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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vyndaqel

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Capsules molles à 20 mg: tafamidisum megluminum.

Capsules molles à 61 mg: tafamidisum.

Excipients

Capsule molle à 20 mg: bleu brillant FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Capsule molle à 61 mg: butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (valeur K 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsule molle.

Capsule molle à 20 mg: 1 capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé (équivaut à 12.2 mg de tafamidis). Capsule de couleur jaune, opaque, de forme oblongue (environ 21 mm), portant l'inscription «VYN 20» en rouge.

Capsule molle à 61 mg: 1 capsule molle contient 61 mg de tafamidis micronisé. Capsule de couleur brun rougeâtre, opaque, de forme oblongue (environ 21 mm), portant l'inscription «VYN 61» en blanc.

Indications/Possibilités d’emploi

Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine chez les patients adultes présentant une cardiomyopathie de type sauvage ou héréditaire, afin de réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients présentant une amylose ou une cardiomyopathie.

La dose recommandée de Vyndaqel est de 61 mg de tafamidis ou de 80 mg de tafamidis méglumine (administrée sous forme de 4 capsules à 20 mg) administrée par voie orale en une prise journalière (voir «Propriétés/Effets»).

En cas d'intolérance, la dose peut être réduite à 20 mg de tafamidis méglumine à la discrétion du médecin traitant.

Tafamidis et tafamidis méglumine ne sont pas interchangeables sur la base de la spécification en milligrammes. 61 mg de tafamidis sont bioéquivalents à 80 mg de tafamidis méglumine. Pour d'autres informations concernant la bioéquivalence, voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Vyndaqel n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc de rigueur chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Vyndaqel ne doit pas être prescrit aux enfants et aux adolescents, car son utilisation et son innocuité n'ont pas été testées et l'amylose à transthyrétine n'est pas présente dans cette population.

Prise retardée

En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. S'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle. Il ne faut pas prendre de double dose.

Mode d'administration

Voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières, sans être croquées ni coupées. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Vyndaqel.

Mises en garde et précautions

Aucune étude n'est disponible concernant les patients ayant subi une transplantation d'organe. L'efficacité et la sécurité de Vyndaqel chez les patients après transplantation d'organe ne sont pas connues.

Ce médicament contient 44 mg de sorbitol (E 420) par capsule.

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions

Études in vitro

Le tafamidis est un inducteur du CYP2B6 et du CYP3A4, mais pas du CYP1A2. Le tafamidis n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A4/5 ou le CYP2D6.

Des études in vitro montrent que des interactions médicamenteuses systémiques entre le tafamidis administré à des concentrations cliniquement pertinentes et des substrats de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) sont peu probables. Le tafamidis pourrait inhiber l'activité intestinale de l'UGT1A1.

Le tafamidis a montré un faible potentiel d'inhibition de la Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, également connue sous le nom de glycoprotéine-P [P-gp]) de façon systémique et dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que d'inhibition du transporteur de cations organiques 2 (organic cation transporter 2, OCT2), des transporteurs MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 et MATE2K, et des polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1) et OATP1B3, à des concentrations cliniquement pertinentes.

Dans une étude clinique menée chez des participants sains, l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) a environ doublé après l'administration quotidienne répétée de 61 mg de tafamidis. Il convient de tenir compte des recommandations posologiques correspondantes pour les substrats de la BCRP sensibles (p.ex. le méthotrexate, la rosuvastatine, l'imatinib) spécifiées dans les informations professionnelles respectives.

Le tafamidis pourrait inhiber les transporteurs d'anions organiques 1 (organic anion transporter, OAT1) et OAT3 et entraîner des interactions médicamenteuses avec les substrats de ces transporteurs (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide [non autorisé en Suisse], furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine [non autorisé en Suisse]).

Effet de Vyndaqel sur d'autres médicaments

Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du CYP3A4) ou sur la formation de son métabolite actif (1-hydroxymidazolam) n'a été constaté lorsqu'une dose unique de 7.5 mg de midazolam a été administrée avant et après un traitement de 14 jours par 20 mg de tafamidis méglumine une fois par jour. L'exposition systémique totale (AUC0-∞) et la clairance totale (CL/F) du midazolam étaient équivalentes.

Effet d'autres médicaments sur Vyndaqel

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'autres médicaments sur le tafamidis.

Autres interactions

Anomalies biologiques

Le tafamidis pourrait diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l'hormone thyréostimulante (TSH). Cette observation concernant le taux de thyroxine totale résulte probablement d'une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de celle-ci du fait de la forte affinité de liaison du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique suggérant un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Vyndaqel et pendant un mois après l'arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament.

