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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permet d'identifier rapidement les nouvelles découvertes en matière de sécurité d’emploi. Les professionnels de santé sont tenus de signaler les effets indésirables nouveaux ou graves présumés des médicaments. Informations relatives au signalement des effets indésirables, voir «Effets indésirables».

XOSPATA™

Astellas Pharma AG

Composition

Principes actifs

Giltéritinib sous forme de fumarate de giltéritinib.

Excipients

Mannitol (E421), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium, hypromellose, talc, Macrogol 8000, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Les comprimés filmés Xospata 40 mg sont des comprimés ronds, jaune clair, filmés, portant le logo Astellas en relief et «235» sur le même côté. Chaque comprimé filmé contient 40 mg de giltéritinib (sous forme de 44,2 mg de fumarate de giltéritinib).

Indications/Possibilités d’emploi

Xospata est utilisé pour le traitement des patients adultes souffrant de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire avec des mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

La dose initiale recommandée de Xospata est de 120 mg (trois comprimés filmés de 40 mg) une fois par jour. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable soit atteinte.

Phase de test

Avant de prendre Xospata chez des patients atteints de LMA en récidive ou réfractaire, un test validé doit être utilisé pour confirmer la présence de mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS (duplication en tandem interne [IDT] ou domaine tyrosine kinase).

La biochimie sanguine, y compris la créatine phosphokinase, doit être évaluée avant de commencer le traitement par Xospata, le 15e jour du cycle 1 et tous les mois pendant la durée du traitement.

Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant de commencer le traitement par Xospata, les jours 8 et 15 du cycle 1, et avant d'entamer les deux cycles suivants.

Ajustement des dose/titration

La réponse peut être retardée. Par conséquent, la poursuite du traitement à la dose prescrite pendant 6 mois doit être envisagée afin de laisser suffisamment de temps pour une réponse clinique.

Ajustement des doses en raison d'effets/interactions indésirables

Recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Xospata chez les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire:

Syndrome de différenciation

·Si un syndrome de différenciation est suspecté, des corticostéroïdes doivent être administrés et une surveillance hémodynamique doit être instaurée (voir «Mises en garde et précautions»).

·Le traitement par Xospata doit être arrêté si des signes et symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l'administration des corticostéroïdes.

·Xospata peut de nouveau être administré à la même dose lorsque les signes et symptômes s'atténuent jusqu'au grade 2a ou inférieur.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

·Xospata doit être arrêté.

Intervalle QTcF >500 ms

·Xospata doit être interrompu

·Reprise du traitement par Xospata à dose réduite (80 mg)b si l'intervalle QTcF est inférieur à 480 ms.

Autres toxicités de grade 3a ou supérieur associées au traitement

·Xospata doit être suspendu jusqu'à ce que la toxicité diminue complètement ou s'améliore jusqu'au grade 1a.

·Reprise du traitement par Xospata à dose réduite (80 mg)b.

a Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met le pronostic vital en jeu (grade selon les critères du CTCAE).

b La dose quotidienne peut être réduite de 120 mg à 80 mg.

Patients souffrant de dysfonctionnement hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'un insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) (voir la section «Pharmacocinétique»).

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CLcr) de 60 à <90 ml/min) ou modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), aucun ajustement de dose n'est nécessaire (DFG estimé [CLcr ml/min] selon le MDRD, voir la section «Pharmacocinétique»). Aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir la section «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données prouvant la sécurité d'emploi et l'efficacité du giltéritinib chez les enfants. Le giltéritinib n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Les comprimés filmés de Xospata doivent être pris par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Ne pas briser ou écraser les comprimés filmés. Prendre les comprimés filmés de Xospata par voie orale à peu près à la même heure chaque jour. Si une dose de Xospata est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, la dose doit être prise le plus tôt possible le même jour. Le lendemain, l'horaire habituel doit être respecté. Si un patient vomit après avoir pris la dose, il ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais continuer le lendemain avec le schéma posologique habituel.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients du médicament. Des réactions anaphylactiques ont été signalées (voir la section «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Syndrome de différenciation

La survenue du syndrome de différenciation a été associée au traitement par giltéritinib (effets indésirables). Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut engager le pronostic vital s'il n'est pas traité. Les symptômes et les résultats cliniques du syndrome de différenciation sont les suivants: fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal.

