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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

RINVOQ®

AbbVie AG

Composition

Principes actifs

Upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, mannitol (E421), acide tartrique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

RINVOQ 15 mg comprimés retard.

Comprimés retard ovales, biconvexes, violets avec l'inscription «a15» d'un côté.

Un comprimé retard contient 15 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou ne tolérant pas un traitement avec un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (csDMARD) de synthèse conventionnels.

RINVOQ peut être utilisé chez les patients adultes en association avec le méthotrexate ou d'autres csDMARD ou en monothérapie.

Arthrite psoriasique

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints d'arthrite psoriasique active dont la réponse au traitement par un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) est insuffisante ou qui ne l'ont pas toléré. RINVOQ peut s'administrer en monothérapie ou en association avec des DMARD non biologiques.

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active dont la réponse aux antirhumatismaux non stéroïdiens (AINS) est insuffisante.

Dermatite atopique

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère lorsqu'une thérapie par des médicaments topiques conventionnels ne permet pas un contrôle adéquat de la maladie ou n'est pas recommandée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement avec RINVOQ doit être mis en place par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de maladies pour lesquelles RINVOQ est indiqué.

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour.

Dermatite atopique

Adultes

La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour.

Traitement topique adjuvant

RINVOQ peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. Les inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés de façon intermittente sur les zones sensibles comme le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales.

Le traitement par RINVOQ doit être interrompu lorsqu'il n'apporte pas de bénéfice clinique au bout de 12 semaines.

Type d'utilisation

La dose orale recommandée de RINVOQ peut être prise avec ou sans aliments. Les comprimés de RINVOQ doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être divisés, broyés ou mâchés.

Instauration du traitement

Il est recommandé de ne pas utiliser RINVOQ chez des patients ayant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 500 cellules/mm3, une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1000 cellules/mm3 ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl.

Interruption du traitement

Si un patient présente une infection grave, le traitement avec RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit sous contrôle (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 1: Interruption recommandée de l'administration en présence de valeurs d'analyse anormales

Paramètre biologique

Mesure

Numération absolue des neutrophiles (NAN)

Le traitement doit être interrompu si la NAN est < 1000 cellules/mm3 et peut être repris lorsqu'elle repasse au-dessus de cette valeur.

Numération absolue des lymphocytes (NAL)

Le traitement par RINVOQ doit être interrompu si la NAL est < 500 cellules/mm3 et peut être repris lorsqu'elle repasse au-dessus de cette valeur.

Hémoglobine (Hb)

Le traitement doit être interrompu si le taux d'hémoglobine est < 8 g/dl et peut être repris lorsque l'Hb repasse au-dessus de cette valeur.

Transaminases hépatiques

Le traitement doit être interrompu temporairement en cas de suspicion d'une lésion hépatique induite par le médicament.

 

Immunosuppresseurs

L'association à d'autres immunosuppresseurs puissants comme l'azathioprine, la ciclosporine, le tacrolimus et les DMARD biologiques ou d'autres inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) n'a pas été étudiée dans des études cliniques et n'est pas recommandée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) à modérée (Child-Pugh B). L'administration de RINVOQ n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'administration de RINVOQ n'a pas été étudiée chez les patients en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m2).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des données limitées sont disponibles concernant les patients âgés de 75 ans ou plus. Des événements indésirables, tels que des infections graves, sont survenus en plus grand nombre chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité à long terme de RINVOQ n'est pas encore été établie chez les enfants et adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans.

Oubli d'une dose

Lorsqu'une dose de RINVOQ a été oubliée, elle doit être prise le plus rapidement possible. L'administration doit ensuite être poursuivie aux moments prévus.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Infections sévères

Des infections graves, dont certaines ayant eu une issue fatale, ont été rapportées chez des patients sous RINVOQ. Les infections graves les plus fréquentes rapportées sous RINVOQ étaient des pneumonies et des cellulites (voir «Effets indésirables»). Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés sous RINVOQ: tuberculose, zona sur plusieurs dermatomes, candidose orale/œsophagienne et cryptococcose.

L'administration de RINVOQ doit être évitée chez les patients atteints d'une infection active grave, y compris d'infections localisées.

Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ dans les cas suivants:

·chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes,

·chez les patients exposés à la tuberculose,

·chez les patients présentant une infection grave ou opportuniste à l'anamnèse,

·chez les patients vivant dans des régions de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques ou ayant voyagé dans de telles régions,

ou

·chez les patients atteints de maladies de fond qui les rendent plus sensibles aux infections.

Les patients doivent être étroitement observés pendant et après le traitement avec RINVOQ afin de déceler les signes et symptômes d'infection. Le traitement avec RINVOQ doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou opportuniste. Si une nouvelle infection apparaît chez un patient sous traitement avec RINVOQ, celui-ci doit immédiatement subir tous les examens de diagnostic appropriés pour les patients immunodéficients, et le traitement antimicrobien correspondant doit être mis en place. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement avec RINVOQ doit être interrompu au cas où le patient ne répondrait pas au traitement antimicrobien. Le traitement avec RINVOQ peut être repris dès que l'infection est sous contrôle.

Tuberculose

Un dépistage de la tuberculose doit être réalisé avant le début du traitement avec RINVOQ. RINVOQ ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs d'une tuberculose active. Une prophylaxie antituberculeuse doit être mise en place avant le traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tuberculose latente non traitée. Il est recommandé de consulter un médecin ayant l'expérience du traitement de la tuberculose s'il faut décider si un traitement antituberculeux convient dans le cas considéré. Les patients doivent être surveillés afin de déceler l'apparition de signes et symptômes de tuberculose, y compris si la recherche d'une infection tuberculeuse latente a donné un résultat négatif avant le début du traitement.

Réactivation de virus

Des réactivations de virus ont été rapportées dans des études cliniques, y compris des réactivations d'herpes virus (p.ex. zona) et du virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»). Le risque de zona semble être plus élevé chez les patients traités par RINVOQ au Japon. Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement avec RINVOQ jusqu'à la fin de l'épisode doit être envisagée.

Un dépistage de l'hépatite virale selon les directives cliniques doit être réalisé avant le début et au cours du traitement avec RINVOQ et le patient doit être surveillé afin de déceler toute réactivation. Les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC et à l'ARN du virus de l'hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients testés positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B ont été exclus des études cliniques. Un hépatologue doit être consulté lorsque l'ADN du virus de l'hépatite B est détecté pendant le traitement avec RINVOQ.

Vaccins

Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à la vaccination par vaccins vivants chez les patients traités avec RINVOQ. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer dans quelle mesure RINVOQ inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel (voir «Propriétés/Effets» pour l'utilisation concomitante de RINVOQ et d'un vaccin conjugué pneumococcique 13-valent inactivé). Avant de commencer le traitement par RINVOQ, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal du patient, notamment les vaccinations contre la varicelle/le zona, selon la situation. L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement avec RINVOQ. Si un vaccin vivant est envisagé avant le traitement par RINVOQ, la période entre le vaccin vivant et le traitement par RINVOQ doit respecter les directives actuelles en matière de vaccination pour les principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, un vaccin vivant contre l'herpès-zona ne doit être administré qu'aux patients ayant une anamnèse de varicelle ou de varicelle-zona positive connue. Le vaccin doit être administré 4 semaines avant le traitement par un agent immunomodulateur actif tel que RINVOQ.

Tumeurs

Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs, y compris de lymphomes. L'effet de RINVOQ sur les maladies tumorales est inconnu.

Des tumeurs ont été rapportées dans des études cliniques avec RINVOQ (voir «Effets indésirables»). Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tumeur connue (sauf s'il s'agit d'un cancer de la peau non mélanocytaire [NMSC] traité avec succès) ou chez les patients développant une maladie tumorale et chez lesquels une poursuite du traitement avec RINVOQ est envisagée.

Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)

Des NMSC ont été rapportés chez des patients traités avec RINVOQ. Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.

Évènements thromboemboliques

Des évènements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde de la jambe, embolie pulmonaire et thrombose artérielle) ont été rapportés sous traitement avec des inhibiteurs de JAK, y compris RINVOQ, avec parfois une issue fatale. En cas d'apparition de signes cliniques d'un évènement thromboembolique, les patients doivent être examinés immédiatement et traités de manière appropriée.

Toxicité embryofœtale

Des études expérimentales menées sur les animaux ont démontré que RINVOQ peut être préjudiciable au fœtus. Les femmes en mesure de procréer doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus et être incitées à utiliser une méthode contraceptive fiable (voir «Grossesse, Allaitement»).

Perforation gastro-intestinale

Des perforations gastro-intestinales ont rarement été observées sous traitement avec RINVOQ.

Anomalies hématologiques

Neutropénie: le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation de l'incidence des neutropénies (NAN< 1000 cellules/mm3). Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des neutrophiles basse et l'apparition d'infections graves.

Lymphopénie: des NAL inférieures à 500 cellules/mm3 ont été rapportées dans des études cliniques sur RINVOQ. Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des lymphocytes basse et l'apparition d'infections graves.

Anémie: une baisse du taux d'hémoglobine en dessous de 8 g/dl a été rapportée dans des études cliniques sur RINVOQ.

La plupart des modifications des paramètres sanguins précitées étaient transitoires et ont régressé après une interruption temporaire du traitement.

Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Le traitement ne doit pas être commencé et/ou doit être interrompu chez les patients remplissant les critères du tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lipémie

Le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation des valeurs de lipémie, notamment du cholestérol total, du cholestérol LDL (Low-Density Lipoprotein) et du cholestérol HDL (High-Density Lipoprotein) (voir «Effets indésirables»). Le taux de cholestérol LDL élevé est revenu aux valeurs d'avant traitement après un traitement avec une statine. L'effet de cette augmentation des valeurs de lipémie sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.

L'observation des patients doit commencer douze semaines après le début du traitement et être poursuivie ensuite selon les directives cliniques internationales concernant l'hyperlipidémie.

Élévation des transaminases hépatiques

Par rapport au placebo, le traitement avec RINVOQ a été associé à une élévation plus fréquente des enzymes hépatiques.

Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Il est recommandé de déterminer immédiatement la cause de l'élévation des enzymes hépatiques afin de reconnaître une éventuelle lésion du foie due aux médicaments.

Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées lors des examens de routine du patient et qu'une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.

Interactions

Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib

L'upadacitinib est métabolisé in vitro par le CYP3A et, dans une faible mesure, également par le CYP2D6.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'exposition à l'upadacitinib augmente en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole). RINVOQ 15 mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement à long terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. En cas de traitement de longue durée, il faut envisager l'utilisation d'autres médicaments équivalents en remplacement des inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'exposition à l'upadacitinib est réduite en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine), ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique de RINVOQ (voir «Pharmacocinétique»).

La co-administration de RINVOQ et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Autres interactions

Le méthotrexate, les inhibiteurs de l'OATP1B et les médicaments modifiant le pH (p.ex. antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont pas d'influence sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib. Le phénotype métabolique du CYP2D6 n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib, ce qui permet de conclure que les inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas d'effet cliniquement notable sur l'exposition à l'upadacitinib.

Le tableau 2 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib.

Tableau 2. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de l'upadacitinib en présence de médicaments co-administrés

 

Rapport (IC à 90 %)a

 

Médicament co-administré

Schéma thérapeutique du médicament co-administré

Schéma thérapeutique de l’upadacitinib

N

Cmax

AUC

Incidence clinique

Kétoconazole

400 mg par jour x 6 jours

Dose unique 3 mgb

11

1,70
(1,55-1,89)

1,75
(1,62-1,88)

Prudence en cas d’utilisation à long terme.

