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Talzenna®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Talazoparibum ut Talazoparibi tosilas.

Excipients

Gélule à 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Gélule à 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule.

Gélule à 0.25 mg: 1 gélule contient 0.25 mg de talazoparib sous forme de tosylate de talazoparib. Gélules à base d'hypromellose (HPMC) ivoire et blanches sur lesquelles les mentions «Pfizer» et «TLZ 0.25» sont imprimées en noir.

Gélule à 1.0 mg: 1 gélule contient 1 mg de talazoparib sous forme de tosylate de talazoparib. Gélules à base d'hypromellose (HPMC) rouge clair et blanches sur lesquelles les mentions «Pfizer» et «TLZ 1» sont imprimées en noir.

Indications/Possibilités d’emploi

Talzenna est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) et présentant une mutation germinale BRCA, ayant déjà reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane (en l'absence de contre-indication) dans une situation néoadjuvante, adjuvante ou localement avancée/métastatique.

Les patients souffrant d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (HR positif) doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme non éligibles à un traitement endocrinien.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Talzenna doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Le traitement par Talzenna peut être envisagé lorsque les patients présentent une mutation germinale BRCA délétère avérée ou soupçonnée (c'est-à-dire, toute mutation qui perturbe la fonction génique normale).

Le dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 associés au cancer du sein héréditaire doit être effectué par des laboratoires expérimentés utilisant une méthode de test validée.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Talzenna est de 1 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Un ajustement posologique de Talzenna ou une interruption du traitement est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir Tableau 2). Les réductions posologiques recommandées sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1. Ajustement posologique recommandé de Talzenna en cas de toxicités

 

Palier de dose

Dose recommandée

1 mg (une gélule de 1 mg) une fois par jour

Première réduction posologique

0.75 mg (trois gélules de 0.25 mg) une fois par jour

Deuxième réduction posologique

0.5 mg (deux gélules de 0.25 mg) une fois par jour

Troisième réduction posologique

0.25 mg (une gélule de 0.25 mg) une fois par jour

 

Un hémogramme complet doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Talzenna, puis tous les mois pendant le traitement et si cliniquement indiqué (voir Tableau 2 et «Mises en garde et précautions»).

Tableau 2. Ajustement de la dose et procédure à appliquer en cas d'effets indésirables

 

Interruption de l'administration de Talzenna jusqu'à récupération à

Reprise du traitement par Talzenna

Hémoglobine <8 g/dl

≥9 g/dl

Reprise du traitement à une dose inférieure.

Numération plaquettaire <50'000/μl

≥75'000/μl

Numération des neutrophiles <1'000/μl

≥1'500/µl

Effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou de grade 4

≤Grade 1

Une reprise du traitement à une dose réduite ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

 

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou par la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

Pour obtenir des recommandations concernant les ajustements posologiques, voir «Interactions».

Instructions posologiques particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel du patient (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1x la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] <90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr <30 ml/min), la posologie recommandée de Talzenna est de 0.5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Talzenna chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

Prise retardée

Si le patient vomit ou oublie de prendre une dose, aucune dose supplémentaire ne doit être prise. La dose suivante sera prise à l'heure habituelle.

Mode d'administration

Talzenna doit être administré par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au talazoparib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression, incluant anémie, leucopénie/neutropénie et/ou thrombocytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par le talazoparib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par le talazoparib ne peut être initié qu'une fois que le patient a récupéré de toute toxicité hématologique induite par un traitement antérieur (≤grade 1).

Des précautions doivent être prises en vue de surveiller régulièrement les paramètres hématologiques et les signes associés à l'anémie, la leucopénie/neutropénie et/ou la thrombocytopénie chez les patients recevant du talazoparib. En cas de survenue de tels événements, des ajustements posologiques (réduction ou interruption) sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un traitement de soutien, avec ou sans transfusion de sang et/ou de plaquettes et/ou administration de facteurs de stimulation des colonies peut être instauré en fonction des besoins.

Syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez des patients qui ont reçu des inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate[ADP]-ribose) polymérase (PARP). Au total, des cas de SMD/LAM ont été rapportés chez <1% des patients atteints de tumeurs solides traités par le talazoparib dans les études cliniques. Les facteurs susceptibles de contribuer au développement d'un SMD/LAM incluent des antécédents de chimiothérapie à base de platine, d'autres agents endommageant l'ADN ou de radiothérapie. Un hémogramme complet doit être obtenu avant le début du traitement, puis surveillé chaque mois pendant le traitement afin d'identifier des signes éventuels de toxicité hématologique. Si la présence d'un SMD ou d'une LAM est confirmée, le traitement par le talazoparib doit être arrêté.

