment longue pour que les principaux métabolites actifs atteignent un état d'équilibre. Cependant, CC112273 et CC1084037 n'ont aucun effet sur les enzymes CYP in vitro et ne devraient donc pas avoir d'effet sur la biodisponibilité de EE et NE.

Effets de l'ozanimod sur les médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire (par exemple, les bêtabloquants ou les inhibiteurs des canaux calciques)

Chez les sujets sains, l'initiation du traitement avec une dose unique initiale d'ozanimod 0,23 mg et de propranolol à longue durée d'action 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou du diltiazem 240 mg une fois par jour n'a entraîné aucune autre modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque et de l'intervalle PR par rapport au seul propranolol ou au diltiazem. Il n'existe pas de données sur les interactions possibles au-delà de l'administration de la dose initiale d'ozanimod.

L'utilisation d'ozanimod chez les patients recevant des bêtabloquants et des inhibiteurs des canaux calciques n'a pas été étudiée.

Effet de l'ozanimod sur les agents adrénergiques

Le potentiel de Zeposia pour le renforcement des réactions hypertensives sur la pseudoéphédrine chez les sujets sains a été évalué dans une étude croisée contrôlée par placebo. L'association de Zeposia et de pseudoéphédrine a entraîné un renforcement des réactions hypertensives induites par la pseudoéphédrine. Zeposia a augmenté d'environ 3 battements par minute l'augmentation de la fréquence cardiaque due à la pseudoéphédrine.

Effet d'autres médicaments sur l'ozanimod

Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

L'administration concomitante d'ozanimod et de cyclosporine, un puissant inhibiteur de la BCRP, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ozanimod et de ses principaux métabolites actifs (CC112273 et CC1084037).

Effet des inhibiteurs puissants du CYP2C8

L'utilisation concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg deux fois par jour et d'une dose unique de 0,46 mg d'ozanimod n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la biodisponibilité de l'ozanimod (ASC) et a augmenté la biodisponibilité (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 respectivement d'environ 47% et 69%. En cas d'utilisation concomitante d'ozanimod et de puissants inhibiteurs de CYP2C8 (p. ex: clopidogrel), une surveillance des patients est nécessaire, car un risque accru d'effets indésirables peut survenir.

Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A et des inhibiteurs de la P-gp

L'utilisation concomitante d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp) à une dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique d'ozanimod de 0,92 mg n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la biodisponibilité d'ozanimod, CC112273 et CC1084037, ce qui indique que le CYP3A contribue peu à la disponibilité globale de l'ozanimod.

Effet des inducteurs puissants de CYP3A/P-gp et modérés de CYP2C8

L'utilisation concomitante de rifampicine (un inducteur puissant des CYP3A et P-gp et un inducteur modéré du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg une fois par jour et d'une dose unique de 0,92 mg d'ozanimod n'a entraîné aucun changement cliniquement significatif de la biodisponibilité (ASC) d'ozanimod et a réduit la biodisponibilité (ASC) des CC112273 et CC1084037 d'environ 60% via l'induction du CYP2C8, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse clinique. L'utilisation concomitante d'inducteurs de CYP2C8 (par ex. rifampicine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.

Inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO)

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO-B peut réduire la biodisponibilité du CC112273 et donc du CC1084037. Le potentiel des interactions cliniques avec les inhibiteurs de la MAO n'a pas été étudié.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de MAO (p.ex. sélégiline, phénelzine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.

Études in vitro

Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur les enzymes CYP

Ozanimod, CC112273, CC1084037 et les autres métabolites n'ont pas d'effet inhibiteur sur les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A et pas d'effet d'induction sur les CYP 1A2, 2B6 et 3A.

Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur le transporteur de principes actifs

L'ozanimod et ses métabolites n'ont aucun effet inhibiteur sur les transporteurs des principes actifs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration d'ozanimod ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

Effet des modulateurs du transporteur de principe actif sur l'ozanimod et ses métabolites actifs importants

Les données in-vitro indiquent que l'ozanimod peut être un substrat de la P-gp, mais le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ozanimod. CC112273 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou de MATE2 K in vitro. CC1084037 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Le métabolite secondaire actif RP101988 est un substrat de Pgp et de BCRP.

Effet de l'ozanimod sur l'activité MAO

CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B avec des valeurs IC₅₀ de 5,72 nM et 58 nM, respectivement, et ont montré une sélectivité supérieure de 1'000 fois par rapport à la monoamine-oxydase-A (MAO-A) (IC₅₀ >10'000 nM). Dans une étude sur un modèle de souris sérotoninergique, des concentrations de CC112273 allant jusqu'à 84 nM (environ 4 fois le C_max moyen de CC112273 à l'état d'équilibre [19,4 nM]) chez des patients atteints de SEP récurrente traités par ozanimod 0,92 mg quotidiennement pendant 12 semaines n'ont induit aucun signe de syndrome sérotoninergique chez des souris saines, et n'ont aggravé aucun syndrome sérotoninergique léger induit par le 5-hydroxytryptophane chez les souris. Dans une étude clinique avec ozanimod, CC112273 et CC1084037 n'ont eu aucun effet inhibiteur sur l'activité MAO-B des plaquettes humaines. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, l'utilisation d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), n'a pas été exclue et aucun patient atteint du syndrome sérotoninergique n'a été identifié.

Traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Passage d'un traitement antinéoplastique, immunosuppresseur ou immunomodulateur à Zeposia

Zeposia n'a pas été étudié en combinaison avec des traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors d'une administration concomitante de Zeposia, il est recommandé d'être prudent en raison du risque d'effets immunitaires additionnels au cours d'un tel traitement et dans les semaines qui suivent l'administration d'un de ces médicaments (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

En cas de relais de traitement de fond par Zeposia, la demi-vie et le mode d'action des autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet immunitaire additionnel tout en limitant le risque de réactivation de la maladie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Aucune étude officielle n'a été menée pour étudier les interactions cliniques entre Zeposia et l'alemtuzumab. Les patients qui avaient récemment reçu de l'alemtuzumab ont été exclus des études cliniques contrôlées avec Zeposia.

Zeposia peut être démarré immédiatement après l'interruption de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.