Rifampicine

600 mg 1 fois/jour x 9 jours

Dose unique 12 mgb

12

0,49
(0,44-0,55)

0,39
(0,37-0,42)

Peut réduire l’effet. Prise concomitante non recommandée.

 

IC: intervalle de confiance

a Rapports pour Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul

b L'upadacitinib était administré sous une forme à libération immédiate

Effets possibles de l'upadacitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le tableau 3 présente l'effet de l'upadacitinib sur l'exposition plasmatique aux médicaments co-administrés.

Tableau 3. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de médicaments co-administrés en présence de l'upadacitinib

 

Rapport (IC à 90 %)a

 

Médicament co-administré

Schéma thérapeutique du médicament co-administré

Schéma thérapeutique de l’upadacitinib

N

Cmax

AUC

Incidence clinique

Midazolam

Dose unique 5 mg

30* mg 1 fois/jour x 10 jours

20

0,74
(0,68-0,80)

0,74
(0,68-0,80)

Pas d’ajustement de la dose

Rosuvastatine

Dose unique 5 mg

30* mg 1 fois/jour x 10 jours

12

0,77
(0,63-0,94)

0,67
(0,56-0,82)

Pas d’ajustement de la dose

Atorvastatine

Dose unique 10 mg

30* mg 1 fois/jour x 10 jours

24

0,88
(0,79-0,97)

0,77
(0,70-0,85)

Pas d’ajustement de la dose

 

IC: intervalle de confiance

a Rapports pour Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul

* Cette dose n'est pas recommandée en Suisse

L'upadacitinib n'a pas d'influence notable sur l'exposition plasmatique à l'éthynylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou aux médicaments qui sont des substrats de métabolisation par CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 ou CYP2C9.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur les os des fœtus de rat et le cœur des fœtus de lapin lors de l'exposition in utero.

RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de RINVOQ.

Lorsqu'une patiente se trouve enceinte pendant le traitement par RINVOQ, les futurs parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'upadacitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que l'upadacitinib passe dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons est possible. RINVOQ ne doit pas être pris pendant l'allaitement. La décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par RINVOQ doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant autant que des bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

L'influence de l'upadacitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudiée. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'influence sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de RINVOQ sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a pas été spécifiquement étudiée.

Effets indésirables

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables médicamenteux (EI) les plus fréquemment rapportés, apparus chez ≥2 % des patients traités avec RINVOQ en monothérapie ou en association avec des DMARD synthétiques conventionnels, étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des bronchites, des nausées, de la toux et des augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine.

Polyarthrite rhumatoïde

Au total, 4443 patients ont été traités avec de l'upadacitinib dans des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, ce qui correspond à une exposition de 5263 patients-années. Parmi ces patients, 2972 ont été traités avec RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 2630 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 1607 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.

Trois études contrôlées avec un placebo (1035 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 1042 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport au placebo pour une durée de traitement de 12-14 semaines après le début du traitement.

Arthrite psoriasique

Au total, 1827 patients ont été traités avec de l'upadacitinib dans des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, ce qui correspond à une exposition de 1639,2 patients-années. Parmi ces patients, 722 ont été traités avec l'upadacitinib pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 907 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 359 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.

Deux études contrôlées contre placebo (640 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 635 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport au placebo pour une durée de traitement allant jusqu'à 24 semaines après le début du traitement.

Spondylarthrite ankylosante

Au total, 182 patients ont été traités par RINVOQ 15 mg dans le cadre de l'étude clinique sur la spondylarthrite ankylosante, ce qui correspond à une exposition de 237,6 patients-années. Parmi ces patients, 160 ont été traités avec RINVOQ 15 mg pendant au moins un an.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-après par classes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000). Les effets indésirables sont présentés par degré de gravité décroissant au sein de chaque groupe de fréquence.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieuresa (13,5 %)

Fréquents: bronchiteb, zona, herpès simplexc

Occasionnels: pneumonie, candidose orale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie

Occasionnels: hypertriglycéridémie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: acné

Troubles généraux

Fréquents: fièvre

Investigations

Fréquents: augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine, ALAT augmenté, ASAT augmenté, augmentation du poids

a Comprend infections des voies respiratoires supérieures, sinusite aiguë, laryngite, rhinopharyngite, douleurs oropharyngées, pharyngite, pharyngotonsillite, rhinite, sinusite, amygdalite, infection virale des voies respiratoires supérieures.

b Comprend bronchite, bronchite virale, bronchite bactérienne et trachéobronchite.

c Comprend herpès simplex et herpès buccal.

Polyarthrite rhumatoïde

Description de certains effets indésirables

Infections

Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des infections était de 27,4 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 20,9 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, la fréquence des infections était de 19,5 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 24,0 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'infections à long terme dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 93,7 évènements pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III (2630 patients).

Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections graves était de 1,2 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,6 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux d'infections graves était de 0,6 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,4 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections graves était de 3,8 évènements pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III. Les infections graves les plus fréquentes rapportées étaient des pneumonies et des cellulites. Le taux d'infections graves est resté stable pendant l'administration au long cours.

Tuberculose

Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque pendant les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, ni dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie, ni dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de tuberculose active dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 0,1 évènement pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III.

Infections opportunistes (sauf tuberculose)

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections opportunistes était de 0,5 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,3 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas d'infection opportuniste n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie; dans le groupe MTX, le taux était de 0,2 %. Dans l'ensemble, le taux d'infections opportunistes au long cours était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Tumeurs

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux de maladies tumorales, hors NMSC, était < 0,1 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre < 0,1 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux de maladies tumorales, sauf NMSC, était de 0,6 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,2 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, l'incidence de maladies tumorales, sauf NMSC, au long cours a été de 0,8 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pendant le programme d'études cliniques.

Perforation gastro-intestinale

Dans les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des perforations gastro-intestinales était de 0,2 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté, que ce soit dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie ou dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux de perforations gastro-intestinales au long cours était de 0,08 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Thrombose

Au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, deux (0,2 %) événements de thrombose veineuse (ETV; embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) sont survenus dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre un seul évènement (0,1 %) dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, un ETV (0,2 %) est survenu sous RINVOQ 15 mg en monothérapie et aucun dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'ETV au long cours était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Élévation des transaminases hépatiques

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x la limite supérieure de la norme (LSN) des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) chez 2,1 % et 1,5 % des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,5 % et 0,7 % respectivement, chez les patients sous placebo. La plupart des cas d'augmentation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec du méthotrexate, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x LSN de l'ALAT et de l'ASAT chez 0,8 % et 0,4 % des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,9 % et 0,9 % chez les patients sous MTX, respectivement.

Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme qui ont suivi.

Élévation des valeurs de lipémie

Le traitement avec RINVOQ 15 mg était associé à une augmentation des valeurs de lipémie, y compris du cholestérol total, des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Le pic des augmentations du cholestérol LDL et HDL a été atteint après 8 semaines et les valeurs sont restées stables ensuite. Les modifications des valeurs de lipémie par rapport aux valeurs initiales survenues sur une période de jusqu'à 12/14 semaines chez les patients sous RINVOQ 15 mg dans des études contrôlées sont résumées comme suit:

·Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,38 mmol/l.

·Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,21 mmol/l.

·Le quotient moyen LDL/HDL est resté stable.

·Le taux moyen de triglycérides a augmenté de 0,15 mmol/l.

Créatine phosphokinase (CPK)

Des augmentations de la créatine phosphokinase ont été observées sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Des augmentations de la CPK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées après 12/14 semaines chez 1,0 % des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 0,3 % du groupe placebo. La plupart des augmentations supérieures à 5 fois la LSN étaient transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de la CPK ont augmenté jusqu'à la semaine 4 et la valeur élevée est restée stable ensuite, même après un traitement prolongé.

Neutropénie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm3 chez 1,1 % des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez < 0,1 % du groupe placebo. Dans les études cliniques, le traitement était interrompu si la NAN passait en dessous de 1000 cellules/mm3. Le schéma et l'incidence des baisses de la numération des neutrophiles sont restés stables sur la durée même lors des études à long terme qui ont suivi, à une valeur inférieure à la valeur initiale.

Lymphopénie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de lymphocytes en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 0,9 % des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez 0,7 % du groupe placebo.

Anémie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse de l'hémoglobine en-dessous de 8 g/dl chez < 0,1 % des patients tant du groupe RINVOQ que du groupe placebo.

Arthrite psoriasique

Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active sous traitement par RINVOQ 15 mg était cohérent avec celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. On a constaté un plus grand nombre de cas d'acné et de bronchite chez les patients sous traitement par RINVOQ 15 mg (1,3 % et 3,9 %) que chez ceux recevant le placebo (0,3 % et 2,7 %).

Spondylarthrite ankylosante

Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active sous traitement par RINVOQ 15 mg était cohérent avec celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Aucune nouvelle alerte de sécurité n'a été relevée.

Dermatite atopique

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) rapportés le plus souvent étaient les infections des voies respiratoires supérieures, l'acné, l'herpès, les hausses de créatine-phosphokinase (CPK) et les maux de tête. Les effets indésirables médicamenteux graves rapportés le plus souvent étaient les infections graves (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les études cliniques sur la dermatite atopique, 2'898 patients au total ont été traités par RINVOQ, ce qui correspond à une exposition d'environ 3'255 patients-années. Parmi ces patients, 1'920 ont été traités pendant au moins un an. Dans les trois études internationales de phase III, 1'239 patients ont reçu au moins 1 dose de RINVOQ 15 mg, dont au moins 791 ont été traités pendant au moins un an.

Quatre études internationales contrôlées par placebo (une étude de phase II et trois études de phase III) ont été intégrées dans l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport à un placebo pendant une durée de traitement allant jusqu'à 16 semaines après le début du traitement. Dans ce cadre, 899 patients ont reçu RINVOQ 15 mg une fois par jour et 902 patients ont reçu un placebo.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-après par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1'000, < 1/100), rares (≥1/10'000, < 1/1'000) ou très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (IVRS)a (22,6% pour 15 mg et 25,4% pour 30 mg)

Fréquents: herpèsb, herpès-zona, grippe avec folliculite

Occasionnels: pneumonie, candidose buccale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: neutropénie, anémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, doubleurs abdominalesc

Troubles généraux

Fréquents: fièvre, fatigue

Actes médicaux et chirurgicaux

Fréquents: hausse de la créatine-phosphokinase (CPK) dans le sang, prise de poids
Occasionnels: hausse des ALAT, hausse des ASAT

Affections de la peau et du tissu conjonctif

Très fréquents: acné (9,6% pour 15 mg et 15,1% pour 30 mg)

Fréquents: urticaire

Affections du système nerveux

Fréquents: maux de tête

a Inclut la laryngite, la laryngite virale, la rhinopharyngite, les douleurs dans l'oropharynx, l'abcès pharyngé, la pharyngite, la pharyngite à streptocoques, la pharyngo-amygdalite, l'infection des voies respiratoires, l'infection virale des voies respiratoires, la rhinite, la rhinolaryngite, la sinusite, l'amygdalite, l'amygdalite bactérienne, l'infection des voies respiratoires supérieures, la pharyngite virale et l'infection virale des voies respiratoires supérieures

b Inclut l'herpès génital, l'herpès génital simple, la dermatite herpétique, l'herpès oculaire, l'herpès, l'herpès nasal, l'herpès oculaire simple, l'infection à virus herpétique et l'herpès buccal

c Inclut les douleurs abdominales et les maux d'estomac

Le profil de sécurité observé dans le cadre du traitement de longue durée concordait avec celui observé à la semaine 16.