Si on soupçonne un syndrome de différenciation, il faut commencer une corticothérapie, accompagnée d'une observation hémodynamique jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Si des signes ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début de la corticothérapie, le traitement par Xospata doit être suspendu jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères («dosage/utilisation», «effets indésirables»).

Les corticostéroïdes peuvent être interrompus une fois les symptômes disparus et doivent être administrés pendant au moins 3 jours supplémentaires. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître si le traitement par corticostéroïdes est interrompu prématurément.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure

Des cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP) avec des symptômes, notamment des convulsions et une altération de l'état mental, ont été signalés chez des patients traités par giltéritinib («effets indésirables»). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée ou perte de conscience. En cas de suspicion de SERP, la confirmation du diagnostic nécessite un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SERP, il est recommandé d'interrompre le traitement par Xospata.

Allongement de l'intervalle QT

Le giltéritinib a été associé à une repolarisation ventriculaire prolongée (intervalle QT) (voir la section «Pharmacocinétique»). Par conséquent, un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant de commencer le traitement par Xospata, ainsi qu'aux jours 8 et 15 du premier cycle de traitement et avant de commencer le traitement dans les deux mois suivants.

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QT. Corriger l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie avant et pendant la prise de Xospata.

Chez les patients présentant un QTcF >500 ms, la prise de Xospata doit être interrompue (voir section «Pharmacodynamie»).

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été observés. Les patients qui développent des signes et des symptômes évocateurs de pancréatite doivent être évalués et surveillés de façon étroite

Toxicité embryo-fœtale

Xospata peut générer des lésions à l'embryon ou le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Fertilité

On ne dispose pas de données relatives à l'influence de Xospata sur la fertilité chez l'homme. Des études animales ont montré une toxicité chez les chiens mâles (voir «Données précliniques»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

L'exposition au giltéritinib (ASCinf) a diminué d'environ 70% lorsque Xospata a été administré simultanément. avec un inducteur puissant du CYP3A/P-gp (rifampicine). La Cmax du giltérinitib a diminué de 30%.

L'exposition au giltéritinib a été multipliée par 2,2 environ chez des volontaires adultes en bonne santé et par 1,5 environ chez des patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires lorsque Xospata a été administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A et P-gp (itraconazole).

Interactions pharmacodynamiques

Études in vitro

Sur la base des données in vitro, il est possible que le giltéritinib puisse réduire les effets des médicaments résistants aux récepteurs 5HT2Bou aux récepteurs sigma non spécifiques (par ex., escitalopram, fluoxétine, sertraline). L'utilisation concomitante de ces médicaments avec le giltéritinib doit être évitée, à moins que l'utilisation ne soit considérée comme essentielle pour les soins du patient. Les essais in vitro ont montré que le giltéritinib était un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Inducteurs enzymatiques

L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A/P-gp (par ex., rifampicine, phénytoïne, millepertuis) avec le giltéritinib doit être évitée car ils peuvent réduire l'exposition plasmatique au giltéritinib.

Inhibiteurs enzymatiques

L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, érythromycine) avec le giltéritinib doit être évitée car ils peuvent augmenter l'exposition du plasma au giltéritinib. Des alternatives doivent être envisagées. Toutefois, si une association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, les patients doivent être suivis de façon plus étroite pour détecter les effets indésirables.

Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp (par ex. le captopril, l'azithromycine, le carvédilol, le ritonavir) peuvent augmenter l'exposition du plasma au giltéritinib. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec le giltéritinib doit être évitée, à moins que l'utilisation ne soit considérée comme essentielle pour les soins du patient.

Effet de Xospata sur d'autres médicaments

Le giltéritinib n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 ni un inhibiteur de MATE1 in vivo. La pharmacocinétique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 10%) par l'utilisation une fois par jour du giltéritinib (300 mg) pendant 15 jours chez des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire. De même, la pharmacocinétique de la céphalexine (un substrat MATE1 sensible) n'a pas été significativement affectée (augmentation de la Cmax et de l'ASC inférieure à 10%) lorsque le giltéritinib (200 mg) a été administré une fois par jour pendant 15 jours à des patients atteints de LMA avec mutation FLT3, récidivante ou réfractaire.

Le giltéritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et des OCT1 in vitro.