Toxicité embryofœtale

Une toxicité embryofœtale a été démontrée dans des études chez l'animal et le talazoparib s'est révélé clastogène dans des essais in vitro et in vivo (voir «Données précliniques»).

Interactions

Le talazoparib est un substrat des transporteurs de médicaments P-gp BCRP. Il est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée.

Interactions pharmacocinétiques

Effet du talazoparib sur d'autres médicaments

Effet du talazoparib sur les enzymes CYP

In vitro, le talazoparib n'était pas un inhibiteur des cytochromes (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Effet du talazoparib sur les transporteurs membranaires

In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, polypeptide de transport d'anions organiques [OATP]1B1, OATP1B3, transporteur de cations organiques [OCT]1, OCT2, transporteur d'anions organiques [OAT]1, OAT3, pompe d'exportation des sels biliaires [BSEP], la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE]1 et MATE2-K) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Effet du talazoparib sur les enzymes UGT

In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucune des principales isoformes de l'uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Effets d'autres médicaments sur le talazoparib

Effet des inhibiteurs de la P-gp

Les inhibiteurs puissants de la P-gp peuvent augmenter l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp doit être évitée pendant un traitement par le talazoparib. Une administration concomitante ne devrait être envisagée qu'après une évaluation rigoureuse du bénéfice potentiel par rapport aux risques. La dose de Talzenna doit être réduite à 0.75 mg une fois par jour chez les patients qui doivent recevoir simultanément un inhibiteur puissant de la P-gp (y compris, mais pas seulement: amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, dronédarone, érythromycine, indinavir*, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine*, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, tipranavir, valspodar*, vérapamil, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [*non autorisés en Suisse]). Lorsque l'inhibiteur puissant n'est plus administré, il faut augmenter la dose de Talzenna (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant de la P-gp.

Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'un inhibiteur de la P-gp, l'itraconazole (multiples doses de 100 mg deux fois par jour) et de talazoparib (dose unique de 0.5 mg) a multiplié l'exposition totale (AUCinf) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du talazoparib par respectivement 1.56 et 1.40, comparativement à une dose unique de 0.5 mg de talazoparib.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs relativement faibles de la P-gp (y compris l'azithromycine, l'atorvastatine, le diltiazem, la félodipine, la fluvoxamine et la quercétine), une augmentation de 8% de l'exposition au talazoparib a été constatée, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif.

Effet des inducteurs de la P-gp

Les données provenant d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp, la rifampicine (multiples doses de 600 mg une fois par jour) et de talazoparib (une dose unique de 1 mg) a multiplié la Cmax du talazoparib par 1.37 alors que l'AUCinf n'a pas été affectée, comparativement à une dose unique de 1 mg de talazoparib administré seul. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration d'inducteurs de la P-gp.

Effet des inhibiteurs de la BCRP

L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n'a pas été étudié. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (y compris, mais pas uniquement: curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés, car les effets indésirables pourraient éventuellement être accrus.

Effet des antiacides

Des analyses PK de population indiquent que l'administration concomitante d'antiacides, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2RA) ou d'autres antiacides n'a pas d'impact significatif sur l'absorption du talazoparib.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Avant le traitement, un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer (voir «Mises en garde et précautions»).

Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception très fiable pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ou une partenaire enceinte doivent utiliser une méthode de contraception fiable et renoncer à faire don de leur sperme pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées avec le talazoparib chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»).

Si une patiente devient enceinte pendant le traitement par Talzenna, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins un mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe aucune information concernant la fertilité des patients. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules et les ovaires, la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'influence du talazoparib sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Talzenna peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Chez les patients qui éprouvent fatigue/asthénie ou sensation vertigineuse pendant le traitement par le talazoparib, la prudence est de mise lorsqu'ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global du talazoparib repose sur les données combinées de 494 patients ayant reçu, dans des études cliniques, du talazoparib à raison de 1 mg par jour pour traiter des tumeurs solides, y compris 286 patients issus d'une étude de phase III 1009 et 83 patients issus d'une étude non randomisée de phase II incluant des patients atteints de cancer du sein localement avancé ou métastatique avec des mutations germinales BRCA.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) dans cette population de patients étaient la fatigue (57.1%), l'anémie (49.6%), la nausée (44.3%), la neutropénie (30.2%), la thrombocytopénie (29.6%) et les céphalées (26.5%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥10%) imputables au talazoparib étaient l'anémie (35.2%), la neutropénie (17.4%) et la thrombopénie (16.8%).