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Dans les études cliniques contrôlées par placebo, la fréquence des infections sur une durée de 16 semaines était de 39% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 30% dans le groupe placebo.

Au total, le taux d'infections à long terme était de 98,5 pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo pendant une durée de 16 semaines, la fréquence des infections graves était de 0,8% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,6% dans le groupe placebo. Au total, le taux d'infections graves à long terme était de 2,3 événements pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg. L'infection grave rapportée le plus souvent était la pneumonie.

Tuberculose

Dans les études cliniques contrôlées par placebo menées sur une durée de 16 semaines, aucun groupe de traitement n'a rapporté de cas de tuberculose active. Au total, le taux de tuberculose active à long terme était < 0,1 événement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg.

Infections opportunistes (hors tuberculose)

Toutes les infections dues à des pathogènes opportunistes (hors tuberculose et herpès-zona) rapportées dans les études internationales sur la DA étaient de l'eczéma herpétique. Dans les études cliniques contrôlées par placebo d'une durée de 16 semaines, la fréquence de l'eczéma herpétique était de 0,7% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,4% dans le groupe placebo. Globalement, le taux à long terme d'eczéma herpétique dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 1,6 événement pour 100 patients-années. Le taux à long terme d'herpès-zona était de 3,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg. La plupart des événements d'herpès-zona concernaient un dermatome isolé et étaient sans gravité.

Tumeurs

Dans les études cliniques contrôlées par placebo d’une durée de 16 semaines, aucun cas de tumeur (hors CPNPC) n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ à la dose de 15 mg autorisée en Suisse, ni dans le groupe placebo. Globalement, l'incidence à long terme des tumeurs (hors CPNPC) était de 0,1 événement pour 100 patients-années dans les groupes sous RINVOQ 15 mg.

Perforations gastrointestinales

Aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté, tous groupes de traitement confondus.

Thrombose

Dans les études contrôlées par placebo menées sur une durée de 16 semaines, aucun événement de thrombose veineuse (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) ne s'est produit dans le groupe sous RINVOQ à la dose de 15 mg autorisée en Suisse, contre 1 événement (0,1%) dans le groupe placebo. L'incidence à long terme des thromboses veineuses sous traitement par RINVOQ était < 0,1 événement pour 100 patients-années dans les études cliniques sur la dermatite atopique.

Hausse des transaminases hépatiques

Dans les études contrôlées par placebo d'une durée allant jusqu'à 16 semaines, les valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) étaient ≥3 x la limite supérieure de la normale (LSN) lors d'au moins une évaluation chez 0,7% des patients traités par RINVOQ 15 mg contre 1,1% chez les patients ayant reçu le placebo. Dans ces études, une hausse de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ≥3 x la limite supérieure de la normale (LSN) a été observée lors d'au moins une évaluation chez 1,2% des patients traités par RINVOQ 15 mg contre 0,9% chez les patients traités par placebo. La plupart des cas de hausse des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et temporaires. Le modèle et l'incidence des hausses des ALAT/ASAT sont restés stables au fil du temps; cela s'appliquait également aux études à long terme menées par la suite.

Hausse des taux de lipides

Le traitement par RINVOQ a été associé à des hausses dose-dépendantes des taux de lipides, y compris une hausse du cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL.

Les changements de taux de lipides par rapport aux valeurs initiales, qui sont survenus au cours d'études contrôlées sur une période allant jusqu'à 16 semaine, sont résumés ci-après:

·Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,21 mmol/l pour le groupe RINVOQ 15 mg.

·Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,19 mmol/l pour le groupe RINVOQ 15 mg.

·Le ratio LDL/HDL moyen est resté stable.

·Le taux de triglycérides moyen a augmenté de 0,09 mmol/l pour le groupe RINVOQ 15 mg.

·Après la semaine 16, une légère hausse du cholestérol LDL a été observée.

Hausse de la créatine phosphokinase

Dans les études contrôlées par placebo, des hausses dose-dépendantes de la créatine phosphokinase (CPK) ont été observées sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Des hausses de CPK > 5 x la LSN ont été observées après 16 semaines chez 3,3% des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 1,7% des patients du groupe placebo. Les principales hausses > 5 x la LSN étaient temporaires et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.

Neutropénie

Dans les études contrôlées par placebo, une baisse dose-dépendante du nombre de neutrophiles au-dessous de 1'000 cellules/mm3 s'est produite chez 0,4% des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et 0% dans le groupe placebo lors d'au moins une évaluation sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu à un ANC < 1'000 cellules/mm3. Le modèle et l'incidence des baisses du nombre de neutrophiles sont restés stables à une valeur inférieure à celle de départ au fil du temps, y compris sous traitement prolongé.

Lymphopénie

Dans les études contrôlées par placebo, une baisse du nombre de lymphocytes au-dessous de 500 cellules/mm3 s'est produite chez 0,1% des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 0,1% du groupe placebo lors d'au moins une évaluation sur une période allant jusqu'à 16 semaines.

Anémie

Dans les études contrôlées par placebo, ni le groupe RINVOQ ni le groupe placebo n'ont connu une baisse du taux d'hémoglobine au-dessous de 8 g/dl lors d'au moins une évaluation.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des études cliniques, l'upadacitinib a été administré sous forme de comprimé retard à des doses équivalentes à l'AUC quotidienne de jusqu'à 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux des doses inférieures et aucune toxicité spécifique n'a été reconnue. Environ 90 % de l'upadacitinib est éliminé dans la circulation systémique dans les 24 heures après l'administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients afin de déceler les signes et symptômes d'effets indésirables. Un traitement adéquat doit être mis en place chez les patients souffrant d'effets indésirables.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA44

Mécanisme d'action

L'upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de JAK1. Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes intracellulaires importantes qui transmettent les signaux des cytokines ou des facteurs de croissance et participent à de nombreux processus cellulaires tels que les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK comprend quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui phosphorylent et activent par paires les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT). Cette phosphorylation module à son tour l'expression des gènes et les fonctions cellulaires. JAK1 est importante pour les voies de signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est importante pour la maturation des érythrocytes et que les signaux de JAK3 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction lymphocytaire.

L'upadacitinib inhibe plus fortement JAK1 que JAK2 ou JAK3. Dans des essais cellulaires de la puissance d'effet concordant avec les réponses pharmacodynamiques in vivo, l'upadacitinib a montré une sélectivité 50 à 70 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK2 et une sélectivité plus de 100 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK3.

Pharmacodynamique

Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7

Chez des volontaires sains, l'administration d'upadacitinib (formule à libération immédiate) a mené à une inhibition dépendante de la dose et de la concentration de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 (JAK1/JAK2) et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7 (JAK1/JAK2) dans le sang entier. L'inhibition maximale était observée une heure après l'administration et était presque revenue à la valeur initiale à la fin de l'intervalle d'administration.

Lymphocytes

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l'upadacitinib a été associé à une faible augmentation transitoire de l'ALC moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 36, après quoi la concentration est progressivement redescendue, entièrement ou presque, à la valeur initiale au cours de la suite du traitement.

Immunoglobulines

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de faibles baisses des taux moyens d'IgG et d'IgM par rapport aux valeurs initiales ont été observées sous upadacitinib au cours de la phase contrôlée; les valeurs moyennes initiales et lors de toutes les autres visites se situaient toutefois dans les limites de la plage de référence usuelle.

PCR-hs

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l'upadacitinib était déjà associé à une réduction considérable du taux moyen de PCR-hs par rapport à la valeur initiale après la semaine 1, réduction qui s'est maintenue pendant la suite du traitement.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'upadacitinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez les participants à l'étude ayant reçu des doses uniques ou plusieurs doses d'upadacitinib. À des concentrations plasmatiques thérapeutiques ou supra-thérapeutiques, l'upadacitinib n'a pas entraîné de prolongation de l'intervalle QTc.

Étude sur la vaccination

L'effet du RINVOQ sur la réponse humorale après l'administration de Prevenar 13®, un vaccin conjugué pneumococcique 13-valent inactivé, a été étudié chez 111 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant un traitement continu par upadacitinib 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24). 97% des patients (n=108) ont reçu du méthotrexate en concomitance. La vaccination a entraîné une augmentation d'au moins 2 fois par rapport au niveau de base pré-vaccination des concentrations d'anticorps pour au moins 6 des antigènes pneumococciques individuels du vaccin chez 67,5 % (IC 95 %: 57,4, 77,5) et 56,5 % (IC 95 %: 36,3, 76,8) des patients traités par upadacitinib 15 mg et 30 mg, respectivement. La mesure dans laquelle cette réponse vaccinale permet une protection contre l'infection n'est pas claire.

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans cinq études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle menées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active moyenne à sévère satisfaisant les critères de classification ACR/EULAR de 2010 (voir Tableau 4). Des patients âgés de 18 ans et plus étaient autorisés à participer à ces études. La présence initiale d'au moins 6 articulations douloureuses à la pression et de 6 articulations gonflées ainsi que d'une inflammation systémique prouvée par l'augmentation de la PCR-hs était requise. Quatre des études incluaient des phases d'extension à long terme allant jusqu'à cinq ans et une étude (SELECT-COMPARE) comprenait une phase d'extension à long terme allant jusqu'à 10 ans.

Tableau 4: Résumé des études cliniques

Nom de l'étude

Population

(n)

Bras de traitement

Critères d'évaluation principaux

SELECT-EARLY

Naïf de MTXa

(947)

·15 mg d'upadacitinib

·30 mg d'upadacitinib

·MTX

Monothérapie

Critère d'évaluation principal:

·ACR50 à la semaine 12

Critères d'évaluation secondaires importants:

·Rémission clinique (DAS28-PCR < 2,6) à la semaine 24

·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12

·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12

·Progression radiologique (ΔmTSS) à la semaine 24

·SF-36 PCS

SELECT-MONOTHERAPY

MTX-IRb

(648)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·MTX

Monothérapie

Critère d'évaluation principal:

·ACR20 à la semaine 14

Critères d'évaluation secondaires importants:

·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 14

·Rémission clinique (DAS28-PCR < 2,6) à la semaine 14

·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 14

·SF-36 PCS

·Raideur matinale

SELECT-NEXT

csDMARD-IRc

(661)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

En association aux csDMARD

Critère d'évaluation principal:

·ACR20 à la semaine 12

Critères d'évaluation secondaires importants:

·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12

·Rémission clinique (DAS28-PCR < 2,6) à la semaine 12

·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12

·SF-36 PCS

·Raideur matinale

·FACIT-F

SELECT-COMPARE

MTX-IRd

(1629)

·15 mg d'upadacitinib

·Placebo

·Adalimumab 40 mg

En association avec le MTX

Critère d'évaluation principal:

·ACR20 à la semaine 12

Critères d'évaluation secondaires importants:

·Rémission clinique (DAS28-PCR < 2,6) à la semaine 12

·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12

·ACR50 vs adalimumab à la semaine 12

·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12

·Progression radiologique (ΔmTSS) à la semaine 26

·SF-36 PCS

·Raideur matinale

·FACIT-F

SELECT-BEYOND

bDMARD-IRe

(499)

·15 mg d'upadacitinib

·30 mg d'upadacitinib

·Placebo

En association aux csDMARD

Critère d'évaluation principal:

·ACR20 à la semaine 12

Critères d'évaluation secondaires importants:

·Faible activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) à la semaine 12

·Δ de capacité fonctionnelle (HAQ-DI) à la semaine 12

·SF-36 PCS

Abréviations: ACR20 (ou 50) = amélioration ≥20 % (ou ≥50 %) selon l'American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; RC = réponse clinique; PCR = protéine C-réactive; DAS28 = score d'activité de la maladie 28 articulations; mTSS = score total de Sharp-modifié; csDMARD = antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels de synthèse; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé - échelle d'invalidité); IR = répondeur inadéquat; MTX = méthotrexate

a Patients naïfs de MTX ou traitement avec au maximum trois doses de MTX par semaine.

b Patients présentant une réponse insuffisante au MTX.

c Patients présentant une réponse insuffisante aux csDMARD; la participation des patients ayant reçu au maximum un bDMARD était autorisée (max. 20 % du nombre total de participants) lorsqu'ils avaient été traités pendant une période limitée (< 3 mois) ou avaient dû arrêter le traitement avec le bDMARD pour intolérance.

d Patients présentant une réponse insuffisante au MTX; la participation des patients ayant reçu au maximum un bDMARD (sauf adalimumab) était autorisée (max. 20 % du nombre total de participants) lorsqu'ils avaient été traités pendant une période limitée (< 3 mois) ou avaient dû arrêter le traitement avec le bDMARD pour intolérance.

e Patients présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un bDMARD.