La prudence est de mise en cas de co-administration du gilteritinib avec des substrats de la P-gp (comme la digoxine, le dabigatran étexilate), de la BCRP (comme la mitoxantrone, le methotrexate, la rosuvastatine) et des OCT1 (comme la metformine) car le giltéritinib peut inhiber ces transporteurs à une dose thérapeutique.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Le giltéritinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. À ce jour, aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du giltéritinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats des études sur les animaux, le giltéritinib peut être nocif pour le fœtus (voir «Données précliniques»).

Xospata ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'on estime que le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le giltéritinib passe dans le lait maternel; les effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait ne sont pas connus. Dans les études animales, le giltéritinib et/ou son ou ses métabolites ont été distribués par le lait dans les tissus de rats nouveau-nés. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le giltéritinib et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dernière dose (voir «Données précliniques»).

La contraception pour les hommes et les femmes

Le Xospata peut générer des lésions à l'embryon ou le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes (voir la section «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les hommes fertiles doivent apprendre à utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xospata et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Femmes en âge de procréer

Un test de grossesse dans les sept jours précédant le début du traitement par giltéritinib est recommandé pour les femmes en âge de procréer.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des étourdissements ont été signalés chez des patients prenant du giltéritinib. Il convient d'en tenir compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à faire fonctionner des machines.

Aucune étude pertinente n'a été réalisée.

Effets indésirables

L'évaluation de l'innocuité du giltéritinib a été basée sur 319 patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire qui ont reçu au moins une dose de giltéritinib de 120 mg par jour.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT), taux élevé d'aspartate aminotransférase (ASAT), diarrhée, fatigue, nausées, constipation, toux, œdème périphérique, essoufflement, taux élevé de phosphatase alcaline dans le sang, étourdissements, hypotension, douleurs dans les membres, perte de force, taux élevé de créatine phosphokinase dans le sang, douleurs articulaires et musculaires.

Les effets indésirables sévères les plus fréquemment signalés chez les patients (≥2%) étaient les suivants: lésions rénales aiguës, diarrhée, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, hypotension, essoufflement et syndrome de différenciation.

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), cas individuels (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein des différents groupes, les effets néfastes sont énumérés selon une fréquence décroissante.

Affections cardiaques

Fréquents: Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme*, épanchement péricardique, péricardite, insuffisance cardiaque.

Affections du système hépatobiliaire

Très fréquents: taux élevé d'alanine aminotransférase (82,1%)*, taux élevé d'aspartate aminotransférase (80,6%)*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (35,1%), nausées (29,8%), constipation (28,2%), stomatite (13,5%), douleurs abdominales (13,2%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Pyrexie (41,1%), fatigue (30,4%), œdème périphérique (24,1%), faiblesse (13,8%).

Fréquents: Indisposition.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Hyperglycémie (88,1%)*, hypocalcémie (64,9%)*, hypoalbuminémie (59,9%)*, hypophosphatémie (51,1%)*, hypokaliémie (33,9%)*, hyponatrémie (32,0%)*, hypomagnésémie (18,8%)*, diminution de l'appétit (17,2%).

Affections psychiatriques

Très fréquents: Insomnie (15,0%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (68,7%)*, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang (53,9%)*, douleurs dans les membres (14,7%), douleurs articulaires (12,5%), douleurs musculaires (12,5%).

Fréquents: Douleurs musculosquelettiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Étourdissements (20,4%), maux de tête (23,5%), dysgueusie (11,0%).

Occasionnels: Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (28,2%), essoufflement (24,1%).

Fréquents: Syndrome de différenciation.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Lésions rénales aiguës.

Affections vasculaires

Très fréquents: Hypertension artérielle (17,2%).

* Examens (la fréquence est basée sur les valeurs du laboratoire central).

Description de certains effets indésirables sélectionnés

Syndrome de différenciation

Sur les 319 patients traités par Xospata lors des essais cliniques, un syndrome de différenciation a été observé chez 11 (3%) patients. Le syndrome de différenciation est caractérisé par une division et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut engager le pronostic vital s'il n'est pas traité. Les symptômes et les résultats cliniques du syndrome de différenciation sont les suivants: fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal. Dans certains cas, une dermatose fébrile et une neutrophile aiguë ont été observées. Le syndrome de différenciation est apparu dès le premier jour de traitement et jusqu'à 82 jours après le début du traitement et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. Sur les 11 patients atteints du syndrome de différenciation, 9 (82%) se sont rétablis après une réduction de la dose ou l'arrêt de Xospata. Si le syndrome de différenciation est suspecté, d'autres recommandations, si le syndrome de différenciation est suspecté, peuvent être trouvées sous les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions.