Passage de Zeposia à un traitement antinéoplastique, immunosuppresseur ou immunomodulateur

Des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec l'ozanimod montrent que la numération lymphocytaire est revenue dans la plage normale chez 80% à 90% des sujets sains dans les 3 mois suivant l'arrêt de l'ozanimod (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, il a été constaté que les effets pharmacodynamiques, tels qu'une réduction de la numération des lymphocytes périphériques, se normalisent dans les 3 mois suivant la dernière dose.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Zeposia est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent donc présenter un test de grossesse négatif et elles doivent être informées du risque pour le fœtus dans le cadre d'une consultation avant de débuter le traitement (voir la rubrique «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement par Zeposia.

En cas d'interruption du traitement par Zeposia pour la planification d'une grossesse, le retour possible de l'activité de la maladie doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse

Les données sur le risque de développement associé à l'utilisation de Zeposia chez la femme enceinte sont insuffisantes. La foetotoxicité et la tératogénicité ont été observées lors d'expériences sur les animaux (voir la rubrique «Données précliniques»). Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir la rubrique «Contre-indication»).

Zeposia doit être arrêté 3 mois avant une grossesse planifiée. Si une femme devient enceinte pendant le traitement, le traitement par Zeposia doit être interrompu. Un avis médical doit être fourni concernant le risque d'effets indésirables liés au traitement sur le fœtus.

Allaitement

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion d'ozanimod/des métabolites dans le lait maternel (voir la rubrique «Données précliniques»). Les données physico-chimiques suggèrent que l'ozanimod et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou le renoncement au traitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur la fertilité chez l'être humain. Dans des études expérimentales sur l'animal, aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée.

Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Zeposia. La fréquence des effets indésirables du médicament est la même que celle rapportée pour Zeposia des études cliniques contrôlées sur la SEP et la RCH:

Dans les études sur la SEP, 1'774 patients ont reçu Zeposia et l'exposition totale était de 2'641 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés sont basés sur les informations de sécurité de 882 patients traités par 0,92 mg de Zeposia et 885 patients traités par IFN-β-1a.

Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH, 1'158 patients ont reçu Zeposia avec une exposition totale de 1'842 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés se basent sur les informations de sécurité de 1'158 patients qui ont été traités par Zeposia 0,92 mg et 508 patients qui ont reçu un placebo; la durée moyenne de l'exposition s'élevait à 19 mois pour l'ozanimod et à 5,8 mois pour le placebo.

Les effets indésirables les plus courants au cours des études contrôlées sur la SEP étaient la rhinopharyngite (11%), l'augmentation des valeurs d'alanine aminotransférase (5%) et l'augmentation des valeurs de gamma-glutamyl-transférase (5%).

Les effets indésirables les plus fréquents au cours des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158) étaient la lymphopénie (8,9%), la rhinopharyngite (7,4%), l'anémie (7,3%), l'augmentation de l'ALAT (6,2%), la faible numération lymphocytaire (6,1%), les céphalées (6%), l'arthralgie (5,4%) et les infections des voies aériennes supérieures (5,1%). Les effets indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'interruption du médicament lors des études cliniques sur la SEP étaient en lien avec une élévation du taux d'enzymes hépatiques (1,1%).

Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné l'interruption du médicament lors d'études contrôlées chez des patients atteints de RCH (n=1'158) étaient une aggravation de la RCH (0,8% pendant la phase d'induction, aucune dans la phase d'entretien) et une augmentation de l'ALAT/des enzymes hépatiques (0,4% dans la phase d'induction et dans la phase d'entretien). Le profil de sécurité complet était similaire chez les patients atteints de SEP et chez ceux atteints de RCH.

La fréquence la plus élevée des effets indésirables observés soit dans l'étude sur la SEP soit dans celle sur la RCH est indiquée ci-dessous selon le système d'organes et la fréquence pour tous les effets indésirables dans l'ordre du degré de gravité décroissant dans chaque groupe de fréquence.

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquent: rhinopharyngite.

Fréquents: pharyngite, infection virale des voies respiratoires, infection urinaire, zona, herpès simplex.

Rare: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)*¹_.

^*1 une LEMP a été observée après un traitement de plusieurs années par Zeposia au cours de l'étude d'extension sur la SEP récurrente. Les données d'incidence sont basées sur des données de sécurité groupées provenant d'études sur la SEP et la RCH.

Affections hématologiques du système lymphatique

Très fréquent: lymphopénie^*2.

*² «Très fréquent» se base sur des données groupées avec la fréquence combinée de rapports concernant la «lymphopénie» et une «faible numération lymphocytaire», dont la plupart des cas étaient légers et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité (éruption cutanée et urticaire).

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées

Affections oculaires

Occasionnel: œdème maculaire^*3.

*³ chez les patients ayant des facteurs préexistants

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: test de la fonction pulmonaire anormal^*4.

*⁴ y compris diminution du test de la fonction pulmonaire, spirométrie anormale, diminution de la capacité vitale forcée, diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, diminution du volume expiratoire forcé

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: augmentation de l'alanine-aminotransférase^*5, augmentation de la gamma-glutamyltransférase^*5, augmentation de la bilirubine^*5.

^*5 Fréquence sur la base d'évaluations en laboratoire à tous les degrés de gravité.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde.

Troubles généraux

Fréquent: œdème périphérique.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Élévations des enzymes hépatiques

Dans les études cliniques sur la SEP, les taux d'ALAT ont augmenté jusqu'à 5 fois la LSN chez 1,6% des patients traités sous Zeposia 0,92 mg et chez 1,3% des patients sous IFN β-1a i.m. Des augmentations de 3 fois la LSN ont été observées chez 5,5% des patients traités par Zeposia et chez 3,1% des patients traités par IFN β-1a i.m. La durée médiane pour tripler la LSN était de 6 mois. La majorité (79%) a poursuivi le traitement par Zeposia, avec des valeurs chutant à moins de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines. Zeposia a été interrompu avec une augmentation confirmée de 5 fois la LSN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients atteints de SEP sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN β-1a i.m. Cependant, dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, aucun cas de lésions hépatiques sévères liées au médicament en lien avec Zeposia n'a été rapporté.