 

Réponse clinique

Rémission et faible activité de la maladie

Dans toutes les études, le pourcentage de patients atteignant une réduction de l'activité de la maladie (DAS28-PCR ≤3,2) et une rémission clinique (DAS28-PCR < 2,6) était plus élevé sous RINVOQ 15 mg à celui sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 5). Par rapport à l'adalimumab, des taux de réponse plus élevé ont été atteints dès 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 48. Une réponse plus importante a également été observée pour les autres mesures de l'activité de la maladie, y compris une rémission définie comme un CDAI ≤2,8, un SDAI ≤3,3 et une rémission selon les critères booléens. Dans l'ensemble, les taux de réponse étaient comparables pour toute la population de patients avec ou sans MTX en ce qui concerne la faible activité de la maladie et la rémission clinique.

Réponse ACR

Dans toutes les études, le nombre de patients traités avec RINVOQ 15 mg atteignant une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 après 12 semaines était supérieur à celui des patients sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 5). Le délai de survenue de l'effet était court pour tous les paramètres, avec des taux de réponse ACR20 supérieurs relevés après seulement une semaine. Une réponse durable a été observée (avec ou sans MTX) et les taux de réponse ACR20/50/70 ont pu être maintenus pendant au moins 1 an.

Par rapport au placebo, au MTX en monothérapie ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration plus importante de toutes les composantes ACR, y compris le nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées, l'évaluation générale par le médecin (Physician Global Assessment) et par le patient (Patient Global Assessment), le HAQ-DI, l'évaluation de la douleur et la PCR-hs (Tableau 6).

Dans l'étude SELECT-COMPARE, un nombre supérieur de patients sous RINVOQ 15 mg a atteint une réponse ACR20/50/70 de la semaine 12 à la semaine 48 par rapport à l'adalimumab (Tableau 6).

Tableau 5: Réponse et rémission

Étude

SELECT
EARLY
Naïf de MTX

SELECT
MONO
MTX-IR

SELECT
NEXT
csDMARD-IR

SELECT
COMPARE
MTX-IR

SELECT
BEYOND
bDMARD-IR

 

MTX

UPA
15 mg

MTX

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

ADA
40 mg

PBO

UPA
15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Semaine

 

ACR20 (% de patients)

12a/14b

54

76g

41

68e

36

64e

36

71e,i

63

28

65e

24c/26d

59

79g

 

 

 

 

36

67g,i,

57

 

 

48

57

74g

 

 

 

 

 

65i

54

 

 

ACR50 (% de patients)

12a/14b

28

52e

15

42g

15

38g

15

45g,h

29

12

34g

24c/26d

33

60g

 

 

 

 

21

54g,i

42

 

 

48

43

63g

 

 

 

 

 

49i

40

 

 

ACR70 (% de patients)

12a/14b

14

32g

3

23g

6

21g

5

25g,i

13

7

12

24c/26d

18

44g

 

 

 

 

10

35g,i,

23

 

 

48

29

51g

 

 

 

 

 

36i

23

 

 

LDA DAS28-PCR ≤3,2 (% de patients)

12a/14b

28

53f

19

45e

17

48e

14

45e,i

29

14

43e

24c26d

32

60g

 

 

 

 

18

55g,i

39

 

 

48

39

59g

 

 

 

 

 

50i

35

 

 

CR DAS28-PCR <2,6 (% de patients)

12a/14b

14

36g

8

28e

10

31e

6

29e,i

18

9

29g

24c26d

18

48f

 

 

 

 

9

41g,i

27

 

 

48

29

49g

 

 

 

 

 

38i

28

 

 

SDAI ≤3,3 (% de patients)

12a14b

6

16g

1

14g

3

10g

3

12g,i

7

5

9

24c/26d

9

28g

 

 

 

 

5

24g,i

14

 

 

48

16

32g

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

CDAI ≤2,8 (% de patients)

12a/14b

6

16g

1

13g

3

9g

3

13g,i

8

5

8

24c/26d

11

28g

 

 

 

 

6

23g,i

14

 

 

48

17

32g

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

Rémission crit. booléens (% de patients)

12a/14b

6

13g

1

9g

4

10g

2

10g,i

4

2

7g

24c/26d

7

24g

 

 

 

 

4

18g,i

10

 

 

48

13

28g

 

 

 

 

 

21i

15

 

 

Abréviations: ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration ≥20 % (ou ≥50 % ou ≥70 %) selon l'American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CDAI = indice clinique d'activité de la maladie; CR = rémission clinique; PCR = protéine C-réactive; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; DAS28 = score d'activité de la maladie pour 28 articulations; IR= inadequate responder; LDA = Low Disease Activity (faible activité de la maladie); MTX = méthotrexate; PBO = placebo; SDAI = indice simple d'activité de la maladie; UPA = upadacitinib

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

f p ≤0,01 upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

g Upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

h p ≤0,001 upadacitinib par rapport à l'adalimumab

i Upadacitinib par rapport à l'adalimumab (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

 

Tableau 6: Composantes de la réponse ACR (modification moyenne par rapport à la valeur initiale)a

Étude

SELECT

EARLY

Naïf de MTX

SELECT

MONO

MTX-IR

SELECT

NEXT

csDMARD-IR

SELECT

COMPARE

MTX-IR

SELECT

BEYOND

bDMARD-IR

 

MTX

UPA

15

mg

MTX

UPA

15

mg

PBO

UPA

15

mg

PBO

UPA

15

mg

ADA

40

mg

PBO

UPA

15

mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Semaine

 

Nombre d'articulations douloureuses à la pression (0-68)

12b/

14c

-13

-17h

-11

-15h

-8

-14h

-10

-16h,l

-14

-8

-16h

24d/

26e

-16

-19h

 

 

 

 

-9

-18h,l

-15

 

 

Nombre d'articulations gonflées (0-66)

12b/

14c

-10

-12h

-8

-11h

-6

-9h

-7

-11h,l

-10

-6

-11h

24d/

26e

-12

-14h

 

 

 

 

-6

-12h,I

-11

 

 

Douleurf

12b/

14c

-25

-36h

-14

-26h

-10

-30h

-15

-32h,j

-25

-10

-26h

24d/

26e

-28

-40h

 

 

 

 

-19

-37h,l

-32

 

 

Évaluation générale par le patientf (Patient Global Assessment)

12b/

14c

-25

-35h

-11

-23h

-10

-30h

-15

-30h,l

-24

-10

-26h

24d/

26e

-28

-39h

 

 

 

 

-18

-36h,l

-30

 

 

Capacité fonctionnelle (HAQ-DI)g

12b/

14c

-0,5

-0,8i

-0,3

-0,7i

-0,3

-0,6i

-0,3

-0,6i,k

-0,5

-0,2

-0,4i

24d/

26e

-0,6

-0,9h

 

 

 

 

-0,3

-0,7h,l

-0,6

 

 

Évaluation générale par le médecinf (Physician Global Assessment)

12b/

14c

-35

-46h

-26

-40h

-23

-38h

-25

-39h

-36

-26

-39h

24d/

26e

-45

-50h

 

 

 

 

-27

-45h,l

-41

 

 

PCR-hs (mg/l)

12b/

14c

-10,6

-17,5h

-1,1

-10,2h

-0,4

-10,1h

-1,7

-12,5h,l

-9,2

-1,1

-11,0h

24d/

26e

-11,6

-18,4h

 

 

 

 

-1,5

-13,5h,l

-10,3

 

 

Abréviations: ACR = American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; PCR = protéine C-réactive; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé - échelle d'invalidité); IR = répondeur inadéquat; MTX = méthotrexate; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

a Données indiquées sous forme de moyennes

b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

c SELECT-MONOTHERAPY

d SELECT-EARLY

e SELECT-COMPARE

f Échelle visuelle analogique: 0 = meilleure valeur, 100 = plus mauvaise valeur

g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = meilleure valeur, 3 = plus mauvaise valeur; 20 questions; 8 catégories: s'habiller et prendre soin de soi, se lever, manger, marcher, hygiène, saisir, tenir quelque chose et autres activités.

h Upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

i p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

j p ≤0,001 upadacitinib par rapport à l'adalimumab

k p ≤0,01 upadacitinib par rapport à l'adalimumab

l Upadacitinib par rapport à l'adalimumab (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

 

Réponse radiologique

L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a été évaluée à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) ainsi qu'à la semaine 24 (SELECT-EARLY) à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d'érosion et du score de rétrécissement de l'interligne articulaire.

Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a produit une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurelles à la semaine 26 et à la semaine 48 dans l'étude SELECT-COMPARE ainsi qu'en monothérapie par rapport au MTX à la semaine 24 dans l'étude SELECT-EARLY (Tableau 7). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus pour le score d'érosion et le score de rétrécissement de l'interligne articulaire. La proportion de patients sans progression radiologique (modification du mTSS ≤0) était significativement supérieure sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) et par rapport au MTX à la semaine 24 (SELECT-EARLY).

Tableau 7: modifications radiologiques

Étude

SELECT-

EARLY

Naïf de MTX

SELECT-

COMPARE

MTX-IR

Groupe de traitement

MTX

UPA

15 mg

PBOa

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Modification moyenne du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur initiale

Semaine 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2e

0,1

Semaine 48

 

 

1,7

0,3e

0,4

Modification moyenne du score d'érosion par rapport à la valeur initiale

Semaine 24b/26c

0,3

0,1e

0,4

0e

0

Semaine 48

 

 

0,8

0,1e

0,2

Modification moyenne du score du rétrécissement de l'interligne articulaire par rapport à la valeur initiale

Semaine 24b/26c

0,3

0,1g

0,6

0,2e

0,1

Semaine 48

 

 

0,8

0,2e

0,2

Proportion de patients sans progression radiologiqued

Semaine 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Semaine 48

 

 

74,1

86,4e

87,9

Abréviations: ADA = adalimumab; IR = répondeur inadéquat; MTX = méthotrexate; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

a Toutes les données relatives au placebo à la semaine 48 ont été déduites par extrapolation linéaire.

b SELECT-EARLY

c SELECT-COMPARE

d Pas de progression définie comme une modification du mTSS ≤0.

e p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

f p ≤0,01 upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

i p ≤0,05 upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX

 

Capacités fonctionnelles et résultats liés à la santé

Par rapport à toutes les préparations de comparaison (placebo, MTX, adalimumab), le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurées à l'aide du HAQ-DI. Les améliorations par rapport au placebo dans les études SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND ont été observées dès la semaine 1 et elles ont pu être maintenues jusqu'à 60 semaines.

Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a apporté un soulagement significativement plus important de la douleur que toutes les préparations de comparaison; celui-ci a été mesuré sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100 après 12/14 semaines et la réponse a pu être maintenue jusqu'à 48 à 60 semaines. Un soulagement plus important de la douleur a été observé dès la semaine 1 par rapport au placebo et à la semaine 4 par rapport à l'adalimumab.

Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg a apporté une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur matinale par rapport au placebo et au MTX.

Dans toutes les études, une amélioration plus importante du score physique du questionnaire sur l'état de santé SF-36 a été enregistrée par rapport au placebo ou au MTX. Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-COMPARE, les patients sous RINVOQ 15 mg ont atteint une amélioration significativement plus importante du score psychique et de toutes les 8 composantes de la SF-36 par rapport aux patients sous placebo ou MTX.

Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, la fatigue a été évaluée à l'aide des scores de l'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement de maladies chroniques (FACIT-F). Par rapport au placebo, au MTX ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une amélioration de la fatigue.

Chez les patients salariés participant aux études SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, l'incapacité de travail associée à la PR a été évaluée à l'aide de l'échelle de l'incapacité de travail en cas de PR (RA-WIS). Par rapport au placebo, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une réduction significativement plus importante de l'incapacité de travail.

Arthrite psoriasique

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans deux études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées sur des patients âgés d'au moins 18 ans et atteints d'arthrite psoriasique active modérée à sévère (Tableau 8). Tous les patients souffraient d'arthrite psoriasique active selon les critères CASPAR (critères de classification de l'arthrite psoriasique) depuis au moins six mois et présentaient au moins trois articulations sensibles au toucher et au moins trois articulations gonflées, de même qu'un psoriasis en plaques actif ou des antécédents de psoriasis en plaques. Dans les deux études, un traitement antérieur par cDMARD a pu être poursuivi de manière inchangée. Les études comportaient des périodes d'extension à long terme jusqu'à cinq ans (SELECT-PsA 1) et trois ans (SELECT PsA 2).

Tableau 8: Résumé des études cliniques

Nom de l'étude

Population
(n)

Bras de traitement

Principaux critères d'évaluation

SELECT-
PsA 1

Non- bDMARD-IRa
(1705)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

·Adalimumab 40 mg

 

Critère d'évaluation primaire:

·ACR20 à la semaine 12

Critères d'évaluation secondaires importants:

·MDA à la semaine 24

·Guérison de l'enthésopathie (LEI=0) et de la dactylite (LDI=0) la semaine 24

·PASI 75 à la semaine 16

·sIGA à la semaine 16

·SAPS à la semaine 16

·Progression radiologique (ΔmTSS) à la semaine 24

·Δ Fonctions physiques (HAQ-DI) à la semaine 12

·SF-36 PCS à la semaine 12

·FACIT-F à la semaine 12

·ACR20, douleur et fonctions physiques Δ (HAQ-DI) par rapport à l'adalimumab à la semaine 12

SELECT-
PsA 2

bDMARD-IRb
(642)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

 

Critère d'évaluation primaire:

·ACR20 à la semaine 12

Critères d'évaluation secondaires importants:

·MDA à la semaine 24

·PASI 75 à la semaine 16

·sIGA à la semaine 16

·SAPS à la semaine 16

·Δ Fonctions physiques (HAQ-DI) à la semaine 12

·SF-36 PCS à la semaine 12

·FACIT-F à la semaine 12

Abréviations: ACR20 = amélioration ≥20 % selon les critères de l'American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug (médicament anti-rhumatismal modificateur de la maladie biologique); FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (score d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques – fatigue); HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'invalidité); IR = inadequate responder (répondeur inadéquat); MDA = minimal disease activity (activité minimale de la maladie); mTSS = score de Sharp Total modifié; PASI = Psoriasis Area and Severity Index (indice d'étendue et de sévérité du psoriasis); SAPS = Self-Assessment of Psoriasis Symptoms (autoévaluation des symptômes du psoriasis); SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary (questionnaire de santé abrégé (36) – résumé des composantes physiques); sIGA = static Investigator Global Assessment of psoriasis (évaluation globale statique du psoriasis par l'investigateur)

a Patients présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un DMARD non biologique

b Patients présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un bDMARD

 

Réponse clinique

Dans les deux études, une proportion significativement supérieure de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ACR20 par rapport au placebo à la semaine 12 (Tableau 9, Figure 1). Au cours de l'étude SELECT-PsA 1, RINVOQ 15 mg a démontré une non-infériorité par rapport à l'adalimumab chez une proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 la semaine 12. Une proportion plus élevée de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ACR50 et ACR70 à la semaine 12 par rapport au placebo. Le délai d'action était, selon toutes les mesures, rapide, les taux de réponse étant déjà plus élevés à la semaine 2 pour le critère ACR20.

Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration des composantes individuelles du critère ACR, tels que le nombre d'articulations sensibles à la douleur/douloureuses et gonflées, de l'évaluation générale par les patients (Patient Global Assessment) et le médecin (Physician Global Assessment), du questionnaire HAQ-DI, de l'évaluation de la douleur et de la hsCRP par rapport au placebo (Tableau 10). Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration supérieure des douleurs par rapport à l'adalimumab à la semaine 24.

On a observé dans les deux études des taux de réponse cohérents, en monothérapie ou en association avec des DMARD non biologiques en ce qui concerne les critères d'évaluation primaires et secondaires importants.

RINVOQ 15 mg s'est avéré efficace quel que soit le sous-groupe évalué, notamment l'IMC initial, la hsCRP initiale ou le nombre de DMARD non biologiques préalables (≤1 ou > 1).

Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu la réponse ACR20 dans l'étude SELECT-PsA 1

Bild 1

Tableau 9: Réponse clinique

Étude

SELECT-PsA 1

Non-bDMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Groupe de traitement

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

ACR20 (% de patients)

Semaine 12

36

71e

65

24

57e

Semaine 24

45

73f,g

67

20

59f

Semaine 56

 

74g

69

 

60

ACR50 (% de patients)

Semaine 12

13

38f,g

38

5

32f

Semaine 24

19

52f,g

44

9

38f

Semaine 56

 

60g

51

 

41

ACR70 (% de patients)

Semaine 12

2

16f,g

14

1

9f

Semaine 24

5

29f,g

23

1

19f

Semaine 56

 

41g

31

 

24

MDA (% de patients)

Semaine 12

6

25f,g

25

4

17f

Semaine 24

12

37e,g

33

3

25e

Semaine 56

 

45g

40

 

29

Guérison de l'enthésopathie (LEI = 0; % de patients)a

Semaine 12

33

47f,g

47

20

39f

Semaine 24

32

54e,g

47

15

43f

Semaine 56

 

59g

54

 

43

Guérison de la dactylite (LDI = 0; % de patients)b

Semaine 12

42

74f,g

72

36

64f

Semaine 24

40

77f,g

74

28

58f

Semaine 56

 

75g

74

 

51

PASI 75 (% de patients)c

Semaine 16

21

63e,g

53

16

52e

Semaine 24

27

64f.g

59

19

54f

Semaine 56

 

65g

61

 

52

PASI 90 (% de patients)c

Semaine 16

12

38f,g

39

8

35f

Semaine 24

17

42f,g

45

7

36f

Semaine 56

 

49g

47

 

41

PASI 100 (% de patients)c

Semaine 16

7

24f,g

20

6

25f

Semaine 24

10

27f,g

28

5

22f

Semaine 56

 

35g

31

 

27

sIGA 0/1 (% de patients)d

Semaine 16

11

42e,g

39

9

37e

Semaine 24

12

45f,g

41

10

33f

Semaine 56

 

52g

47

 

33

Abréviations: ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration ≥20 % (ou ≥50 % ou ≥70 %) selon les critères de l'American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug (médicament anti-rhumatismal modificateur de la maladie biologique); IR = inadequate responder (répondeur inadéquat); MDA = minimal disease activity (activité minimale de la maladie); MTX = méthotrexate; PASI 75 (ou 90 ou 100) = amélioration ≥75 % (ou ≥90 % ou 100 %) selon les critères du Psoriasis Area and Severity Index (indice d'étendue et de sévérité du psoriasis); PBO = placebo; sIGA = static Physician Global Assessment (évaluation globale statique du psoriasis par l'investigateur); UPA= upadacitinib

Les patients ayant arrêté le traitement randomisé ou pour lesquels il manque des données à la semaine de l'évaluation figurent comme non répondeurs dans les analyses. Concernant la MDA, la guérison de l'enthésopathie et la guérison de la dactylite à la semaine 24 et à la semaine 56, les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 figurent comme non répondeurs dans les analyses.

a Pour les patients présentant une enthésopathie initiale (n = 241, 270 et 265 pour SELECT-PsA 1 et n = 144 et 133 pour SELECT-PsA 2)

b Pour les patients présentant une dactylite initiale (n = 126, 136 et 127 pour SELECT-PsA 1 et n = 64 et 55 pour SELECT-PsA 2)

c Pour les patients présentant une surface corporelle atteinte par le psoriasis initiale ≥3 % (n = 211, 214 et 211 pour SELECT-PsA 1 et n = 131 et 130 pour SELECT-PsA)

d Pour les patients présentant une valeur sIGA initiale ≥2 (n = 313, 322 et 330 pour SELECT-PsA 1 et n = 163 et 171 pour SELECT-PsA 2)

e p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo

f Upadacitinib par rapport au placebo (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)g Upadacitinib par rapport à l'adalimumab (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

 

Tableau 10: Composantes de la réponse ACR (variation moyenne par rapport à la valeur initiale)

Étude

SELECT-PsA 1
Non-bDMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Groupe de traitement

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

Nombre d'articulations sensibles à la douleur/douloureuses (0–68)

Semaine 12

-7,1

-11,3d,e

-10,3

-6,2

-12,4d

Semaine 24

-9,2

-13,7d,e

-12,5

-6,6

-14,0d

Nombre d'articulations gonflées (0–66)

Semaine 12

-5,3

-7,9d,e

-7,6

-4,8

-7,1d

Semaine 24

-6,3

-9,0d,e

-8,6

-5,6

-8,3d

Évaluation de la douleur par le patienta

Semaine 12

-0,9

-2,3d

-2,3

-0,5

-1,9d

Semaine 24

-1,4

-3,0d,e

-2,6

-0,7

-2,2d

Évaluation globale par le patient (Patient Global Assessment)a

Semaine 12

-1,2

-2,7d,e

-2,6

-0,6

-2,3d

Semaine 24

-1,6

-3,4d,e

-2,9

-0,8

-2,6d

Fonctions physiques (HAQ-DI)b

Semaine 12

-0,14

-0,42c

-0,34

-0,10

-0,30c

Semaine 24

-0,19

-0,51d,e

-0,39

-0,08

-0,33d

Évaluation globale par le médecin (Physician Global Assessment)a

Semaine 12

-2,1

-3,6d,e

-3,4

-1,4

-3,1d

Semaine 24

-2,8

-4,3d,e

-4,1

-1,8

-3,8d

hsCRP (mg/l)

Semaine 12

-1,3

-7,1d,e

-7,6

0,3

-6,6d

Semaine 24

-2,1

-7,6d,e

-7,3

-0,9

-6,3d

Abréviations: ACR = American College of Rheumatology (collège américain de rhumatologie); ADA = adalimumab; hsCRP = Protéine C réactive; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'invalidité); IR = inadequate responder (répondeur inadéquat); PBO = placebo; UPA = upadacitinib

a Échelle d'évaluation numérique (EEN): 0 = meilleure valeur, 10 = pire valeur

b Health Assessment Questionnaire-Disability Index (questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'invalidité): 0 = meilleure valeur, 3 = pire valeur; 20 questions; 8 catégories: Habillement, soins corporels, se lever, les repas, la marche, hygiène, attraper, préhension et autres activités

c p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo

d Upadacitinib par rapport au placebo (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

e Upadacitinib par rapport à l'adalimumab (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

 

Dans les deux études, les taux de réponse ont été maintenus jusqu'à la semaine 56 pour les valeurs ACR20/50/70, MDA, PASI 75/90/100, sIGA, la guérison de l'enthésopathie et de la dactylite chez les patients traités par RINVOQ 15 mg.