PRES

Sur les 319 patients traités par Xospata lors des essais cliniques, 0,6% ont présenté un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SERP). Le SERP est un dysfonctionnement neurologique rare et réversible qui peut se manifester par l'apparition de symptômes d'intensité rapidement croissante, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, des troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Les symptômes ont disparu lorsque le traitement a été arrêté (Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).

Allongement de l'intervalle QT

Sur 317 patients traités par 120 mg de giltéritinib avec une valeur QTC post-base dans les essais cliniques, 4 patients (1%) ont présenté une valeur QTcF >500 ms. Toutes doses confondues, 12 patients (2,3%) atteints de LMA récidivante/réfractaire ont présenté un intervalle QTcF post-base maximal de >500 ms (Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions). Une augmentation en fonction de la concentration du changement par rapport à la valeur de référence du QTcF (ΔQTcF) a été observée pour toutes les doses de giltéritinib comprises entre 20 et 450 mg. La variation moyenne prévue par rapport à la référence du QTcF à l'état d'équilibre-Cmax (282,0 ng/ml) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral de 95% étant de 6,20 ms.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas d'overdose n'a été signalé.

Traitement

En cas de surdosage, interrompre le traitement par giltéritinib et prendre des mesures de soutien générales, en tenant compte de la longue demi-vie estimée à 113 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX13

Mécanisme d’action

Le giltéritinib est un nouvel inhibiteur FLT3 et AXL. Le giltéritinib a démontré sa capacité à inhiber la signalisation et la prolifération des récepteurs FLT3 dans les cellules ayant une expression exogène de FLT3, notamment FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y. Elle a également induit l'apoptose dans les cellules leucémiques avec l'expression de FLT3-ITD.

Pharmacodynamique

Les patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires prenant 120 mg de giltéritinib ont démontré une inhibition significative (>90%) de la phosphorylation de la FLT3 rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) et de manière persistante, comme le montre un test d'activité inhibitrice du plasma (plasma inhibitory activity, PIA) ex vivo.

Efficacité clinique

Étude ADMIRAL (2215-CL-0301)

L'essai ADMIRAL est un essai clinique ouvert, multicentrique et randomisé de phase III chez des patients adultes atteints de LMA en récidive ou réfractaire et présentant une mutation FLT3 (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 ou FLT3-TKD/I836). Les mutations FLT3 ont été identifiées à l'aide d'un test de diagnostic. Les patients participant à l'étude étaient en récidive ou réfractaires après un traitement de première ligne contre la LMA et ont été stratifiés en fonction de leur réponse à un traitement antérieur de la LMA et à une chimiothérapie préalablement choisie (c'est-à-dire d'intensité élevée ou faible). Bien que l'étude ait inclus des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques spécifiques à la LMA, les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou de LMA induite par le traitement ont été exclus.

Dans cette étude, 371 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu du giltéritinib ou l'un des schémas de chimiothérapie de sauvetage suivants (247 ont reçu du giltéritinib et 124 une chimiothérapie de sauvetage):

·Cytarabine 20 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée (s.c.) ou intraveineuse (i.v.) pendant 10 jours (jour 1 à 10) (LoDAC)

·Azacitidine 75 mg/m2 une fois par jour s.c. ou i.v. pendant 7 jours (jour 1 à 7)

·Mitoxantrone 8 mg/m2, étoposide 100 mg/m2 et cytarabine 1'000 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 1 à 5) (MEC)

·Facteur de stimulation des colonies de granulocytes 300 µg/m2 fois par jour s.c. pendant 5 jours (jour 1 à 5), fludarabine 30 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2'000 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 2 à 6), idarubicine 10 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 3 jours (jours 2 à 4) (FLAG-Ida)

16 patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou un manque de bénéfice clinique. Des réductions de dose ont été autorisées pour contrôler les effets indésirables et des augmentations de dose ont été autorisées pour les patients qui n'ont pas répondu à la dose initiale de 120 mg. Parmi les patients qui ont été présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de sauvetage, 60,5% ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie de haute intensité et 39,5% pour recevoir une chimiothérapie de basse intensité. VonMEC et FLAG-Ida ont été administrés jusqu'à deux cycles, en fonction de la réponse du premier cycle. LoDAC et azazitidine ont été administrés en cycles continus de 4 semaines, jusqu'à toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.