Pendant la phase d'induction de 10 semaines des études cliniques sur la RCH, 0,9% des patients traités avec l'ozanimod 0,92 mg et 0,5% des patients sous placebo ont présenté une augmentation des taux d'ALAT de 5 fois la LSN ou plus. Au cours de la phase d'entretien (42 semaines, c'est-à-dire l'exposition totale à l'ozanimod sur 52 semaines), de telles augmentations ont été observées chez respectivement 0,9% et aucun des patients. Au cours de la phase d'induction, des augmentations du taux d'ALAT de 3 fois la LSN ou plus ont été observées chez 2,6% des patients atteints de RCH qui étaient traités par 0,92 mg d'ozanimod et chez 0,5% des patients qui ont reçu le placebo. Au cours de la phase d'entretien, de telles augmentations ont été observées chez respectivement 2,3% des patients et aucun des patients. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), respectivement 6,0% et 1,7% des patients atteints de RCH traités avec de l'ozanimod 0,92 mg ont présenté une augmentation des taux d'ALAT respectivement de 3 fois et 5 fois la LSN ou plus.

Dans les études cliniques contrôlées sur la RCH, le taux d'interruption du traitement en raison d'une élévation du taux d'enzymes hépatiques s'élevait au total à 0,4% des patients traités par 0,92 mg d'ozanimod; aucun des patients qui ont reçu un placebo n'a interrompu le traitement en raison d'une élévation du taux d'enzymes hépatiques.

La majorité (96%) des patients présentant une ALT de plus de 3 fois la LSN a continué le traitement avec l'ozanimod, les valeurs revenant en dessous de 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines environ.

Bradycardie

Après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg, la plus grande diminution moyenne de la FC en position assise/couchée par rapport à la valeur initiale a été observée après 5 heures le jour 1 (diminution de 1,2 BpM dans les études cliniques sur la SEP et 0,7 BpM dans les études cliniques sur la RCH), revenant presque à la valeur initiale après 6 heures. Il n'y a eu aucune diminution cliniquement pertinente de la FC en cas d'augmentation continue de la dose.

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des patients sous Zeposia contre 0% des patients sous IFN β-1a le premier jour du traitement. L'incidence de la bradycardie était de 0,8% avec Zeposia contre 0,7% avec IFN β-1a après le jour 1. Les patients ayant subi une bradycardie étaient, de façon générale, asymptomatiques. Des fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute n'ont pas été observées. Dans les études cliniques sur la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire de 1^er degré a été rapporté chez 0,6% (5/882) des patients traités par Zeposia contre 0,2% (2/885) des patients traités par IFN β-1a i.m. Parmi les cas signalés avec Zeposia, 0,2% ont été signalés le jour 1 et 0,3% après le jour 1. Aucun cas de bloc AV du deuxième ou du troisième degré n'a été signalé chez les patients sous Zeposia dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP avec schéma d'escalade de dose.

Dans des études cliniques contrôlées sur la RCH, des cas de bradycardie ont été rapportés pendant la phase d'induction le jour du début du traitement (jour 1) chez 0,2% des patients traités avec l'ozanimod et chez aucun des patients traités avec le placebo. Après le jour 1, des cas de bradycardie ont été rapportés chez 0,2% des patients traités avec l'ozanimod. Pendant la phase d'entretien, aucun cas de bradycardie n'a été rapporté.

Hypertension artérielle

Dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, les patients traités par Zeposia ont eu une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 1 à 2 mmHg par rapport à l'IFN β-1a, sans effet sur la pression artérielle diastolique. L'augmentation de la pression artérielle systolique a été remarquée pour la première fois environ 3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement. Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et chez 2,3% des patients traités par IFN β 1a.

L'augmentation moyenne de la pression artérielle systolique (PAS) et de la pression artérielle diastolique (PAD) chez les patients atteints de RCH traités avec l'ozanimod est semblable à celle des patients atteints de SEP. Dans des études cliniques sur la RCH, l'augmentation moyenne de la PAS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 3,7 mmHg chez les patients traités avec l'ozanimod et 2,3 mmHg chez les patients traités avec le placebo au cours de la phase d'induction de 10 semaines. Au cours de la phase d'entretien (42 semaines, c'est-à-dire l'exposition totale à l'ozanimod sur 52 semaines), l'augmentation moyenne de la PAS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 5,1 mmHg chez les patients traités avec l'ozanimod et 1,5 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Aucun effet n'a été constaté sur la PAD. Au cours de la phase d'induction, des cas d'hypertension ont été rapportés comme effet indésirable chez 1,2% des patients traités avec 0,92 mg d'ozanimod et chez aucun des patients traités par placebo. Au cours de la phase d'entretien, une hypertension a été rapportée chez respectivement 2,2% et 2,2% des patients. Des cas de crise d'hypertension ont été rapportés chez deux patients qui ont reçu l'ozanimod et chez un patient sous placebo.

Dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées groupées sur la RCH (n=1'158), la variation moyenne de la pression artérielle systolique en position assise était de +5,1 mmHg après 12 mois de traitement par l'ozanimod, tandis que la variation moyenne de la pression artérielle diastolique en position assise était de +2,2 mmHg. Dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez des patients atteints de RCH (n=1'158), une hypertension a été constatée chez 3,9% des patients traités avec de l'ozanimod 0,92 mg et chez 1,0% des patients traités par placebo. Dans ce groupe de sécurité, 0,2% des patients ont subi une crise d'hypertension, qu'ils aient reçu de l'ozanimod ou le placebo.

Diminution du taux de lymphocytes

Dans des études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, 3,3% des patients avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 0,2 x 10⁹/L, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 10⁹/L avec la poursuite du traitement par Zeposia. Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 4,6% des patients ont présenté une numération lymphocytaire inférieure à 0,2 x 10⁹/L, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 10⁹/L avec la poursuite du traitement par Zeposia.

Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était d'environ 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 80% à 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.

Infections

Dans les études cliniques sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia 0,92 mg (35%) était similaire à celui sous IFN β-1a. Le taux global d'infections sévères dans les études cliniques sur la SEP était similaire entre Zeposia (1%) et IFN β-1a i.m. (0,8%).

Dans des études cliniques contrôlées sur la RCH, le taux global d'infections et le taux d'infections sévères pendant la phase d'induction chez les patients traités par l'ozanimod étaient similaires à ceux des patients ayant reçu un placebo (respectivement 9,9% contre 10,7% et 0,8% contre 0,4%,). Au cours de la phase d'entretien, le taux global d'infections chez les patients traités par l'ozanimod était plus élevé que chez les patients sous placebo (23% contre 12%) et le taux d'infections sévères était similaire (0,9% contre 1,8%). Au cours de la phase d'induction, le taux de rhinopharyngite était de 3,0% dans le groupe traité par l'ozanimod et de 1,1% dans le groupe placebo. Au cours de la phase d'entretien, le taux de rhinopharyngite était de 3,0% dans le groupe traité par l'ozanimod et de 1,8% dans le groupe placebo.

Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 29,1% des patients traités par l'ozanimod ont présenté des infections ou des maladies infectieuses, contre 14,0% de ceux traités par placebo. Dans ce groupe de sécurité, 7,4% des patients traités par l'ozanimod présentaient une rhinopharyngite, contre 2,0% des patients traités par placebo.

Zeposia a augmenté le risque d'infections des voies aériennes supérieures, d'infections des voies urinaires et d'infections par le virus de l'herpès chez les patients atteints de SEP ou de RCH.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par Zeposia (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Infections par l'herpès

Dans les études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez 0,6% des patients sous Zeposia 0,92 mg et 0,2% des patients sous IFN β-1a.

Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), des cas de zona ont été rapportés chez 2,2% des patients ayant reçu de l'ozanimod 0,92 mg et chez 0,4% des patients ayant reçu un placebo. Aucune des infections n'était sévère ou disséminée. Dans ce groupe de sécurité, 4,6% des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod de plus de 55 ans ont développé un zona, contre 0% dans un groupe de contrôle du même âge et 1,8% des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod de moins de 55 ans (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Système respiratoire

Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les études cliniques menées sur la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe ozanimod 0,92 mg aux 3^ème et 12^ème mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 0,07 l et 0,1 l (0,05 l et 0,065 l), des variations plus faibles par rapport aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN β 1a IM (VEMS: 0,01 l et 0,04 l, CVF: 0,00 l et 0,02 l).

À l'instar des études cliniques sur la SEP, une légère réduction de la fonction pulmonaire (VEMS et CVF) a été observée dans le groupe ozanimod en comparaison avec le groupe placebo lors des études cliniques sur la RCH, pendant la phase d'induction. Cependant, lors d'un traitement à long terme par l'ozanimod en phase d'entretien, ces légères modifications de la fonction pulmonaire n'ont pas continué à augmenter et ont été réversibles chez les patients re-randomisés dans le groupe placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients présentant une maladie pulmonaire grave (fibrose pulmonaire, bronchopneumopathie chronique obstructive) étaient exclus de l'étude.

Affections malignes cutanées

Chez les patients traités par l'ozanimod au cours d'études cliniques contrôlées sur la SEP, des carcinomes basocellulaires sont le plus fréquemment survenus avec des taux d'incidence similaires dans les groupes combinés ozanimod (0,2%, 3 patients) et IFN β-1a (0,1%, 1 patient). Dans des études contrôlées et non contrôlées sur la RCH (n=1'158), 0,4% des patients traités par l'ozanimod ont présenté des carcinomes basocellulaires et moins de 0,1% des patients des carcinomes épidermoïdes. Aucun cas n'a été rapporté chez des patients ayant reçu un placebo.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et une urticaire, a été rapportée dans des études cliniques contrôlées avec comparateur actif sur la SEP sous Zeposia avec la fréquence «occasionnelle». Au cours des études cliniques sur la RCH, aucun cas d'hypersensibilité n'a été rapporté.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté via le portail en ligne ElVis (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un traitement des symptômes et de soutien doit être dispensé aux patients en cas de surdosage.

En cas de surdosage, les patients doivent en particulier être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de bradycardie, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. La FC et la pression artérielle doivent être mesurées à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés. La diminution de la FC induite par ozanimod peut être inversée par l'atropine ou l'isoprénaline administrées par voie parentérale.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA38

Mécanisme d'action

L'ozanimod est un modulateur puissant du récepteur de la sphingosine-1-phosphate qui se lie sélectivement avec une affinité élevée aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate 1 et 5 (S1P₁ et S1P₅). L'ozanimod a une activité minime ou nulle sur S1P₂, S1P₃ et S1P_4. L'ozanimod et ses principaux métabolites actifs montrent une activité et une sélectivité pour S1P₁ et S1P₅ similaires in vitro. Le mécanisme par lequel ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP et la RCH n'est pas connu, mais on pense qu'il comprend une réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central et l'intestin.

La réduction induite par l'ozanimod des lymphocytes dans la circulation périphérique a divers effets sur les sous-populations de leucocytes, avec une forte diminution des cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'ozanimod a un effet minime sur les cellules qui sont impliquées dans la réponse immunitaire innée et qui constituent des éléments essentiels de la surveillance immunitaire.

L'ozanimod est intégralement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment deux principaux métabolites (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez l'Homme, sur environ 94% de l'exposition totale au principe actif circulant, 6% sont dus à ozanimod, 73% au CC112273 et 15% au CC1084037.

Pharmacodynamique

Diminution des lymphocytes dans le sang périphérique

Le principal effet pharmacodynamique des modulateurs des récepteurs S1P est une diminution dépendante de l'exposition du nombre absolu de lymphocytes considérée comme un mécanisme important pour obtenir un bénéfice clinique.

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP et la RCH, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la valeur initiale après 3 mois (nombre moyen approximatif de lymphocytes sanguins de 0,8 x 10⁹/l) et est resté stable pendant le traitement par Zeposia.

Réduction de la calprotectine fécale (CF)

Chez les patients atteints de RCH, le traitement par l'ozanimod pendant la phase d'induction a conduit à une diminution de la calprotectine fécale (CF), un marqueur d'inflammation. Cet effet a pu être maintenu pendant toute la phase d'entretien.

Potentiel à allonger l'intervalle QT

Dans une étude randomisée avec contrôle positif et par placebo ainsi qu'analyse QT détaillée chez des sujets sains avec un schéma d'escalade de dose de 14 jours avec 0,23 mg une fois par jour pendant 4 jours, 0,46 mg une fois par jour pendant 3 jours, 0,92 mg une fois par jour pendant 3 jours et 1,84 mg une fois par jour pendant 4 jours, aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, comme le montre la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95%, qui était inférieure à 10 ms. L'analyse du rapport concentration-QT d'ozanimod et des principaux métabolites actifs, CC112273 et CC1084037, pour lesquels des données d'une autre étude de phase I ont été utilisées, a montré que la limite supérieure de de l'IC à 95% pour le QTc dérivé d'un modèle (corrigé pour le placebo et la valeur initiale) était inférieure à 10 ms pour les concentrations maximales atteintes avec des doses de Zeposia >0,92 mg une fois par jour.