L'utilisation de Vyndaqel n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Vyndaqel ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Afin de surveiller les effets sur les femmes enceintes exposées au Vyndaqel, un programme visant à améliorer la surveillance des effets du tafamidis sur la grossesse a été introduit (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes=TESPO). Si une grossesse survient chez une femme traitée avec Vyndaqel, les professionnels de la santé doivent signaler la grossesse au titulaire de l'autorisation.

Allaitement

Les effets de Vyndaqel sur les nourrissons allaités après exposition de la mère n'ont pas été étudiés. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré que le tafamidis passe dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur la détection du tafamidis dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. Vyndaqel ne doit pas être administré durant l'allaitement.

Fertilité

Chez le rat, aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou l'indice d'accouplement n'a été démontré à aucune des doses testées (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

La totalité des données issues d'études cliniques reflète l'exposition de 377 patients atteints d'ATTR-CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) à une dose quotidienne de 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg) sur une durée moyenne de 24.5 mois (entre 1 jour et 111 mois). La population comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM et dont la majorité (environ 90%) présentait une classe NYHA (New York Heart Association) II ou III à l'inclusion. L'âge moyen était d'environ 75 ans (fourchette comprise entre 46 et 91 ans), la plupart des patients étaient de sexe masculin (>90%) et environ 82% d'entre eux étaient de type caucasien.

Les effets indésirables de l'ATTR-CM ont été évalués à partir d'études cliniques menées avec Vyndaqel, y compris une étude contrôlée par placebo d'une durée de 30 mois regroupant des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM (voir «Propriétés/Effets»). L'incidence des effets indésirables chez les patients traités avec 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine était similaire et comparable à celle du placebo. Aucun des effets indésirables n'a été classifié comme événement indésirable en lien avec l'utilisation de Vyndaqel parmi cette population.

Au cours de l'étude d'une durée de 30 mois contrôlée par placebo chez des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR-CM, les patients ayant abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable étaient moins nombreux dans le groupe traité avec Vyndaqel que dans le groupe sous placebo, soit 40 patients (22.7%) recevant 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg), 16 patients (18.2%) recevant 20 mg de tafamidis méglumine et 51 patients (28.8%) du groupe sous placebo.

Les effets secondaires énoncés ci-dessous pour Vyndaqel restituent les fréquences auxquelles ils sont survenus dans une autre étude de phase III (Fx-005) en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant des patients présentant une manifestation périphérique de l'amylose à transthyrétine (n=128) et traités avec 20 mg de tafamidis méglumine.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10).

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies urinaires (23%), infections vaginales (12%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (26%), douleurs dans la région abdominale supérieure (12%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données disponibles concernant le surdosage sont limitées. Deux patients diagnostiqués avec une ATTR-CM et inclus dans des études cliniques ont accidentellement ingéré une dose unique de 160 mg de tafamidis méglumine sans qu'aucun événement indésirable associé ne survienne. La dose maximale de tafamidis méglumine administrée à des volontaires sains lors d'une étude clinique a été de 480 mg en une prise. À cette dose, un orgelet bénin a été rapporté en tant qu'événement indésirable lié au traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07XX08

Mécanisme d'action

Le tafamidis méglumine est un stabilisateur sélectif de la TTR. Le tafamidis se lie de façon non coopérative aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères, c'est-à-dire l'étape limitant la vitesse dans l'amyloïdogénèse. L'inhibition de la dissociation du tétramère de TTR constitue la base de l'utilisation de Vyndaqel pour réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire des patients atteints d'ATTR-CM.

Pharmacodynamique

La stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation a pu être évaluée au moyen d'un test de stabilisation de TTR utilisé comme marqueur pharmacodynamique.

Vyndaqel a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR, comme l'ont montré les essais cliniques après une prise unique quotidienne. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants supplémentaires testés ex-vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.

Électrophysiologie cardiaque

À environ 2.2 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre à la dose recommandée, le tafamidis n'allonge pas l'intervalle QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

Efficacité clinique

ATTR-CM

L'efficacité a été démontrée dans une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée par placebo et randomisée sur 3 groupes de 441 patients atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du tafamidis méglumine 20 mg (n=88) ou 80 mg [administré sous forme de quatre capsules de 20 mg ] (n=176), soit le placebo correspondant (n=177) en plus des traitements habituels (p.ex. diurétiques) une fois par jour sur une durée de 30 mois. L'attribution des traitements a été stratifiée en fonction des variants du génotype TTR ou de l'absence de tels variants et en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion (classe NYHA). Le Tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients.

Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients

Caractéristique

Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg
n=264

Placebo
n=177

Âge - années

  Moyenne (écart type)

74.5 (7.2)

74,1 (6,7)

  Valeur médiane (minimum, maximum)

75 (46, 88)

74 (51, 89)

Sexe — nombre (%)

  Hommes

241 (91.3)

157 (88.7)

  Femmes

23 (8.7)

20 (11.3)

Génotype TTR — nombre (%)

  ATTRm

63 (23.9)

43 (24.3)

  ATTRwt

201 (76.1)

134 (75.7)

Classe de la NYHA — nombre (%)

  Classe I de la NYHA

24 (9.1)

13 (7.3)

  Classe II de la NYHA

162 (61.4)

101 (57.1)

  Classe III de la NYHA

78 (29.5)

63 (35.6)

 

Abréviations: ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage.

L'analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé pour la prise en charge d'une morbidité cardiovasculaire. La méthode a été utilisée pour comparer chaque patient avec tous les autres patients d'une même strate, par paires. Pour ce faire, la hiérarchie suivante a été observée: mortalité totale (mortalité toutes causes confondues), suivie de l'hospitalisation d'origine cardiovasculaire s'il n'y a pas de possibilité de différenciation basée sur la mortalité.

L'analyse a montré une réduction significative (p=0.0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans les groupes ayant reçu 20 mg et 80 mg de tafamidis comparé au placebo (voir Tableau 2).

Tableau 2: Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire selon la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S)

Analyse principale

Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg
n=264

Placebo
n=177

Nombre de patients vivants* (%) au mois 30

186 (70.5)

101 (57.1)

Nombre moyen d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire pendant 30 mois (par patient et par an) parmi les patients vivants au mois 30

0.297

0.455

Valeur de p d'après la méthode de F-S

0.0006

 

* La transplantation cardiaque et le recours à un dispositif d'assistance cardiaque mécanique sont considérés comme des indicateurs d'une phase terminale imminente. Ainsi, ces patients sont considérés comme l'équivalent d'un décès dans l'analyse et ne sont pas comptés dans la catégorie «Nombre de patients vivants au mois 30» même s'ils sont encore en vie lors de l'examen de suivi effectué après 30 mois.
Moyenne descriptive chez les patients ayant survécu après 30 mois.

L'analyse des différentes composantes de l'analyse principale (mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire) a également montré des réductions significatives pour le tafamidis comparé au placebo.

Le rapport de risque selon le modèle à risques proportionnels de Cox était de 0.698 (IC à 95% 0.508, 0.958) pour la mortalité toutes causes confondues pour les deux doses de tafamidis combinées. Cela représente une réduction de 30.2% (p=0.0259) du risque de mortalité par rapport au groupe placebo. La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meyer indiquant le délai avant mortalité toutes causes confondues.

Figure 1: Mortalité toutes causes confondues*

Bild 1

* Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque comme des décès. Rapport de risque d'après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.

Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été significativement moindre avec le tafamidis comparativement au placebo. La réduction du risque est de 32.4% (voir Tableau 3).

Tableau 3: Fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire

 

Tafamidis combiné, doses de 20 mg et 80 mg

n=264

Placebo

n=177

Nombre total (%) de patients hospitalisés pour des troubles d'origine cardiovasculaire

138 (52.3)

107 (60.5)

Nombre annuel d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire*

0.4750

0.7025

Différence de traitement entre les données combinées sur le tafamidis et le placebo (rapport de risque relatif)*

0.6761

Valeur de p*

<0.0001

 

Abréviations: NYHA = New York Heart Association

* Analyse basée sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), rapport entre traitement et génotype TTR ainsi que rapport entre traitement et classification NYHA à l'inclusion comme facteurs.

Les résultats de la méthode F-S, représentés par le taux de succès pour le critère d'efficacité combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire), ont été en faveur du tafamidis dans les sous-groupes suivants (type sauvage, type héréditaire et classes I et II de la NYHA) par rapport au placebo, sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III de la NYHA (voir Figure 2).

Figure 2: Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose

Bild 3

Abréviations: ATTRm = Variant héréditaire de l'amylose à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance.

* Résultats de la méthode F-S présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire).

Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque dans les décès.