Les patients traités au giltéritinib qui ont reçu une thérapie par cellules souches hématopoïétiques (TCSH) ont pu poursuivre l'étude. Le traitement au giltéritinib a été suspendu une semaine avant l'application du régime de conditionnement pour la TCSH et a repris 30 à 90 jours après la TCSH, à condition que la transplantation soit réussie et que le patient ne présente aucune maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) de grade ≥2, ainsi qu'une rémission complète composée (CRc).

Les informations démographiques concernant la population étudiée (N=371) sont les suivantes: l'âge moyen était de 62 ans (19, 85), <65 ans (58,2%) et ≥65 ans (41,8%), 45,8% étaient des hommes et 54,2% des femmes; ethnicité: 59,3% d'Européens caucasiens, 27,5% d'Asiatiques, 5,7% d'Afro-Américains, 0,3% d'Hawaïens ou d'autres habitants des îles du Pacifique, 7,3% autres ou inconnus/manquants.

Caractéristiques de la maladie dans la population étudiée: Niveau de référence ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); LMA en récidive (60,6%), LMA réfractaire (39,4%); uniquement FIT (88,4%), uniquement TKD (8,4%), FIT et TKD (1,9%). 12% des patients avaient déjà reçu un traitement par un autre inhibiteur de la FLT3. La majorité des patients étaient atteints de LMA avec un risque cytogénétique moyen (73%), 10% présentaient un risque défavorable, 1,3% un risque favorable et chez 15,6% d'entre eux, la cytogénétique n'était pas catégorisée.

La population étudiée a réagi comme suit au traitement précédent: Récidive dans les 6 mois suivant TCSH allogénique à 12,9%, récidive 6 mois après TCSH allogénique (6,7%), réfractaire primaire sans TCSH (39,4%), récidive dans les 6 mois après TCR et sans TCSH (27,2%) et récidive après 6 mois après TCR et sans TCSH (13,7%).

Le critère d'efficacité principal pour l'analyse finale était la SG dans la population en intention de traitement, mesurée à partir du moment de la randomisation jusqu'au décès quelle que soit la cause (le nombre d'événements évalués a été de 261). Les patients randomisés dans le groupe giltéritinib ont eu une survie significativement plus longue que dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio (HR) 0,637; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,490-0,830; valeur p unilatérale: 0,0004). La SG moyenne était de 284 jours (IC 234, 326) pour les patients recevant du giltéritinib et de 170 jours (IC 142, 223) pour ceux recevant une chimiothérapie. Le taux de survie à un an était de 37,1% (IC 30,7, 43,6) pour les patients recevant du giltéritinib et de 16,7% (9,9, 25) pour les patients recevant une chimiothérapie.

L'efficacité a été confirmée par les taux de rémission complète (RC), rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRh), la durée de la RC/CRh (DOR) et le taux de conversion de la dépendance transfusionnelle à l'indépendance transfusionnelle. La RC pour les patients recevant du giltéritinib était de 21,1% (IC 16,1, 26,7) et pour la chimiothérapie de 10,5% (IC 5,7, 17,3); la CRh pour les patients recevant du giltéritinib était de 13% (IC 9, 17,8) et pour la chimiothérapie de 4,8% (IC 1,8, 10,2); le CR/CRh (DOR) pour les patients recevant du giltéritinib était de 336 jours (IC 141, NR) et pour la chimiothérapie de 54 jours (IC non estimable).

Chez les patients ayant obtenu une RC/CRh, le délai moyen avant la réponse initiale était de 112,5 jours (plage: 27 à 324 jours) dans le groupe giltéritinib et de 36 jours (plage: 29 à 78 jours) dans le groupe chimiothérapie de sauvetage. La durée moyenne de la meilleure réponse CR/CRh était de 114,5 jours (plage: 27 à 486 jours) dans le groupe giltéritinib et de 36 jours (plage: 29 à 78 jours) dans le groupe chimiothérapie de sauvetage.