Efficacité clinique

Sclérose en plaques

Zeposia a été évalué dans deux études randomisées, en double aveugle, à double placebo avec des groupes parallèles et comparateur actif, qui avaient une conception et des paramètres comparables, chez des patients présentant principalement (98,2%) une SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) qui a été traitée pendant au moins 1 an (étude 1 [SUNBEAM] - le traitement a été poursuivi chez tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient inclus termine le traitement de l'année 1) et pendant 2 ans (étude 2 [RADIANCE]).

Les doses de Zeposia étaient de 0,92 mg et de 0,46 mg une fois par jour par voie orale, avec une dose initiale de 0,23 mg aux jours 1 à 4, suivie d'une escalade de dose à 0,46 mg aux jours 5 à 7 et l'utilisation ultérieure de la dose attribuée au jour 8 et au-delà. La dose du produit de comparaison, IFN β-1a, était de 30 µg et a été administrée une fois par semaine par voie intramusculaire (i.m.). Les deux études incluaient des patients qui avaient eu au moins une poussée au cours de l'année précédente ou une poussée au cours des deux années précédentes avec des preuves d'au moins une lésion prenant le contraste de gadolinium (Gadolinium-enhancing [GdE]) au cours de l'année précédente et obtenu un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0. Des examens neurologiques ont été effectués à la référence et tous les 3 mois et au moment de la poussée suspectée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à la référence (études 1 et 2), après 6 mois (étude 1), après 1 an (études 1 et 2) et après 2 ans (étude 2).

Les patients naïfs au traitement de SEP ou qui avaient déjà suivi un traitement contre la SEP ont été inclus dans les études cliniques. Les patients recevant l'une des thérapies suivantes contre la SEP n'ont pas été inclus dans les études: Inhibiteurs du transport de lymphocytes (fingolimod, natalizumab), immunosuppresseurs qui conduisent à une déplétion lymphocytaire (p.ex. alemtuzumab, anti CD4, cladribine, rituximab, ocrélizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone), irradiation de tout le corps et transplantation de moelle osseuse.

Le critère d'évaluation principal pour les études 1 et 2 a été le taux de poussées annualisé (Annualized Relapse Rate [ARR]) sur 12 mois pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient: 1) le nombre de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies sur l'IRM sur 12 et 24 mois, 2) le nombre de lésions GdE T1 sur l'IRM à 12 et 24 mois, et 3) le délai jusqu'à une progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur initiale EDSS sur 12 semaines. La progression confirmée du handicap a été évaluée de manière prospective dans une analyse regroupée des études 1 et 2. Une autre variable cible de l'IRM était la variation moyenne en pourcentage du volume cérébral normalisé par rapport à la référence.

Dans l'étude 1, 1'346 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n=447), Zeposia 0,46 mg (n=451) ou IFN β-1a (n=448); 94% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 94% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 92% des patients traités par IFN β-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans; 66% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 7 ans. Le score EDSS moyen de référence était de 2,62; 70% n'avaient pas été traités auparavant par un traitement modifiant la maladie. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 47% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).

La durée médiane du traitement était de 13,6 mois.

Dans l'étude 2, 1'313 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n=433), Zeposia 0,46 mg (n=439) ou IFN β-1a (n=441); 90% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 85% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 85% des patients traités par IFN β-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,5 ans; 67% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 6,5 ans et le score EDSS moyen à la référence était de 2,51; environ un tiers (29%) des patients avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie, principalement avec de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).

La durée moyenne du traitement était de 24 mois.

L'ARR était significativement plus faible chez les patients traités par ozanimod 0,92 mg que chez les patients ayant reçu l'IFN β-1a 30 µg i.m. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou s'aggravant et le nombre de lésions GdE étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Zeposia que chez ceux ayant reçu l'IFN β-1a.

La progression confirmée du handicap après 3 mois et après 6 mois était faible et comparable entre les patients traités par Zeposia et IFN β-1a pendant 2 ans. La différence n'était pas statistiquement significative.

Une diminution constante de l'ARR par rapport à l'IFN β-1a a été observée dans les sous-groupes déterminés selon le sexe, l'âge, un traitement modifiant la maladie antérieur et l'activité de la maladie à la référence.

Les résultats des études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Critères d'évaluation cliniques et IRM des patients atteints de SEPR dans les études 1 - SUNBEAM et 2 - RADIANCE

^a Pendant toute la durée du traitement (durée moyenne de 13,6 mois)

^b Sur la période de traitement pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2.

^c Test de log-rank

^d Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point dans le score EDSS, confirmée après 3 mois ou 6 mois.

^e Sur les 12 mois de l'étude 1 et 24 mois de l'étude 2.

^f À la fin de la période de traitement pour chaque étude, cela signifie à 12 mois pour l'étude 1 et 24 mois pour l'étude 2

Dans les études 1 et 2, le traitement par Zeposia 0,92 mg a entraîné une diminution du pourcentage de variation (perte) moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à la référence par rapport à l'IFN β-1a i.m. (−0,41% contre −0,61% et −0, 71% contre −0,94%, valeur nominale de p<0,0001 pour les deux études).

Les patients qui ont terminé les études principales sur 12 et 24 mois ont pu participer à une étude d'extension en ouvert (Open Label Extension [OLE] Study) (étude 3 - DAYBREAK) et ont été traités par Zeposia 0,92 mg. Les 760 patients initialement randomisés pour Zeposia 0,92 mg qui sont entrés dans l'étude 3 ont eu une exposition cumulée moyenne d'environ 3 ans. Chez ces patients, l'ARR était de 0,148 sur la période de traitement cumulée.

Rectocolite hémorragique (RCH)

L'efficacité et la sécurité de l'ozanimod ont été étudiées dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo [TRUENORTH-I (phase d'induction) et TRUENORTH-M (phase d'entretien)] chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère. L'étude TRUENORTH-I comprenait des patients randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe traité par ozanimod 0,92 mg ou par placebo. La phase d'induction de 10 semaines (TRUENORTH-I) a été suivie d'une phase d'entretien/sevrage randomisée de 42 semaines (TRUENORTH-M). Le traitement a duré 52 semaines au total. Les patients pouvaient présenter une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement biologique (p.ex. anti-TNF et/ou védolizumab), à des corticostéroïdes et/ou à des immunomodulateurs (p.ex. 6-mercaptopurine et azathioprine). Les patients devaient être traités avec des aminosalicylates et/ou des corticostéroïdes oraux. Les patients qui n'avaient pas répondu préalablement à au moins deux traitements biologiques en première intention étaient exclus de l'étude.