Des ajustements posologiques (réductions de la dose ou interruptions du traitement) en raison d'un effet indésirable quelconque ont été nécessaires chez 62.3% des patients traités par le talazoparib. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à des ajustements posologiques étaient l'anémie (33.0%), la neutropénie (15.8%) et la thrombocytopénie (13.4%).

Un arrêt définitif en raison d'un effet indésirable a été nécessaire chez 3.6% des patients traités par le talazoparib. La durée médiane d'exposition était de 5.4 mois (intervalle de 0.03 à 61.1).

La sélection des effets indésirables est basée sur la synthèse des données, et les données de fréquence suivantes reposent sur l'étude 1009. Les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organes et pondérés par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (52.8% [grade 3: 38.5%, grade 4: 0.7%]; y compris anémie, hématocrite diminué et hémoglobine diminuée), neutropénie (34.6% [grade 3: 17.8%, grade 4: 3.1%]; y compris neutropénie et neutrophiles diminués), thrombocytopénie (26.9% [grade 3: 11.2%, grade 4: 3.5%]; y compris thrombocytopénie et numération thrombocytes diminuée), leucopénie (17.1% [grade 3: 6.3%, grade 4: 0.3%]; y compris leucopénie et numération des leucocytes diminuée).

Fréquents: lymphopénie (y compris lymphopénie et numération leucocytes diminuée).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (21.3% [grade 3: 0.3%]).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (32.5% [grade 3: 1.7%]), sensation vertigineuse (16.8% [grade 3: 0.3%]), dysgueusie (10.1%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée (48.6% [grade 3: 0.3%]), vomissement (24.8% [grade 3: 2.4%]), diarrhée (22.0% [grade 3: 0.7%]), douleur abdominale (19.2% [grade 3: 0.7%]; y compris douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse).

Fréquents: dyspepsie, stomatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (25.2%).

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (62.2% [grade 3: 3.1%]; y compris fatigue et asthénie).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement particulier en cas de surdosage par le talazoparib et les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, le traitement par le talazoparib doit être interrompu et les médecins doivent envisager une décontamination gastrique, mettre en œuvre des mesures de soutien générales et instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XK04

Mécanisme d'action

Le talazoparib est un puissant inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, p.ex. comme la réparation de l'ADN, la transcription génique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes: l'inhibition de l'activité catalytique des PARP et l'accumulation de PARP («PARP-Trapping» ou piégage de PARP), par laquelle la protéine PARP, liée à un PARPi, ne se dissocie plus facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN, entraînant ainsi l'apoptose et/ou la mort cellulaire.

Pharmacodynamique

Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation de l'expression de γH2AX et du nombre de cassures de l'ADN double brin, ce qui provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. La forte cytotoxicité observée en lien avec le talazoparib contre de multiples lignées cellulaires tumorales avec des mutations dans les voies de signalisation de la réponse aux lésions de l'ADN (voies de signalisation DDR) peut être attribuée à son inhibition de l'activité catalytique des PARP et à son solide piégeage de PARP. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivé de patient (patient-derived xenograft, PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine. Dans ce modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté la concentration de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.

Electrocardiographie

L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour étudier la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à la ligne de base, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale de 1 mg une fois par jour.

Efficacité clinique

Etude de phase III randomisée C3441009 (EMBRACA)

L'utilisation de talazoparib a été comparée à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) dans une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique (étude 1009) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer localement avancé ou métastatique.

Les patients devaient avoir préalablement reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé devaient n'avoir présenté aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine, ni aucune récidive précoce (<6 mois) dans le cas d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PARP n'était autorisé.

Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2:1 pour recevoir le talazoparib (n=287) ou une chimiothérapie (n=144). Les patients ont été stratifiés selon le nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures (0 versus 1, 2 ou 3), selon le «statut triple négatif» du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] vs non-[CSTN]) et selon les métastases du système nerveux central (oui vs non). Les caractéristiques à la ligne de base étaient globalement comparables dans les deux groupes. L'âge médian était de 45 ans (intervalle de 27 à 84 ans, 63% <50 ans, 9% ≥65 ans) dans le groupe talazoparib et de 50 ans (intervalle de 24 à 88 ans, 47% <50 ans, 7% ≥65 ans) dans le groupe sous chimiothérapie. La majorité des patients du groupe talazoparib et du groupe chimiothérapie étaient blancs (66.9% et 75.0%, respectivement) et de sexe féminin (99% et 98%, respectivement). Au total, sept patients (4 [1.7%] dans le groupe talazoparib et 3 [2.1%] dans le groupe chimiothérapie) étaient de sexe masculin. Lors de l'inclusion dans l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 97.7% des patients. Environ 55.9% des patients présentaient un cancer positif aux récepteurs hormonaux (soit positif aux récepteurs d'œstrogènes [ER positif] soit aux récepteurs de progestérone [PgR positif]); 44.1% des patients présentaient un CSTN. 38.3% des patients n'avaient pas reçu de traitement préalable d'un cancer avancé ou métastatique, 37.4% avaient reçu 1, 19.7% avaient reçu 2 et 4.6% avaient reçu >3 protocoles de traitement antérieurs. 76 des patients avaient reçu un traitement préalable à base de platine. Au total, 88% des patients atteints d'un cancer positif aux récepteurs hormonaux avaient reçu un traitement endocrinien antérieur; dans le groupe des patients à un stade avancé de la maladie, 58.5% avaient reçu un traitement endocrinien antérieur.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), déterminée par un examen central indépendant en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient, entre autres, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), la survie globale (Overall Survival, OS) et la durée de la réponse (Duration of Response, DR).

En ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la PFS, le talazoparib a présenté un avantage significatif par rapport au groupe de comparaison, avec une PFS médiane de 8.6 mois (IC à 95%: 7.2, 9.3) vs 5.6 mois (IC à 95%: 4.2, 6.7) (HR=0.54, IC à 95%: 0.41, 0.71; p<0.0001). Les analyses de sous-groupes concernant la PFS en comparaison avec la chimiothérapie ont penché de manière générale en faveur du talazoparib. Il s'agissait notamment d'analyses de sous-groupes pour les facteurs de stratification prédéfinis suivants: nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, «statut triple négatif» et antécédent de métastases dans le système nerveux central. Parmi les 76 patients traités précédemment par des platines, une réponse différente au talazoparib a été observée (HR 0.76, IC à 95%: 0.40-1.45) par rapport aux patients sans traitement antérieur par des platines (HR 0.52, IC à 95%: 0.39-0.71).

L'ORR était de 62.6% dans le groupe talazoparib contre 27.2% dans le groupe de comparaison; la durée de réponse médiane était de 5.4 mois dans le groupe talazoparib contre 3.1 mois dans le groupe sous chimiothérapie.

Dans l'analyse finale de l'OS avec un suivi médian de 45 mois dans le groupe talazoparib, l'OS médiane était de 19.3 mois dans le groupe talazoparib contre 19.5 mois dans le groupe sous chimiothérapie (HR=0.85, IC à 95%: 0.67, 1.07).

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Sur les 494 patients qui ont reçu du talazoparib, 85 (17.2%) étaient âgés de ≥65 ans. En général, aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes quant à la sécurité ou l'efficacité du talazoparib, mais on ne peut exclure une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.

Pharmacocinétique

L'exposition au talazoparib a généralement augmenté proportionnellement à la dose après l'administration quotidienne de doses multiples sur l'ensemble de l'intervalle de 0.025 mg à 2 mg. Après l'administration quotidienne répétée de 1 mg de talazoparib à des patients, la moyenne géométrique de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l'état d'équilibre était respectivement de 126 ng•h/ml à 208 ng•h/ml et de 11.4 ng/ml à 19.1 ng/ml. Après une administration quotidienne répétée, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l'état d'équilibre en 2 à 3 semaines. Le rapport d'accumulation médian du talazoparib après l'administration orale répétée de 1 mg une fois par jour se situait entre 2.3 et 5.2.

Absorption

La durée médiane jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient atteintes après l'administration orale de talazoparib se situait entre 1 et 2 heures selon le dosage. Aucune étude sur la biodisponibilité absolue chez l'humain n'a été réalisée. Cependant, d'après les données d'excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d'au moins 54.6% et la fraction absorbée est d'au moins 68.7% (voir «Pharmacocinétique, Elimination»).

Effets des aliments: La prise du médicament avec des aliments a entrainé une réduction de la vitesse, mais pas de l'ampleur de l'absorption du talazoparib. Après une seule dose orale de 0.5 mg de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57% de lipides), la Cmax moyenne du talazoparib a diminué d'environ 46%, le Tmax médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l'AUCinf n'a pas été affectée.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib était de 420 l. In vitro, le talazoparib se fixe à environ 74% aux protéines plasmatiques, mais cette liaison ne dépend pas de la concentration sur une plage de concentrations allant de 0.01 µM à 1 µM. Un trouble de la fonction rénale ou hépatique ne semble pas influencer la liaison protéinique du talazoparib, car il n'y a eu aucune tendance manifeste concernant la fraction de talazoparib moyenne du médicament non lié (fu) dans le plasma humain in vivo en présence d'une dégradation de la fonction rénale ou hépatique.