Sur les 178 patients dont le statut transfusionnel était évaluable après le début de l'étude et qui ont eu besoin de transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes au début de l'étude, 68 (38,2%) sont devenus indépendants des transfusions de RBC ou de plaquettes pendant la période de 56 jours suivant le début de l'étude. Sur les 41 patients dont le statut post-transfusionnel était évaluable et qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au départ, 29 (70,7 %) patients sont restés indépendants des transfusions pendant les 56 jours qui ont suivi la transfusion de base.

Pharmacocinétique

Absorption

Après la prise de comprimés filmés, les concentrations maximales de giltéritinib chez les volontaires sains et les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire se situent à une valeur moyenne de Tmax entre 4 et 6 heures. La concentration maximale moyenne en régime permanent (Cmax) est de 282,0 ng ml-1 (CV% = 50,8) et l'(aire sous la courbe de la concentration plasmatique dans un intervalle de dosage de 24 heures) ASC0–24 est de 6,180 ng ml-1 h (CV% = 46,4) après une prise unique quotidienne de 120 mg de giltéritinib. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours avec une prise unique quotidienne, avec une accumulation environ 10 fois plus importante.

Impact de la nourriture:

Chez les adultes en bonne santé, la Cmax et l'ASC du giltéritinib d'environ 26% et moins de 10% lorsqu'une dose unique de 40 mg de giltéritinib a été prise avec un repas riche en graisses, par rapport à l'exposition au giltéritinib à jeun. Le Tmax moyen est retardé de 2 heures si le giltéritinib a été pris au cours d'un repas riche en graisses.

Distribution

Les estimations de la population concernant le volume de distribution central et périphérique étaient respectivement de 1'092 litres et 1'100 litres. Ces données indiquent que le giltéritinib est largement distribué en dehors du plasma, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. La liaison aux protéines plasmatiques in vivo chez l'homme est d'environ 90% et le giltéritinib se lie principalement à l'albumine.

Métabolisme

Sur la base des données in vitro, le giltéritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites chez l'homme comprennent M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), M16 et M10 (tous deux formés par N-désalkylation) et ont été observés chez les animaux. Aucun de ces trois métabolites ne dépasse 10% de l'exposition totale à la substance mère. L'activité pharmacologique des métabolites contre les récepteurs FLT3 et AXL n'est pas connue.

Élimination

Après une dose unique, le giltéritinib [14C] est principalement excrété dans les selles, 64,5% de la dose totale administrée étant détectable dans les selles. Environ 16,4% de la dose totale est excrétée dans l'urine sous forme de médicament non modifié et de métabolites. Les concentrations plasmatiques de giltéritinib ont diminué de manière bi-exponentielle avec une moyenne de population pour la demi-vie estimée à 113 heures. Sur la base du modèle de population PK, la clairance apparente estimée (CL/F) est de 14,85 l'heure-1.

Linéarité/Non linéarité

Chez les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire, le giltéritinib, à des doses de 20 mg à 450 mg une fois par jour, présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients particuliers

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée pour étudier l'influence des covariables intrinsèques et extrinsèques: Pour l'exposition prévue au giltéritinib chez les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire, l'analyse des covariables a montré que l'âge (20 à 90 ans) et le poids corporel (36 à 157 kg) étaient statistiquement significatifs, mais que la différence d'exposition au giltéritinib était moins de deux fois plus importante.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du giltéritinib a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh). Les résultats suggèrent que l'exposition au giltéritinib non lié chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré est comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).

L'effet d'une insuffisance hépatique légère sur l'exposition au giltéritinib a également été évalué à l'aide du modèle pharmacocinétique de la population. Les résultats ne montrent que des différences mineures dans l'exposition prévue au giltéritinib à l'état d'équilibre par rapport à un patient typique atteint de LMA en récidive ou réfractaire avec une fonction hépatique normale. Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Une évaluation clinique de l'effet de la fonction rénale sur l'exposition au giltéritinib n'a pas été réalisée, car les données non cliniques et cliniques suggèrent que l'excrétion rénale est une voie d'excrétion mineure. Bien que le modèle pharmacocinétique de la population inclue la créatinine sérique, un marqueur de la fonction rénale, comme covariable statistiquement significative, l'effet sur l'exposition au giltéritinib était moins de deux fois plus important. Par conséquent, une insuffisance rénale légère ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au giltéritinib, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, une insuffisance rénale léger ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au giltéritinib, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Données précliniques

Pharmacologie de la sécurité

Chez le rat, une réduction de la miction a été observée à partir de 30 mg/kg et une réduction de la défécation à partir de 100 mg/kg. Chez le chien, du sang occulte dans les fèces à 10 mg/kg et une exposition plus élevée, une diminution de la concentration de calcium dans le sang à 30 mg/kg et du débit salivaire et une augmentation suivie d'une diminution de la concentration de calcium dans le sang à 100 mg/kg. Ces changements ont été observés à des niveaux d'exposition plasmatique similaires ou inférieurs aux niveaux d'exposition clinique. Ces modifications ont été observées à des niveaux d'exposition plasmatique similaires ou inférieurs aux niveaux d'exposition clinique.