L'évaluation de la sévérité de la maladie se base sur le score Mayo, allant de 0 à 12 et comptant quatre sous-scores de 0 (normal) à 3 (la sévérité la plus importante): fréquence des selles, saignements rectaux, résultats d'une endoscopie évaluée de manière centralisée et d'une évaluation globale par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA). La rectocolite hémorragique active modérée à sévère était définie par un score Mayo de 6 à 12 par rapport à la valeur initiale (semaine 0), y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Un score endoscopique de 2 était défini par un érythème marqué, des impressions vasculaires manquantes, une fragilité et des érosions, un score de 3 était défini par des hémorragies spontanées et des ulcérations.

TRUENORTH-I (étude d'induction)

Dans l'étude TRUENORTH-I, les patients ont été randomisés dans un groupe recevant 0,92 mg d'ozanimod une fois par jour par voie orale (n=429) ou dans un groupe placebo (n=216), en commençant par une escalade de dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ont reçu avant et pendant la phase d'induction des aminosalicylates (p. ex: mésalazine 71%; sulfasalazine 13%) et/ou des corticostéroïdes oraux (33%) en concomitance à une dose stable.

30% des patients avaient eu au préalable une réponse insuffisante, une perte de réponse ou étaient intolérants aux anti-TNF. Parmi ces patients, 63% ont reçu au moins deux traitements biologiques ou plus, dont des anti-TNF, 47% ont reçu un antagoniste de l'intégrine (p.ex. védolizumab); 36% n'ont pas répondu à au moins un anti-TNF; 65% ont eu une perte de réponse à un anti-TNF. 41% des patients n'ont pas répondu à des immunomodulateurs ou ne les ont pas tolérés. Au début de l'étude, les patients avaient un score Mayo moyen de 9, 65% un score Mayo inférieur ou égal à 9 et 35% un score supérieur à 9. Les patients qui n'avaient pas répondu précédemment à deux traitements biologiques ou plus en première intention étaient exclus de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était une rémission clinique à la semaine 10, définie par un score Mayo en trois parties: sous-score des saignements rectaux (RBS) =0, sous-score de la fréquence des selles (SFS) ≤1 (et diminution de la fréquence des selles de ≥1 point par rapport à la valeur initiale) et sous-score d'endoscopie ≤1. Les critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 10 étaient la réponse clinique, l'amélioration endoscopique et la cicatrisation de la muqueuse. La réponse clinique était définie par un sous-score Mayo en trois parties: diminution de ≥2 points et ≥35% du score Mayo de 9 points au début de l'étude ainsi que diminution par rapport à la valeur initiale du sous-score des saignements rectaux de ≥1 point ou sous-score absolu des saignements rectaux de ≤1 point. L'amélioration endoscopique était définie par un sous-score d'endoscopie de ≤1 point. La cicatrisation de la muqueuse était définie par un sous-score d'endoscopie de ≤1 point et un score de Geboes de <2,0.

À la semaine 10, une proportion significativement supérieure des patients traités par l'ozanimod remplissaient les critères d'évaluation de rémission clinique, de réponse clinique, d'amélioration endoscopique et de cicatrisation de la muqueuse par rapport au groupe placebo, comme indiqué dans le tableau 3.

Tableau 3: Proportion de patients ayant rempli les critères d'évaluation de l'efficacité pendant la phase d'induction de l'étude TRUENORTH-I (à la semaine 10)

IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale.

^a Différence de traitement (adaptée aux facteurs de stratification de l'exposition préalable à un anti-TNF et à l'utilisation de corticostéroïdes au début de l'étude).

^b La rémission clinique est définie comme suit: RBS =0, SFS ≤1 (et diminution de ≥1 point par rapport à la valeur SFS initiale) et sous-score d'endoscopie de ≤1 sans fragilité.

^c La réponse clinique est définie par une diminution de ≥2 points et ≥35% d'un score Mayo de 9 points au début de l'étude et une diminution de la valeur RBS initiale de ≥1 point ou un RBS absolu de ≤1

^d L'amélioration endoscopique est définie par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité.

^e L'amélioration endoscopique avec rémission histologique est définie aussi bien par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité que par une rémission histologique (définie par une absence de neutrophile dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et une absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d'érosion, d'ulcération ou de granulation, score de Geboes <2,0).

^f p=<0,0001.

^g p=< 0,001.

TRUENORTH-M (Étude d'entretien)

Afin d'être randomisés pour le traitement dans le cadre de l'étude d'entretien (TRUENORTH-M), les patients devaient avoir reçu de l'ozanimod à une posologie de 0,92 mg et avoir obtenu une réponse clinique à la semaine 10 de la phase d'induction. Les patients pouvaient provenir soit de l'étude TRUENORTH-I, soit d'un groupe qui recevait de l'ozanimod à une dose de 0,92 mg dans le cadre d'une étude ouverte. Les patients ont été à nouveau randomisés en double aveugle (1:1) afin de recevoir soit 0,92 mg d'ozanimod (n=230) soit un placebo (n=227) pendant 42 semaines. La durée totale de l'étude était de 52 semaines, comprenant la phase d'induction et la phase d'entretien. L'efficacité a été évaluée à la semaine 52. Des aminosalicylates devaient être pris en dose stable jusqu'à la semaine 52. Les patients traités en concomitance avec des corticostéroïdes devaient réduire progressivement leur dose dès le début de la phase d'entretien.

Au début de l'étude, 35% des patients étaient en rémission clinique, 29% étaient traités avec des corticostéroïdes et 31% avaient été traités au préalable avec des anti-TNF.

Comme le montre le tableau 4, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 52 étaient la proportion de patients présentant une réponse clinique, une amélioration endoscopique, la proportion de patients étant toujours en rémission clinique à la semaine 52, en rémission clinique sans corticostéroïdes, présentant une cicatrisation de la muqueuse et de ceux qui étaient restés en rémission clinique depuis la semaine 10 de la phase d'induction.