Réponse radiologique

Dans l'étude SELECT-PsA 1, le blocage de la progression des lésions structurelles a été évalué sur le plan radiologique à la semaine 24 et présenté sous forme de variation par rapport aux valeurs initiales grâce au score de Sharp total modifié (mTSS) et ses composantes, au score d'érosion et au score de rétrécissement des interlignes articulaires.

Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une inhibition significativement supérieure de la progression des lésions articulaires structurelles par rapport au placebo à la semaine 24 (Tableau 11). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus en ce qui concerne le score d'érosion et le score de rétrécissement des interlignes articulaires. La proportion de patients ne présentant aucune progression radiologique (variation du mTSS ≤0,5) était supérieure à la semaine 24 chez ceux qui recevaient RINVOQ 15 mg par rapport au placebo.

Tableau 11: Variations radiologiques dans l'étude SELECT-PsA 1

Groupe de traitement

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Score de Sharp total modifié, variation moyenne par rapport à la valeur initiale

Semaine 24

0,25

-0,04c

0,01

Semaine 56a

0,44

-0,05d

-0,06

Score d'érosion, variation moyenne par rapport à la valeur initiale

Semaine 24

0,12

-0,03d

0,01

Semaine 56a

0,30

-0,03d

-0,05

Score de rétrécissement des interlignes articulaires, variation moyenne par rapport à la valeur initiale

Semaine 24

0,10

-0,00d

-0,02

Semaine 56a

0,14

-0,03d

-0,03

Proportion de patients ne présentant aucune progression radiologiquea

Semaine 24

92

96d

95

Semaine 56a

89

97d

94

Abréviations: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

a Toutes les données relatives au placebo à la semaine 56 ont été déduites par extrapolation linéaire

b «Sans progression» défini comme une variation du mTSS ≤0,5

c p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo

d Upadacitinib par rapport au placebo (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

 

Fonctions physiques et résultats relatifs à la santé

Dans les deux études, le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration significative des fonctions physiques des patients par rapport aux valeurs initiales par rapport au placebo selon les critères HAQ-DI à la semaine 12 (Tableau 10); ceci s'est maintenu jusqu'à la semaine 56.

La proportion de répondeurs HAQ-DI (amélioration ≥0,35 par rapport à la valeur initiale concernant le score HAQ-DI) à la semaine 12, dans les études SELECT-PsA 1 et SELECT-PsA 2, était de 58 % et 45 % des patients sous RINVOQ 15 mg contre 33 % et 27 % des patients sous placebo et 47 % des patients sous adalimumab (SELECT-PsA 1).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée grâce au questionnaire SF-36. On a observé dans les deux études une amélioration significativement supérieure à la semaine 12 sur l'échelle de fonctions physiques chez les patients sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo en comparaison des valeurs initiales. On a également observé une amélioration supérieure par rapport à l'adalimumab. On a observé une amélioration supérieure par rapport au placebo sur l'échelle d'évaluation psychique ainsi que dans les huit dimensions du questionnaire SF 36 (fonctions physiques, douleurs physiques, vitalité, fonctions sociales, rôle physique, santé générale, rôle émotionnel et santé psychique). L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.

Dans les deux études, on a observé une amélioration significativement supérieure de la fatigue par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 12, chez les patients sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo, mesurée grâce au score obtenu sur l'échelle de fatigue de l'évaluation fonctionnelle lors du traitement des maladies chroniques (FACIT F). L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.

Dans les deux études, on a observé une amélioration supérieure des symptômes de psoriasis rapportés par les patients chez ceux qui recevaient RINVOQ 15 mg par rapport au placebo et de l'adalimumab, mesurée grâce à l'autoévaluation des symptômes du psoriasis (SAPS), à la semaine 16. L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.

À la semaine 24, les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par RINVOQ 15 mg et souffrant de spondylarthrite ont présenté une amélioration par rapport aux valeurs initiales, par rapport au placebo, d'après l'indice de Bath relatif à l'activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) ainsi que le score d'activité de la spondylarthrite ankylosante (ASDAS). L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.

Spondylarthrite ankylosante

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées lors d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo menée sur des patients âgés d'au moins 18 ans et souffrant de spondylarthrite ankylosante active sur la base d'un indice de Bath relatif à l'activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) ≥4 et de l'évaluation des douleurs dorsales globales par le patient correspondant à un score ≥4 (Tableau 12). L'étude comportait une extension en ouvert jusqu'à deux ans après une période en double aveugle contrôlée contre placebo de 14 semaines.

Tableau 12: Résumé de l'étude clinique

Nom de l'étude

Population
(n)

Bras de traitement

Principaux critères d'évaluation

SELECT-
AXIS 1

NSAID-IRa,b naïfs bDMARD
(187)

·Upadacitinib 15 mg

·Placebo

Critère d'évaluation primaire:

·ASAS40 à la semaine 14

Critères d'évaluation secondaires importants à la semaine 14:

·ASAS-Rémission partielle

·BASDAI 50

·ASDAS-CRP

·BASFI

·Score SPARCC MRI (colonne vertébrale)

·ASQoL

·BASMI

·MASES

·WPAI

·ASAS HI

Abréviations: ASAS40 = amélioration ≥40 % selon l'évaluation de la société internationale de spondylarthrite (Assessment of SpondyloArthritis international Society); ASAS HI = ASAS Health Index (indice de santé ASAS); ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (score d'activité de la spondylarthrite ankylosante-protéine C réactive); ASQoL = AS Quality of Life Questionnaire (questionnaire de qualité de vie AS); BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (indice de Bath relatif à l'activité de la spondylarthrite ankylosante); BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (indice fonctionnel de Bath relatif à la spondylarthrite ankylosante); BASMI = Bath Ankylosing Spondylitits Metrology Index (indice métrologique de Bath relatif à la spondylarthrite ankylosante); bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug (médicament anti rhumatismal modificateur de la maladie biologique); IR = inadequate responder (répondeur inadéquat); MASES = Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (score de Maastricht relatif à l'enthésopathie dans la spondylarthrite ankylosante); NSAID = anti-inflammatoire non stéroïdien; SPARCC MRI = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging (consortium canadien de recherche sur la spondylarthrite, imagerie par résonance magnétique); WPAI = Work Productivity and Activity Impairment (limitation de la productivité au travail et de l'activité)

a Patients présentant une réponse insuffisante à au moins deux AINS, une intolérance aux AINS ou pour qui les AINS sont contre-indiqués.

b Environ 16 % des patients ont reçu initialement un csDMARD concomitant.

 

Réponse clinique

Dans l'étude SELECT-AXIS 1, une proportion significativement supérieure de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ASAS40 par rapport au placebo à la semaine 14 (Tableau 13, Figure 2). Des taux de réponse supérieurs ont été observés à partir de la semaine 2 pour ASAS40.

Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration des différentes composantes ASAS (évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient, évaluation des douleurs dorsales globales, inflammations et fonctions) ainsi que d'autres mesures de l'activité de la maladie, notamment la hsCRP, à la semaine 14, par rapport au placebo.

L'efficacité de RINVOQ 15 mg a été constatée quel que soit le sous-groupe évalué, indépendamment, notamment, du sexe, de l'IMC initial, de la durée des symptômes de spondylarthrite ankylosante ou du taux de hsCRP initial.

Figure 2: Pourcentage de patients ayant obtenu la réponse ASAS40

Bild 3

Tableau 13: Réponse clinique dans l'étude SELECT-AXIS 1

Groupe de traitement

PBO

UPA 15 mg

N

94

93

ASAS40 (% de patients)

Semaine 14

25,5

51,6a

ASAS20 (% de patients)*

Semaine 14

40,4

64,5c

ASAS Rémission partielle (% de patients)

Semaine 14

1,1

19,4a

BASDAI 50 (% de patients)

Semaine 14

23,4

45,2b

Variation par rapport à la référence de la valeur ASDAS-CRP

Semaine 14

-0,54

-1,45a

ASDAS, maladie inactive (% de patients)

Semaine 14

0

16,1c

ASDAS faible activité de la maladie (% de patients)d

Semaine 14

10,6

49,5c

Abréviations: ASAS20 (ou 40) = amélioration ≥20 % (ou ≥40 %) selon l'évaluation de la société internationale de spondylarthrite (Assessment of SpondyloArthritis international Society); ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (score d'activité de la spondylarthrite ankylosante-protéine C réactive); BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (indice de Bath relatif à l'activité de la spondylarthrite ankylosante); PBO = placebo; UPA= upadacitinib

a p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo

b p ≤0,01 upadacitinib par rapport au placebo

c Upadacitinib par rapport au placebo (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)

d Analyse post-hoc

Concernant les critères d'évaluation binaires, les résultats de la semaine 14 se fondent sur l'analyse d'imputation des non répondeurs. Concernant les critères d'évaluation en continu, les résultats de la semaine 14 se fondent sur la variation moyenne des moindres carrés par rapport à la valeur initiale en cas d'utilisation d'un modèle mixte pour l'analyse de mesures répétées.

 

Les taux de réponse pour les critères ASAS40, ASAS20, ASAS Rémission partielle, BASDAI 50, ASDAS Maladie inactive, ASDAS Faible activité de la maladie ainsi que les variations ASDAS-CRP par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par RINVOQ 15 mg ont été maintenus jusqu'à la semaine 64.

Concernant les critères d'évaluations secondaires importants prédéfinis BASMI, MASES, ASQoL, ASAS HI et WPAI, on a observé une amélioration par rapport au placebo néanmoins statistiquement non significative dans les analyses ajustées pour la multiplicité.

Fonctions physiques et résultats relatifs à la santé

Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration significative des fonctions physiques chez les patients en comparaison du placebo, mise en évidence par une variation du score BASFI par rapport au score initial à la semaine 14 (Rinvoq 15 mg -2,29 contre placebo -1,30). Cette amélioration s'est maintenue jusqu'à la semaine 64.

Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration supérieure des douleurs dorsales, évaluée grâce à la composante de douleur dorsale globale de la réponse ASAS par rapport au placebo à la semaine 14.