En appliquant la méthode F-S à chaque groupe posologique, le tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire aussi bien pour la dose de 20 mg que pour la dose de 80 mg comparativement au placebo (p=0.0048 et p=0.0030).

L'effet thérapeutique du tafamidis, accompagné de critères d'évaluation secondaires concernant la capacité fonctionnelle et l'état de santé, a été évalué au moyen du Test de marche de six minutes (6 Minute Walk Test, 6MWT) et du score global du questionnaire général sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).

Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au mois 6 et s'est maintenu jusqu'au mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS. Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de Vyndaqel a été étudié dans des études de phase I chez des volontaires sains et des patients atteints d'ATTR-PN et d'ATTR-CM.

Absorption

Après une prise journalière de Vyndaqel par voie orale, le pic de concentration maximale (Cmax) est atteint au cours d'une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories a affecté la vitesse d'absorption, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité de prendre Vyndaqel avec ou sans nourriture.

L'exposition à l'état d'équilibre (Cmax et AUC) de 61 mg de tafamidis équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de 4 capsules de 20 mg), que les patients présentant une ATTR-CM ont reçu au cours de l'étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo (voir Tableau 4, voir «Propriétés/Effets»).

Tableau 4: Pharmacocinétique comparative d'une capsule de 61 mg de tafamidis et de tafamidis méglumine administré sous forme de quatre capsules de 20 mg

Paramètres
(Unités)

Comparaison
(Test vs référence)

Moyenne géométrique adaptée

Test versus référence

Test

Référence

Rapport (%)a
(Test/référence)

IC à 90%a
pour rapport

AUCtau
(µg.h/ml)

Tafamidis capsule à 61 mg (test)

versus

Tafamidis méglumine
quatre capsules à 20 mg (référence)

170.0

166.2

102.28

(97.99, 106.76)

Cmax

(µg/ml)

8.553

9.087

94.12

(89,09, 99,42)

 

Abréviations: IC = intervalle de confiance; AUCtau = aire sous la courbe du temps 0 jusqu'au temps tau, intervalle de dosage avec tau = 24 heures dans le cas d'une dose journalière; Cmax = concentration sérique maximale.

a Indication des ratios et IC à 90% exprimés en pourcentage.

Distribution

Le tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 16 litres pour le tafamidis méglumine et de 18.5 litres pour le tafamidis.

L'étendue de la liaison du tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l'aide de plasma animal et humain. L'affinité du tafamidis pour la TTR est 1'000 fois supérieure à celle pour l'albumine. Le tafamidis se lie donc de préférence à la TTR malgré la concentration plasmatique significativement plus élevée de l'albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3.6 μM).

Métabolisme

Il n'existe aucune évidence d'une excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme. Les données précliniques suggèrent cependant que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de métabolisme et de transformation est plausible chez l'homme, car environ 59% de la dose totale administrée est détectée en grande partie sous forme de substance active inchangée dans les selles et environ 22% sous forme de métabolite glucuronide dans l'urine.

Élimination

Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis méglumine est de 0.228 l/h (celle du tafamidis est de 0.263 l/h). La demi-vie moyenne parmi la population a été d'environ 49 heures. Le degré d'accumulation du médicament à l'état d'équilibre est environ 2.5 fois plus élevé après l'administration de doses journalières répétées qu'après l'administration d'une dose unique.

La demi-vie moyenne et la clairance orale étaient similaires après l'administration unique et l'administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l'absence d'induction ou d'inhibition du métabolisme du tafamidis.

Les résultats après l'administration d'une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au jour 14.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l'augmentation de la dose jusqu'à 480 mg en dose unique et jusqu'à 80 mg par jour en doses multiples. En général, l'augmentation était proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) de Vyndaqel (tafamidis méglumine) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, une exposition à Vyndaqel en fonction des niveaux de TTR serait suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition à Vyndaqel a été similaire à celle des sujets sains.

L'exposition à Vyndaqel chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.

Troubles de la fonction rénale

Vyndaqel n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tafamidis est principalement métabolisé par glucuronidation et probablement excrété par voie hépatobiliaire. Les répercussions de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était >18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont indiqué aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était <80 ml/min et ceux dont la clairance de la créatinine était ≥80 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.

Patients âgés

Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les patients ≥65 ans ont une clairance orale apparente à l'état d'équilibre en moyenne inférieure de 15% à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation <20% de la Cmax et de l'AUC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n'est pas cliniquement significative.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles concernant la pharmacologie de la sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée chez le rat et le chien, la fertilité et le développement embryonnaire précoce, la génotoxicité et le potentiel cancérigène, aucun risque particulier pour l'homme n'a été décelé dans les données précliniques.