Tableau 4: Proportion de patients ayant rempli les critères d'évaluation de l'efficacité pendant la phase d'entretien de l'étude TRUENORTH-M (à la semaine 52)

IC = intervalle de confiance; TNF = facteur de nécrose tumorale.

^a Différence de traitement (adaptée aux facteurs de stratification de la rémission clinique et à l'utilisation de corticostéroïdes à la semaine 10).

^b La rémission clinique est définie comme suit: RBS =0 point, SFS ≤1 point (et diminution de ≥1 point par rapport à la valeur SFS initiale) et sous-score d'endoscopie de ≤1 point sans fragilité.

^c La réponse clinique est définie par une diminution de ≥2 points et ≥35% d'un score Mayo de 9 points au début de l'étude et une diminution de la valeur RBS initiale de ≥1 point ou un score RBS absolu de ≤1 point

^d L'amélioration endoscopique est définie par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité.

^e Le maintien de la rémission clinique est défini par une rémission clinique à la semaine 52 dans le sous-groupe des patients qui présentaient une rémission clinique à la semaine 10.

^f La rémission clinique sans corticostéroïdes est définie par une rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui ne recevaient plus de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines.

^g La cicatrisation de la muqueuse est définie aussi bien par un score Mayo d'endoscopie ≤1 sans fragilité que par une rémission histologique (définie par une absence de neutrophile dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et une absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d'érosion, d'ulcération ou de granulation, score de Geboes <2,0).

^h La rémission clinique maintenue est définie par une rémission clinique à la semaine 10 et à la semaine 52 chez l'ensemble des participants qui ont rejoint la phase d'entretien.

ⁱ p=<0,0001.

^j p=<0,001.

^k p=0,0025.

^l p=0,0030

Pharmacocinétique

Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment avec les deux métabolites principaux actifs CC112273 et CC1084037 avec activité et une sélectivité pour S1P₁ et S1P₅ similaires à la substance mère. La concentration plasmatique maximale (C_max) et l'aire sous la courbe (ASC) pour ozanimod, CC112273 et CC1084037 ont augmenté proportionnellement sur la plage de doses de Zeposia de 0,46 mg à 0,92 mg (correspondant à 0,5 à 1 fois la dose recommandée).

Après plusieurs doses, ozanimod (6%), CC112273 (73%) et CC1084037 (15%) représentent environ 94% de l'exposition totale aux principes actifs circulants.

En cas de dose orale de 0,92 mg une fois par jour chez les patients atteints de SEP-RR, la moyenne géométrique [coefficient de variation (% de CV)] de C_max et ASC_0-24h à l'état d'équilibre était de 231,6 pg/ml (37,2%) et 4'223 pg*h/ml (37,7%) pour ozanimod et 6'378 pg/ml (48,4%) et 132'861 pg*h/ml (45,6%) pour CC112273. Le C_max et l'ASC_0-24h pour CC1084037 s'élèvent à environ 20% des valeurs pour CC112273.

Les facteurs qui influencent le CC112273 s'appliquent également au CC1084037, car ils sont des métabolites convertibles. L'analyse pharmacocinétique spécifique à la population suggère qu'aucune différence significative n'existe entre les patients atteints d'une SEP récurrente ou d'une RCH au regard de ces paramètres pharmacocinétiques.

Absorption

Après administration orale, la durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration maximale (T_max) d'ozanimod dans le plasma est de +/- 6 à 8 heures. La consommation d'aliments (riches en matières grasses et faibles en matières grasses) n'a pas modifié la biodisponibilité d'ozanimod. L'influence de l'alimentation sur le métabolisme ou l'élimination des métabolites n'est pas envisagée, car l'alimentation n'agit que sur la résorption de la substance mère. Par conséquent, Zeposia peut être pris indépendamment des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (% de CV) de l'ozanimod (Vz/F) était de 5'590 l (27%), ce qui indique une distribution étendue dans les tissus. La liaison d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 aux protéines plasmatiques humaines est élevée et d'environ 98,2%, 99,8% ou 99,3%.

Métabolisme

L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et un certain nombre de métabolites sont détectables dans le plasma, l'urine et les selles. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique. La voie oxydative pour la formation du métabolite carboxylate RP101988 est médiée par ALDH/ADH, tandis que la formation de RP101075 par désalkylation a lieu principalement avec l'aide du CYP3A4. RP101075 est acétylé par NAT-2 N et forme RP101442 ou désaminé par MAO-B et forme le principal métabolite CC112273.

CC112273 est soit réduit en CC1084037, soit soumis à une oxydation médiée par CYP2C8, ce qui conduit à la formation de RP101509. CC1084037 est rapidement oxydé par AKR 1C1/1C2 et/ou par 3 β - et 11β-HSD en CC112273, et est soumis à une métabolisation réversible en CC112273. La conversion mutuelle par oxydo-réduction entre CC112273 et CC1084037 favorise la formation de CC112273, et il n'y a pas de métabolites directs de CC1084037 autres que le métabolisme en CC112273 et son élimination ultérieure par cette voie.

In vivo, la flore intestinale microbienne joue un rôle important dans la formation de nombreux métabolites inactifs via un métabolisme réducteur anaérobie du système de cycle d'oxadiazole.

Élimination

La clairance orale moyenne (% de CV) d'ozanimod était d'env. 192 l/h (37%). La demi-vie plasmatique (t_1/2) moyenne (% de CV) d'ozanimod était d'env. 21 heures (15%). Ozanimod a atteint un état d'équilibre en 7 jours; le taux d'accumulation estimé après administration orale répétée de 0,92 mg une fois par jour était d'environ 2.

La demi-vie effective (t_1/2) moyenne basée sur un modèle (% de CV) de CC112273 était d'env. 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEPR, avec un délai moyen (% de CV) jusqu'à l'état d'équilibre d'env. 45 jours (45%) et un taux d'accumulation d'env. 16 (101%). Les niveaux plasmatiques de CC112273 et de son métabolite d'interconversion directe CC1084037 ont diminué en parallèle dans la phase terminale et ont donné un t_1/2 similaire pour les deux métabolites. Comme prévu, l'atteinte de l'état d'équilibre et les taux d'accumulation de CC1084037 sont similaires à ceux de CC112273.