On a constaté une amélioration des douleurs dorsales nocturnes par rapport au placebo à la semaine 14, dès la semaine 2. On a également observé une amélioration des douleurs périphériques et des gonflements (mesurée à l'aide de la question 3 de l'indicateur BASDAI relative aux douleurs articulaires globales à l'exception du cou, du dos ou de la hanche) par rapport au placebo à la semaine 14. L'amélioration des douleurs s'est maintenue jusqu'à la semaine 64.

Mesure objective des inflammations

Les signes inflammatoires ont été évalués à l'IRM et interprétés comme variations par rapport aux valeurs initiales dans le score SPARCC pour la colonne vertébrale. À la semaine 14, une amélioration significative des signes inflammatoires a été constatée au niveau de la colonne vertébrale chez les patients sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo.

Dermatite atopique

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg et 30 mg une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase III multicentriques, randomisées et en double aveugle (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 et AD UP) portant sur 2'584 patients au total (ayant au moins 12 ans) (tableau 14). RINVOQ a été étudié chez 344 adolescents et 2'240 patients adultes atteints de dermatite atopique (AD) modérée à grave insuffisamment contrôlée par les médicaments topiques. Au départ, les patients devaient présenter les caractéristiques suivantes: score d'évaluation globale de l'investigateur (vIGA-AD) ≥3 lors de l'évaluation générale de la DA (érythème, induration/formation de papules et suintement/incrustation) sur une échelle de sévérité croissante allant de 0 à 4, score Eczema Area and Severity (EASI) ≥16 (score composite mesurant l'ampleur et la sévérité de l'érythème, l'œdème/ la formation de papules, les démangeaisons et la lichénification sur 4 zones corporelles distinctes), atteinte minimale de la surface corporelle (SC) ≥10% et score hebdomadaire moyen sur l'échelle Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) ≥4.

Dans les trois études, les patients ont reçu RINVOQ 15 mg et 30 mg une fois par jour ou un placebo pendant une durée de 16 semaines. Dans l'étude AD UP, les patients ont également reçu des corticostéroïdes topiques (CST) en traitement adjuvant. Suite à la phase en double aveugle, les patients qui avaient initialement reçu RINVOQ ont continué à prendre la même dose jusqu'à la semaine 136. Les patients du groupe placebo ont été à nouveau randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu RINVOQ 15 mg ou 30 mg jusqu'à la semaine 136.

Tableau 14: Résumé des études cliniques

Nom de l'étude

Groupe de traitement

Mesures de résultat importantes

MEASURE UP 1

et

MEASURE UP 2

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

 

 

Critères d'évaluation co-primaires après la semaine 16:

·EASI 75

·vIGA-AD 0/1

Critères d'évaluation secondaires importants (après la semaine 16, sauf indication contraire)

·EASI 90/100

·EASI 75 après la semaine 2

·% de modification de l'EASI

·% de modification du SCORAD

·Amélioration du score Worst Pruritus NRS ≥4 aux semaines 1 et 16

·Amélioration du Worst Pruritus NRS ≥4 le jour 2 (30 mg); jour 3 (15 mg)

·% de modification du Worst Pruritus NRS

·Hausse de l'EASI ≥6,6 points (flambée) pendant la phase en double aveugle

·Amélioration de l'ADerm-SS TSS-7 ≥28

·Amélioration de l'ADerm-SS douleurs cutanées ≥4

·Amélioration de l'ADerm-IS sommeil ≥12

·Amélioration de l'ADerm-IS état émotionnel ≥11

·Amélioration de l'ADerm-IS activités quotidiennes ≥14

·Amélioration de POEM ≥4

·HADS-A < 8 et HADS-D < 8

·DLQI 0/1

·Amélioration de DLQI ≥4

AD UP

·Upadacitinib 15 mg + TCS

·Upadacitinib 30 mg +TCS

·Placebo +TCS

Critères d'évaluation co-primaires après la semaine 16:

·EASI 75

·vIGA-AD 0/1

Critères d'évaluation secondaires importants (après la semaine 16, sauf indication contraire)

·EASI 75 après les semaines 2 et 4

·EASI 90 après les semaines 4 et 16

·EASI 100 (30 mg)

·% de modification de l'EASI

·Amélioration du Worst Pruritus NRS ≥4 après les semaines 1, 4 et 16

·% de modification du Worst Pruritus NRS

Abréviations: SCORAD = SCORing Atopic Dermatitis, POEM: Patient Oriented Eczema Measure, DLQI: Dermatology Life Quality Index, HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale, ADerm-SS = Atopic Dermatitis Symptom Scale, ADerm-IS: Atopic Dermatitis Impact Scale

 

Caractéristiques initiales

Dans les études sur la monothérapie (MEASURE UP 1 et 2), 50,0% des patients avaient un score vIGA-AD initial de 3 (modéré), tandis que 50,0% des patients avaient un score vIGA-AD de 4 (sévère). Le score EASI initial moyen était de 29,3 et le score Worst Pruritus NRS hebdomadaire initial moyen était de 7,3. Dans les études sur la monothérapie, l'âge moyen tous groupes de traitement confondus était de 33,8 ans, le poids moyen était de 74,8 kg, 44,9% étaient de femmes, 67,3% étaient d'origine caucasienne, 22,9% d'origine asiatique et 6,3% d'origine africaine.

Dans l'étude sur le TCS administré en concomitance (AD UP), 47,1% des patients avaient un score vIGA-AD initial de 3 (modéré), tandis que 52,9% des patients avaient un score vIGA-AD de 4 (sévère). Le score EASI initial moyen était de 29,7 et le score Worst Pruritus NRS hebdomadaire initial moyen était de 7,2. Dans l'étude AD UP, l'âge moyen tous groupes de traitement confondus était de 34,1 ans, le poids moyen était de 75,5 kg, 39,3 % étaient des femmes, 71,8% étaient d'origine caucasienne, 20,5% d'origine asiatique et 5,5 % d'origine africaine.

Réponse clinique

Études sur la monothérapie (MEASURE UP 1 et MEASURE UP 2)

Dans les études MEASURE UP, une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg ont obtenu une réponse vIGA-AD de 0 ou 1 et un score EASI 75 après la semaine 16 par rapport au placebo (tableau 15). Une amélioration rapide du grain de peau (selon l'EASI 75 dès la semaine 2) a été atteinte avec RINVOQ 15 mg par rapport au placebo (p < 0,0001).

Une amélioration cliniquement significative des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS) a été atteinte chez une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg qu'avec le placebo après la semaine 16. Une amélioration rapide des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS après la semaine 1) a été atteinte avec RINVOQ 15 mg par rapport au placebo (p < 0,0001). Des différences ont été observées au bout de deux jours après le début du traitement par RINVOQ 15 mg (jour 3, p < 0,0001).

Une flambée de la maladie, définie comme une aggravation cliniquement significative de la maladie (hausse de l'EASI ≥6,6) est survenue chez une part significativement plus faible des patients traités par RINVOQ 15 mg pendant les 16 premières semaines par rapport au placebo (p < 0,0001).

La figure 3 et 4 présentent la part des patients ayant obtenu une réponse EASI-75 et la part des patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS jusqu'à la semaine 16.

Tableau 15: Résultats d'efficacité des études sur RINVOQ en monothérapie après la semaine 16

Étude

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Groupe de traitement

PBO

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

Nombre de participants randomisés

281

281

278

276

% de répondeurs

vIGA-AD 0/1a,b

8,4%

48,1%f

4,7%

38,8%f

EASI 75a

16,3%

69,6%f

13,3%

60,1%f

EASI 90 a

8,1%

53,1%f

5,4%

42,4%f

EASI 100 a

1,8 %

16,7%f

0,7%

14,1%f

Worst Pruritus NRSc

(≥4 points d'amélioration)

11,8%

N=272

52,2%f

N=274

9,1%

N=274

41,9%f

N=270

Worst Pruritus NRS 0 ou 1d

5,5%

N=275

36,6%g

N=279

4,3%

N=277

26,9%g

N=275

Changement moyen en pourcentage (ET)e

EASI

-40,7% (2,28)

-80,2%f (1,91)

-34,5% (2,59)

-74,1%f (2,20)

SCORAD

-32,7% (2,33)

-65,7%f (1,78)

-28,4% (2,50)

-57,9%f (2,01)

Worst Pruritus NRS

-26,1% (5,41)

-62,8%f (4,49)

-17,0% (2,73)

-51,2%f (2,34)

Abréviations: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

a D'après le nombre de patients randomisés

b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 («aucune lésion» ou «presque aucune lésion») avec une diminution de ≥2 points sur une échelle ordonnée de 0 à 4

c N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est ≥4

d N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est > 1

e % de modification = changement moyen en pourcentage des «moindres carrés» par rapport à la valeur initiale

f p < 0,001 contrôlée pour plusieurs tests comparant l'upadacitinib au placebo

g p < 0,001 nominale pour l'upadacitinib par rapport au placebo

 

Figure 3: Proportion de patients ayant obtenu une réponse EASI-75 dans les études sur la monothérapie

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Bild 5

Bild 7

 

Figure 4: Proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS dans les études sur la monothérapie

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Bild 9

Bild 11

 

La réponse au traitement obtenue dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement antérieur par immunosuppresseurs) des deux études concordait avec les résultats observés au sein de la population générale.

Dans les deux études, les résultats ont continué d'être observés chez les patients traités par RINVOQ 15 mg après la semaine 16 et jusqu'à la semaine 52.

Étude sur les TCS administrés en concomitance (AD UP)

Dans l'étude AD UP, une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg plus TCS ont obtenu une réponse vIGA-AD de 0 ou 1 et une réponse EASI-75 par rapport au placebo plus TCS après la semaine 16 (tableau 16). Pour RINVOQ 15 mg par rapport au placebo plus TCS, une amélioration rapide du grain de peau (selon l'EASI 75 après la semaine 2) a été obtenue (p < 0,001). En outre, avec RINVOQ 15 mg par rapport au placebo plus TCS, un taux de réponse EASI-90 supérieur a été atteint après la semaine 4 (p < 0,001).

Pour une part significativement plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg plus TCS, une amélioration cliniquement significative des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS) a été obtenue par rapport au placebo après la semaine 16. Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a permis une amélioration rapide des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS après la semaine 1) (p < 0,001).

La figure 5 et 6 montrent la proportion de patients ayant obtenu une réponse EASI-75 et la proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS jusqu'à la semaine 16.

Tableau 16: Résultats d'efficacité de RINVOQ avec les TCS concomitants après la semaine 16

Groupe de traitement

Placebo + TCS

UPA 15 mg + TCS

Nombre de participants randomisés

304

300

% de répondeurs

vIGA-AD 0/1a,b

10,9%

39,6%f

EASI 75a

26,4%

64,6%f

EASI 90a

13,2%

42,8%f

EASI 100a

1,3%

12,0% g

Worst Pruritus NRSc

(amélioration ≥4 points)

15,0%

N=294

51,7%f

N=288

Worst Pruritus NRS 0 ou 1d

7,3%

N=300

33,1%g

N=296

Changement moyen en pourcentage (ET)e

EASI

-45,9% (2,16)

-78,0%f (1,98)

SCORAD

-33,6% (1,90)

-61,2%g (1,70)

Worst Pruritus NRS

-25,1% (3,35)

-58,1%f (3,11)

Abréviations: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

a D'après le nombre de patients randomisés

b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 («aucune lésion» ou «presque aucune lésion») avec une diminution de ≥2 points sur une échelle ordonnée de 0 à 4

c N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est ≥4

d N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est > 1

e % de modification = changement moyen en pourcentage des «moindres carrés» par rapport à la valeur initiale

f p < 0,001 contrôlée pour plusieurs tests comparant l'upadacitinib au placebo + TCS

g p < 0,001 nominale de l'upadacitinib par rapport au placebo + TCS

 

Figure 5: Proportion de patients ayant obtenu une réponse EASI-75 dans l'étude AD UP

Bild 13

Figure 6: Proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS dans l'étude AD UP

Bild 15

Les effets du traitement constatés dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement antérieur par immunosuppresseurs) de l'étude AD UP étaient cohérents avec les résultats observés au sein de la population générale.