Métabolisme

Chez l'humain, le talazoparib est métabolisé dans une faible mesure par le foie. Après l'administration orale d'une dose unique de 1 mg de talazoparib [14C] à des humains, aucun métabolite circulant n'a été détecté dans le plasma, et le talazoparib était la seule substance dérivée du médicament observée. On n'a trouvé aucun métabolite dans l'urine ou les selles représentant à lui seul plus de 10% de la dose administrée. Les voies métaboliques du talazoparib identifiées chez l'humain sont les suivantes: 1) mono-oxydation, 2) déshydrogénation, 3) conjugaison du monodesfluoro talazoparib à la cystéine et 4) glucuroconjugaison.

Elimination

L'élimination du talazoparib inchangé dans l'urine était la principale voie d'élimination. 68.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine (54.6% sous forme de talazoparib inchangé). 19.7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles (13.6% sous forme de talazoparib inchangé). La demi-vie plasmatique terminale moyenne du talazoparib était de 89.8 h et la clairance orale apparente moyenne (CL/F) relative à la population était de 6.45 l/h chez les patients atteints de cancer.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1.0x LSN et ASAT >LSN, ou bilirubine totale >1.0 à 1.5x LSN et toute ASAT), ont montré l'absence d'effet sur la PK du talazoparib d'une insuffisance hépatique légère. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n=7), une insuffisance hépatique légère (n=9), modérée (bilirubine totale >1.5 à 3.0x LSN et toute ASAT) (n=5) ou sévère (bilirubine totale >3.0x LSN et toute ASAT) (n=16) a été examinée lors d'une étude dédiée à la PK. L'analyse pharmacocinétique de la population effectuée au moyen des données issues de cette étude de PK a montré qu'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n'avait aucun effet significatif sur la PK du talazoparib.

Troubles de la fonction rénale

Des données issues d'une étude de pharmacocinétique menée chez des patients présentant un cancer avancé et une atteinte plus ou moins marquée de la fonction rénale démontrent que l'exposition totale au talazoparib (AUC0-24) est augmentée de respectivement 12%, 43% et 163% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger (DFGe 60-89 ml/min/1.73 m2), modéré (DFGe 30-59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1.73 m2) en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2). La Cmax du talazoparib a augmenté de respectivement 11%, 32% et 89% chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré et sévère en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Conformément à ce résultat, une analyse pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a montré que la CL/F du talazoparib était réduite de respectivement 14.4% et de 37.1% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) (ce qui correspond à une augmentation de l'AUC de 16.8% et 59%, respectivement). La PK du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients âgés de 18 ans ou moins.

Age, sexe, origine ethnique et poids corporel

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer afin d'évaluer l'impact de l'âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes), de l'origine ethnique (361 Blancs, 41 Asiatiques, 16 Noirs, 9 autres et 63 sans précision) et du poids corporel (allant de 35.7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur la PK du talazoparib.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans des études de toxicité en administration répétée, le talazoparib a été utilisé chez le rat et le chien pendant une période maximale de 13 semaines. Les principaux résultats étaient notamment une hypocellularité de la moelle osseuse avec une diminution dose-dépendante des cellules hématopoïétiques, une déplétion du tissu lymphoïde dans plusieurs organes, une apoptose au niveau du tractus gastro-intestinal, une nécrose des hépatocytes individuels et une atrophie et/ou des modifications dégénératives des testicules, de l'épididyme et des tubules séminifères. Ces résultats ont été observés à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives. D'autres résultats ont été obtenus à des concentrations plasmatiques supérieures à celles cliniquement pertinentes (5x l'intervalle): une augmentation dose-dépendante de l'apoptose / la nécrose dans les ovaires. La plupart des observations histopathologiques étaient généralement réversibles, alors que les observations au niveau des testicules étaient partiellement réversibles 4 semaines après l'arrêt du traitement. Ces résultats de toxicité sont conformes à la pharmacologie du talazoparib et à son schéma de distribution dans les tissus.

Mutagénicité

Le talazoparib ne s'est pas avéré mutagène dans un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames). Le talazoparib s'est révélé clastogène dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain et dans un test des micronoyaux in vivo chez le rat, lors d'expositions comparables aux doses cliniquement pertinentes. Cette clastogénicité est cohérente avec une instabilité génomique due à la pharmacologie primaire du talazoparib, ce qui indique un potentiel génotoxique chez l'humain.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le talazoparib.

Toxicité sur la reproduction

Le talazoparib est tératogène et a présenté une toxicité embryofœtale chez le rat à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30° C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67141 (Swissmedic).

Présentation

Talzenna gélules 0.25 mg: 30. [A]

Talzenna gélules 1 mg: 30. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2021

LLD V011