Après une dose orale unique de 0,92 mg [¹⁴C]-d'ozanimod, environ 26% et 37% de la radioactivité ont été récupérés dans l'urine et les selles, principalement sous forme de métabolites inactifs. Les concentrations d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 dans l'urine étaient négligeables et indiquaient que la clairance rénale n'était pas une voie d'élimination importante d'ozanimod, de CC112273 et de CC1084037.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans des études à dose unique ou répétée chez des patients présentant une maladie hépatique chronique, un trouble de la fonction hépatique chronique léger ou modéré (classe A ou B de Child-Pugh) n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’ozanimod ou du métabolite principal CC112273 les jours 1, 5 ou 8 de l’administration. Après l’escalade de dose dans la deuxième étude, l’administration de 0,92 mg d’ozanimod a mené à une augmentation de 99,64 % jusqu’à 129,74 % de l’ASC_0-last moyenne non liée des métabolites CC112273 et CC1084037 (mesurée jusqu’à 64 jours après l’administration) chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique chronique léger ou modéré par rapport au groupe de contrôle des volontaires sains (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi – Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).

Les résultats de la modélisation et de la simulation pharmacocinétiques utilisant les données de cette étude montrent que les patients présentant un trouble de la fonction hépatique chronique léger ou modéré recevant 0,92 mg d’ozanimod une fois tous les deux jours auraient une ASC moyenne à l’état d’équilibre du CC112273 de 116 ou 111 ng⋅h/ml, comparé à 110 ng⋅h/ml chez les sujets de référence sains recevant 0,92 mg d’ozanimod par jour.

La pharmacocinétique de l’ozanimod n’a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (voir la rubrique «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction rénale, la biodisponibilité (ASC_last) d'ozanimod et de CC112273 était d'env. 27% supérieure et 23% inférieure respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (N = 8) après une dose orale unique d'ozanimod 0,23 mg par rapport aux sujets dont la fonction rénale est normale (N = 8). Les troubles de la fonction rénale n'ont, sur base de cette étude clinique, eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique spécifique à la population a montré que l'exposition à l'état d'équilibre (ASC) à CC112273 chez les patients de plus de 65 ans atteints de RCH était environ 3 à 4% plus élevée que chez les patients entre 45 et 65 ans et 27% plus élevée que chez les patients adultes de moins de 45 ans. Au regard de la pharmacocinétique, il n'en résulte aucune différence significative chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible pour l'utilisation de Zeposia par les enfants ou les adolescents (<18 ans).

Sexe

Bien que l'analyse pharmacocinétique de population d'ozanimod ne soit pas liée au sexe, la biodisponibilité (ASC) à l'état d'équilibre du CC112273 était de 35% inférieure chez les hommes que chez les femmes. L'influence du sexe sur la biodisponibilité du CC112273 n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

Tabagisme

Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que la biodisponibilité (ASC) du CC112273 à l'état d'équilibre chez les fumeurs était inférieure d'env. 50% que chez les non-fumeurs. Les effets du tabagisme sur le traitement par ozanimod des patients atteints de SEP-RR ne sont pas cliniquement significatifs.

Données précliniques

Dans les études de toxicologie générale chez le rat (26 semaines) et le singe (39 semaines), l'ozanimod a produit une lymphopénie qui était similaire à la diminution des lymphocytes observée chez l'Homme. Dans ces études, ozanimod a augmenté le poids pulmonaire et augmenté l'incidence des infiltrats alvéolaires mononucléaires. L'administration d'ozanimod à des rats a également eu un effet inhibiteur sur les réponses d'anticorps IgG et IgM dépendantes des lymphocytes T.

Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé (NOAEL), les niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037, voire à la substance active totale chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod.

Mutagénicité

L'ozanimod et ses métabolites principaux ne présentent aucun effet génotoxique ni in vitro ni in vivo.

Carcinogénicité

La carcinogénicité d'ozanimod a été analysée dans le test biologique de souris Tg.rasH2 sur 6 mois et dans le test biologique sur rat de 2 ans.

Dans le test biologique sur le rat de 2 ans, aucune tumeur liée au traitement n'était présente à aucune dose d'ozanimod (jusqu'à 19 fois la RHED). Cependant, l'exposition aux métabolites à la dose la plus élevée testée CC112273 était de 62% de l'exposition humaine après la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod et l'exposition au CC1084037 était de 18% de l'exposition humaine.

Dans l'étude de 6 mois sur la souris Tg.rasH2, une augmentation statistiquement significative des hémangiosarcomes a été observée à partir de la dose la plus faible. On suppose que les hémangiosarcomes chez les souris traitées avec des agonistes S1P₁ sont spécifiques à l'espèce et ne peuvent pas être considérés comme une prévision des risques pour l'Homme. À la dose la plus faible, l'exposition à la quantité totale d'ozanimod était de 1'680 fois, CC112273 2,95 fois et CC1084037 1,4 fois l'exposition humaine à une dose clinique de 0,92 mg d'ozanimod.

Dans l'étude sur la souris Tg.rasH2, aucune tumeur liée au traitement n'a été présente à aucune dose.

Toxicité sur la reproduction

La fertilité a été examinée chez des rats mâles et femelles traités pendant deux semaines avant et pendant l'accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Les expositions multiples (ASC_0-24) étaient de 2'550 fois pour ozanimod, 14,7 fois pour CC112273 et 3,08 fois pour CC1084037.

Dans les études de toxicité sur la reproduction, une toxicité fœtale a été observée lors de l'embryogenèse chez le rat et le lapin. Les manifestations toxiques chez les fœtus étaient la mort fœtale embryonnaire, une ossification anormale et retardée, des anomalies viscérales et des malformations des gros vaisseaux sanguins. L'exposition à la NOAEL (ASC_0-24) pour ozanimod chez le rat et le lapin était respectivement de 59,5 x et 2,24 x. Chez les deux espèces, les multiples d'exposition à la NOAEL pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037) étaient inférieurs à 1.

Le développement prénatal et postnatal chez le rat n'a pas été affecté par l'administration d'ozanimod à la dose la plus élevée testée (2 mg/kg/jour). Les multiples d'exposition à la NOAEL du rat (ASC0 24) étaient de 90,2 x pour ozanimod et inférieurs à 1 pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037).

Ozanimod et ses métabolites ont été mis en évidence dans le lait des rates.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage sous «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à plus de 25 °C. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67046 (Swissmedic)

Présentation

Zeposia 0,23 mg/0,46 mg: 7 gélules (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg) sous emballage de démarrage (B)

Zeposia 0,92 mg: 28 gélules (B)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Août 2023