Toxicité à doses répétées

Dans l'étude de toxicité orale répétée d'une semaine chez le rat, on a observé une pneumonie interstitielle dans les poumons et une altération vacuolaire dans la couche de la tige du cône de la rétine à la dose de 30 mg/kg/jour. Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 13 semaines chez le rat, des décès sont survenus à la dose de 20 mg/kg/jour. Une toxicité au niveau des organes cibles a été identifiée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, les poumons, les reins et le foie à des expositions plasmatiques inférieures à l'exposition clinique. La toxicité des organes cibles a été trouvée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, les poumons, les reins et le foie à des expositions plasmatiques inférieures à l'exposition clinique.

Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 4 semaines chez le chien, la mortalité/mortalité est survenue à 10 mg/kg/jour ou plus. Une toxicité au niveau des organes cibles a été constatée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, le tissu épithélial des reins et du foie (y compris la vésicule biliaire) La DSET était de 1 mg/kg par jour (environ 0,08 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml).

Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 13 semaines chez le chien, la mortalité est survenue à la dose de 5 mg/kg/jour. Une toxicité des organes cibles a été observée dans le tractus gastro-intestinal, le tissu épithélial du foie (y compris la vésicule biliaire), les reins, la vessie, les yeux, les poumons et le système lymphohématopoïétique. La DSET était de 1 mg/kg/jour (environ 0,06 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml). Une réversibilité de la plupart des modifications liées aux médicaments expérimentaux était évidente à la fin de la période de récupération de 4 semaines.

Mutagénicité

Le giltéritinib n'a provoqué aucune mutation génétique chez les bactéries lors du test de réversion in vitro, ni aucune aberration chromosomique dans les cellules de mammifères. Dans une étude in vivo chez la souris, le traitement par giltéritinib a conduit à l'induction de micronoyaux.

Carcinogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction

Pour le giltéritinib, les études sur le développement embryo-fœtal chez le rat ont démontré une suppression de la croissance fœtale et ont induit la mort embryo-fœtale et une tératogénicité à une exposition similaire aux niveaux d'exposition clinique.

Un transfert de giltéritinib à travers le placenta a été montré à des taux entraînant le transfert de radioactivité dans le fœtus avec des niveaux de radioactivité similaires à ceux du plasma maternel.

Le giltéritinib a été excrété dans le lait des rates allaitantes, où il a atteint des concentrations plus élevées que dans le plasma maternel. Le giltéritinib a été distribué par le lait maternel dans divers tissus, sauf dans le cerveau des rates qui allaitaient.

Aucune étude de fertilité animale n'a été réalisée pour le giltérinitib. Cependant, 12 jours après l'administration dans l'étude de toxicité de 4 semaines avec administration orale répétée chez le chien à 10 mg/kg/jour, une dégénérescence et une nécrose des cellules germinales et la formation de spermatozoïdes géants dans les testicules ainsi qu'une nécrose unicellulaire de l'épithélium du canal épididymaire de la tête de l'épididyme se sont produites.

Données complémentaires

Phototoxicité

Le giltéritinib n'a montré aucun potentiel d'induction de phototoxicité dans les cellules de mammifères en culture.

Animaux juvéniles

Dans l'étude pivot de la toxicité chez les jeunes rats, la dose létale minimale était de 2,5 mg/kg/jour, ce qui était significativement plus faible que chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Ainsi, les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Le tractus gastro-intestinal a été identifié comme un organe cible similaire à celui des rats adultes. La DSET était de 1 mg/kg/jour (environ 0,003 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml).

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date comportant la marque «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas stocker au-dessus de 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67211 (Swissmedic).

Présentation

84 comprimés filmés de 40 mg (A).

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen

Mise à jour de l’information

Novembre 2021