Les patients qui avaient été traités par RINVOQ 15 mg avaient significativement plus de jours sans utilisation de TCS avec une réponse EASI-75 (valeur moyenne: 33,5 jours) pendant une durée de 16 semaines par rapport au groupe placebo (valeur moyenne: 7,9 jours).

Les résultats obtenus après la semaine 16 ont été observés jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par RINVOQ 15 mg.

Qualité de vie / Résultats rapportés par les patients

Dans l'étude MEASURE UP, une part significativement plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg a rapporté, après la semaine 16, des soulagements cliniquement significatifs des symptômes de la DA et des baisses de l'impact de la DA sur la qualité de vie liée à la santé par rapport au placebo (tableau 17). Une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ ont obtenu, après la semaine 16, des diminutions cliniquement significatives de la sévérité des symptômes de la DA selon les scores ADem SS TSS-7 et ADem SS douleurs cutanées par rapport au placebo. Une part plus élevée des patients traités par RINVOQ a obtenu, après la semaine 16, des diminutions cliniquement significatives des effets rapportés par les patients de la DA sur le sommeil, les activités quotidiennes et l'état émotionnel selon les scores ADem à domaines IS par rapport au placebo. Par rapport au placebo, une part également supérieure des patients traités par RINVOQ a obtenu des améliorations cliniquement significatives de la fréquence des symptômes de la DA et de la qualité de vie liée à la santé selon POEM et DLQI après la semaine 16.

Les symptômes d'angoisse et de dépression selon le score HADS étaient significativement réduits; chez les patients ayant des valeurs initiales ≥8 sur l'échelle de l'angoisse ou de la dépression HADS (valeur seuil pour les états anxieux ou dépressions), une part plus élevée des patients a obtenu des scores d'angoisse et de dépression HADS < 8 avec RINVOQ 15 mg après la semaine 16 par rapport au placebo (tableau 17).

Tableau 17: Résultats rapportés par les patients de l'étude sur RINVOQ en monothérapie après la semaine 16

Étude

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Groupe de traitement

PBO

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

Nombre de participants randomisés

281

281

278

276

% de répondeurs

ADerm-SS TSS-7

(amélioration ≥28 points)a,b

15,0%

N=226

53,6%h

N=233

12,7%

N=244

53,0%h

N=230

ADerm-SS douleurs cutanées

(amélioration ≥4 points)a

15,0%

N=233

53,6% h

N=237

13,4% N=247

49,4%h

N=237

ADerm-IS sommeil

(amélioration ≥12 points)a,c

13,2%

N=220

55,0%h

N=218

12,4% N=233

50,2%h

N=219

ADerm-IS activités quotidiennes

(amélioration ≥14 points) a,d

20,3%

N=197

65,0%h

N=203

18,9% N=227

57,0%h

N=207

ADerm-IS état émotionnel

(amélioration ≥11 points)a,d

19,8%

N=212

62,6%h

N=227

16,7% N=234

57,0%h

N=228

DLQI

(DLQI 0/1)f

4,4%

N=252

30,3%h

N=258

4,7%

N=257

23,8%h

N=252

DLQI

(amélioration ≥4 points)a

29,0%

N=250

75,4%h

N=254

28,4% N=250

71,7%h

N=251

POEM

(amélioration ≥4 points)a

22,8%

N=276

75,0%h

N=278

28,7% N=268

70,9%h

N=268

HADS

(HADS-A < 8 et HADS-D < 8)g

14,3%

N=126

45,5%h

N=145

11,4% N=140

46,0%h

N=137

Abréviations: UPA= Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

Les valeurs seuil définies correspondent à la différence cliniquement significative minimale (MCID) et ont été utilisées pour déterminer la réponse.

a N = Nombre de patients dont la valeur initiale est supérieure ou égale à la MCID.

b ADerm-SS TSS-7 évalue les démangeaisons pendant le sommeil et en état de veille, les douleurs cutanées, les lésions cutanées, la douleur provoquée par les lésions cutanées, la sècheresse cutanée et la desquamation cutanée dues à la DA.

c ADerm-IS sommeil évalue la difficulté à s'endormir et l'impact sur le sommeil et le lever la nuit dû à l'D.

d ADerm-IS activités quotidiennes évalue l'impact de la DA sur les activités ménagères, les activités physiques, les activités sociales et la concentration.

e ADerm-IS état émotionnel évalue la confiance en soi, le stress émotionnel et la tristesse dus à la DA.

f N est le nombre de patients ayant un score DLQI initial > 1.

g N est le nombre de patients dont le score HADS-A ou HADS-D initial est ≥8.

h p < 0,001 contrôlée pour plusieurs tests comparant l'upadacitinib au placebo

 

Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique à l'upadacitinib est proportionnelle à la dose pour l'ensemble des doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes en 4 jours, l'administration à plusieurs reprises une fois par jour ayant mené à une accumulation minimale.

Absorption

Après administration orale de la formule retard d'upadacitinib, l'upadacitinib est absorbé avec un Tmax médian de 2 à 4 heures. La prise simultanée d'upadacitinib et d'un repas riche en lipides n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'exposition à l'upadacitinib (l'AUCinf présentait une augmentation de 29 % et la Cmax de 39 %). Dans les études cliniques, RINVOQ était administré indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

L'upadacitinib se lie à 52 % aux protéines plasmatiques. Le rapport érythroplasmatique de l'upadacitinib est 1,0, ce qui montre que le principe actif est distribué à parts égales entre le plasma et les composants cellulaires du sang.

Métabolisme

L'upadacitinib est métabolisé par le CYP3A4, avec peut-être une faible participation du CYP2D6. L'activité pharmacocinétique de l'upadacitinib est attribuée au principe actif inchangé. Dans une étude chez l'humain avec des marqueurs radioactifs, 79 % de la radioactivité totale dans le plasma est attribuée à l'upadacitinib tandis que 13 % et 7,1 % sont attribués respectivement aux deux principaux métabolites découverts (produits de la mono-oxydation suivie d'une glucuronidation ou de la mono-oxydation suivie d'une ouverture de cycle). Aucun métabolite actif de l'upadacitinib n'a été identifié.

Élimination

Après une administration unique d'une solution à libération immédiate d'upadacitinib marquée au C14, l'upadacitinib était principalement éliminé sous forme inchangée dans l'urine (24 %) et les selles (38 %). Environ 34 % de la dose d'upadacitinib était éliminée sous forme de métabolites. La demi-vie d'élimination terminale moyenne se situait entre 9 et 14 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, l'AUC de l'upadacitinib présentait une augmentation de 28 % et de 24 %, respectivement, chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) et modérés (Child-Pugh B). Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, la Cmax de l'upadacitinib est restée inchangée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers et était augmentée de 43 % chez ceux atteints de troubles de la fonction hépatique modérés. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

L'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'impact cliniquement significatif sur l'effet de l'upadacitinib. Comparé aux volontaires ayant une fonction rénale normale, l'AUC de l'upadacitinib a augmenté de 18 % chez des volontaires atteints de troubles légers de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), de 33 % chez des volontaires atteints de troubles modérés de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et de 44 % chez des volontaires atteints de troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 15 à 29 ml/min/1,73 m2). La Cmax de l'upadacitinib était comparable chez les volontaires ayant une fonction rénale normale et altérée. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez des volontaires en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m2) ou chez des volontaires dialysés.

Autres facteurs intrinsèques

Le sexe, le poids corporel, la race, l'âge et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.

La pharmacocinétique de l'upadacitinib est cohérente entre les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de dermatite atopique.

Données précliniques

Dans les études animales non cliniques sur le rat et le chien, une baisse des lymphocytes circulants et une diminution de la cellularité des tissus lymphatiques ainsi qu'une suppression de l'érythropoïèse ont été observées à des doses cliniquement significatives. Des effets secondaires liés à des infections opportunistes, comme des démodécies (gale) chez le chien, ont été enregistrés à des expositions deux fois supérieures à l'exposition attendue (AUC) après l'administration d'une dose clinique de 15 mg, ainsi qu'à des expositions similaires à celle attendue à la dose de 30 mg (non autorisé en Suisse).

Mutagénicité

Sur la base des résultats des tests in vitro et in vivo, l'upadacitinib ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique en ce qui concerne les mutations géniques et les aberrations chromosomiques.

Carcinogénicité

L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène à des niveaux d'exposition 4 et 10 fois supérieurs à la dose clinique de 15 mg (sur base de l'AUC, en cas d'administration orale de 15 ou 20 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles) et 2 à 5 fois supérieurs à la dose de 30 mg (non autorisé en Suisse). Ces résultats sont basés sur une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats Sprague-Dawley. L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines sur des souris transgéniques CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.

Toxicité sur la reproduction

L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin à des expositions correspondant à 1,6 fois (rat) ou à 15 fois (lapin) celle de la dose clinique de 15 mg (sur base de l'AUC, après administration de doses orales de 4 ou 25 mg/kg/jour à la mère) et à 0,8 fois (rat) ou à 7,6 fois (lapin) celle de la dose de 30 mg (non autorisé en Suisse). Chez le rat, les effets comprenaient une augmentation de deux déformations osseuses déterminées (humérus déformé et omoplate incurvée) et l'incurvation des os des membres antérieurs et postérieurs. Les effets portant sur le développement chez le lapin comprenaient une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation des résorptions précoces et des résorptions totales, un faible poids corporel du fœtus et une incidence accrue des malformations cardiaques. Dans une étude sur le développement pré-/postnatal chez le rat, l'upadacitinib n'a pas montré d'effet sur la mère ni d'influence sur la mise bas, la lactation ou le comportement maternel. En outre, aucun effet n'était visible sur la progéniture.

Dans une étude sur la fertilité et l'embryogenèse précoce, l'upadacitinib n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles après l'administration de jusqu'à 50 mg/kg/jour à des rats mâles et jusqu'à 75 mg/kg/jour à des rats femelles. Les augmentations dose-dépendantes de la résorption fœtale liées aux pertes post-implantatoires à des doses de 25 et 75 mg/kg/jour dans cette étude ont été attribuées aux effets toxiques sur le développement/tératogènes de l'upadacitinib chez le rat.

Après administration d'upadacitinib à des rates allaitantes, la concentration d'upadacitinib dans le lait au cours du temps correspondait généralement à celle dans le plasma, l'exposition dans le lait étant environ 30 fois supérieure à celle dans le plasma maternel. La substance retrouvée dans le lait correspondait à la substance-mère à 97 % environ.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans le blister original pour protéger le contenu de l'humidité.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67257 (Swissmedic)

Présentation

RINVOQ 15 mg: emballage sous blister de 28 comprimés retard (B)

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021