Lors d'études de toxicité et de cancérogénicité consistant à administrer des doses répétées chez la souris et le rat, le foie et/ou les reins sont apparus comme les organes cibles de la toxicité. Des effets sur le foie ont été observés en cas d'expositions correspondant environ à ≥0.7 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine (voir également «Carcinogénicité»).

Carcinogénicité

Il n'y a eu aucune preuve d'une augmentation de l'incidence des néoplasies dans une étude de carcinogénicité de deux ans chez les rats avec des expositions jusqu'à 18 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine. Des lésions non néoplasiques du foie (y compris une hypertrophie centrolobulaires et une nécrose) ont été observées à des expositions correspondant à ≥3.4 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine.

Aucune preuve d'augmentation de l'incidence de néoplasie n'a été établie chez la souris transgénique (Tg)rasH2 après une administration quotidienne répétée pendant 26 semaines avec des expositions multipliant jusqu'à 9.6 fois et 9.9 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine. Dans l'étude en question, des lésions non néoplasiques significatives ont été identifiées dans les reins (néphrose) et le foie (hypertrophie centrolobulaire et nécrose unicellulaire) des souris (Tg)rasH2 à des doses équivalentes à ≥2.8 fois et ≥2.9 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

Chez le rat, aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou l'indice d'accouplement n'a été démontré à aucune des doses de tafamidis testées. Des rats ont reçu une dose journalière de tafamidis avant l'accouplement (pendant au moins 15 jours chez les femelles et 28 jours chez les mâles), et pendant la période d'accouplement jusqu'à la veille de la fin de la période d'accouplement (mâles) et jusqu'à la nidation (7e jour de la gestation chez les femelles). La dose était de (5, 15 et 30 mg/kg/jour). Étant donné l'absence d'effet sur la reproduction à la dose la plus élevée étudiée, les doses sans effet observé DSEO (no observed effect level, NOEL), paternelle et maternelle, pour la toxicité du tafamidis sur la reproduction sont supérieures à 30 mg/kg/jour (dose équivalente de tafamidis chez l'homme supérieure à 4.8 mg/kg/jour), soit 5.5 fois et 6.9 fois plus élevées que les doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine.

Toxicité sur le développement

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le lapin, l'administration orale de tafamidis (0.5, 2 ou 8 mg/kg/jour) du 7e au 19e jour de la gestation a entraîné une légère augmentation des variations squelettiques à ≥2 mg/kg/jour (environ ≥2.1 fois et ≥2.2 fois l'AUC à l'état d'équilibre chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine). Des malformations du squelette, des diminutions de la survie embryofœtale, et des diminutions du poids fœtal ont été observées à 8 mg/kg/jour (environ 9.1 fois et 9.3 fois l'AUC à l'état d'équilibre chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine). Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, l'administration orale de tafamidis (15, 30 ou 45 mg/kg/jour) du 7e au 17e jour de la gestation a entraîné une réduction du poids fœtal sans effets sur la morphologie du fœtus à ≥30 mg/kg/jour (environ ≥9.5 fois et ≥9.7 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine).

Dans l'étude du développement pré et postnatal chez le rat, les mères portantes ont reçu des doses orales de tafamidis de 5, 15 et 30 mg/kg/jour dès le 7e jour de gestation jusqu'au 20e jour de lactation. Une diminution de la survie et du poids des ratons a été observée à 15 mg/kg/jour et à 30 mg/kg/jour. Une diminution du poids des ratons mâles a été associée à un retard de la maturation sexuelle (séparation préputiale) à 15 mg/kg/jour. Une altération des performances dans le test du labyrinthe aquatique concernant l'apprentissage et la mémoire a été observée à 15 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable DSENO (no observable adverse effect level, NOAEL) pour la viabilité et la croissance de progéniture de la génération F1 après administration d'une dose de tafamidis aux mères pendant la gestation et l'allaitement était de 5 mg/kg (dose équivalente chez l'homme = 0.8 mg/kg), soit environ 0.92 fois la dose clinique de 61 mg de tafamidis et environ 1.2 fois la dose clinique de 80 mg de tafamidis méglumine. Il a été démontré que le tafamidis passe dans le lait des rates en lactation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67083, 67518 (Swissmedic).

Présentation

Capsules molles à 20 mg: 30. [B]

Capsules molles à 61 mg: 30. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.

LLD V006