Information professionnelle

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Piqray

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principes actifs

Alpélisib.

Excipients

Noyau des comprimés pelliculés: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0,21 mg, 0,63 mg et 0,84 mg de sodium par comprimé de 50 mg, 150 mg et 200 mg respectivement, hypromellosum, magnesii stearas.

Enrobage des comprimés: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 50 mg, 150 mg et 200 mg.

·50 mg: Comprimés pelliculés rose clair, ronds et convexes, sans encoche de rupture et à bords biseautés, portant l'impression «L7» sur une face et «NVR» sur l'autre face.

·150 mg: Comprimés pelliculés rouge pâle, ovales et convexes, sans encoche de rupture et à bords biseautés, portant l'impression «UL7» sur une face et «NVR» sur l'autre face.

·200 mg: Comprimés pelliculés rouge clair, ovales et convexes, sans encoche de rupture et à bords biseautés, portant l'impression «YL7» sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Piqray est utilisé en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé avec des récepteurs hormonaux (RH) positifs, des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2) négatifs, présentant une mutation PIK3CA après la progression de la maladie, lorsque les patients ont reçu auparavant un traitement endocrinien, y compris un traitement par un inhibiteur de l'aromatase.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Piqray doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Chez les patients ayant du diabète, une consultation avec un diabétologue doit avoir lieu avant le début du traitement par Piqray (voir également à cet effet le tableau 2 sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Détection de la mutation PIK3CA

La mutation PIK3CA peut être détectée dans des échantillons de tumeur ou de plasma avec un test validé pour Piqray (voir «Propriétés/Effets»). En raison de la plus faible sensibilité de la mesure des paramètres dans le plasma, un échantillon de tumeur doit une nouvelle fois être examiné chez les patientes pour lesquelles le test de détection de la mutation PIK3CA dans le plasma est négatif.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (comprimés pelliculés 2 × 150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.

Si le fulvestrant est administré en même temps que Piqray, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, et celle-ci doit être administrée par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez consulter l'intégralité de l'information professionnelle pour le fulvestrant.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne. Des ajustements de la posologie peuvent s'avérer nécessaires pour améliorer la tolérance.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peuvent s'avérer nécessaires pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. 2 réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ces patients. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.

Tableau 1: Recommandations concernant la réduction de la dose de Piqray en cas d'effets indésirables1

Niveau de la dose de Piqray

Dose et calendrier

Nombre et puissance des comprimés

Dose initiale

300 mg/jour en permanence

2 comprimés de 150 mg

Première réduction de la dose

250 mg/jour en permanence

1 comprimé de 200 mg et 1 comprimé de 50 mg

Deuxième réduction de la dose

200 mg/jour en permanence

1 comprimé de 200 mg

En cas de pancréatite, une seule réduction de la dose est autorisée.

 

Le tableau 2, le tableau 3, le tableau 4 et le tableau 5 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport risques-bénéfices individuel.

Hyperglycémie

Un examen pratiqué par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagé et est recommandé pour les patients prédiabétiques ou présentant un taux de glucose à jeun > 250 mg/dl (13,9 mmol/l).

Chez les patients diabétiques, un examen doit être systématiquement réalisé par un diabétologue ou par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.

Chez les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, le taux de glucose à jeun doit être surveillé plus étroitement et tel que cliniquement indiqué (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 2: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie1

Taux de glucose à jeun

Mesures recommandées

Les ajustements de la posologie et du traitement doivent être basés uniquement sur le taux de glucose à jeun

> LSN–160 mg/dl ou
> LSN– 8,9 mmol/l

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2.

> 160– 250 mg/dl ou
> 8,9– 13,9 mmol/l

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux2.

Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun.

> 250– 500 mg/dl ou
> 13,9–27,8 mmol/l

Interrompez le traitement par Piqray.

Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux2 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé, comme indiqué cliniquement.

Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires).

Si le taux de glucose à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez de prendre Piqray au niveau de dose inférieur suivant.

Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie.

Si le taux de glucose à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.

> 500 mg/dl ou
≥27,8 mmol/
l

Interrompez le traitement par Piqray.

Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques2,3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que si cela est cliniquement indiqué.

Lorsque le taux de glucose à jeun a diminué à ≤500 mg/dl ou ≤27,8 mmol/l, suivez les recommandations spécifiques pour le taux de glucose à jeun < 500 mg/dl.

Si le taux de glucose à jeun de > 500 mg/dl ou > 27,8 mmol/l est confirmé, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.

1 Pour le taux de glucose à jeun: la classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE.

CTCAE = critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine, les inhibiteurs du SGLT2 ou les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète, doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au diner, suivis si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).

Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.

 

Rash cutané

L'administration prophylactique d'antihistaminiques oraux peut être envisagée au moment de l'initiation du traitement par Piqray. Selon la gravité du rash, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement tels que décrit dans le tableau 3 peuvent être nécessaires (voir «Effets indésirables»).

Tableau 3: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané

Degré de gravité

Mesures recommandées

Tous les degrés de gravité

La consultation d'un dermatologue doit toujours être envisagée.

Grade 1

(< 10% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez un traitement par des corticostéroïdes topiques.

Envisagez un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes.

Si le rash cutané ne s'améliore pas dans les 28 jours malgré un traitement, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques à faible dose doit être mené.

Grade 2

(10–30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux.

Envisagez un traitement systémique par des corticostéroïdes à une dose plus faible.

Si le rash cutané a régressé à un grade ≤1 en l'espace de 10 jours, le corticostéroïde systémique peut être arrêté progressivement.

Grade 3 (p. ex.: rash cutané grave ne répondant pas au traitement médical).

(> 30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active)

Interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané se soit amélioré à un grade ≤1.

Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes et des antihistaminiques topiques/systémiques.

Dès que le rash cutané a régressé à un grade ≤1, poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant.

Grade 4 (p.ex. affections graves bulleuses, vésiculeuses ou accompagnées de desquamation).

(pour tous les % de surface corporelle en rapport avec une superinfection généralisée avec une indication d'une administration intraveineuse d'antibiotiques; conséquences potentiellement mortelles)

Arrêter définitivement Piqray.

1 Classification conformément à la version 5.0 du CTCAE

 

Tableau 4: Adaptation de la dose et traitement en cas de diarrhée ou de colite1

Grade1

Recommandation thérapeutique

Grade 1

Aucune adaptation de la dose de Piqray nécessaire.

Mettre en place un traitement et une surveillance médicaux adaptés à la situation clinique.

Grade 2

Interrompre le traitement par Piqray.

Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement.

Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au même niveau de dose.

En cas de de grade ≥2 récidivant, interrompre le traitement par Piqray jusqu'à amélioration à un grade ≤1, puis reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.

Grade 3:

Interrompre le traitement par Piqray.

Mettre en place un traitement médical approprié et une surveillance selon la situation clinique ou intensifier ce traitement.

Lorsqu'une amélioration à un grade ≤1 intervient, reprendre le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2,3.

Grade 4

Arrêter définitivement Piqray3.

1 Classification selon les critères CTCAE, version 5.0.

2 En cas de colite de grade 2 ou 3, envisager un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes.

3 En cas de diarrhée de grade 3 ou 4, les patients doivent recevoir également le traitement standard local, avec notamment surveillance des électrolytes, administration d'anti-émétiques et de médicaments anti-diarrhéiques et/ou de liquides et d'électrolytes, conformément à l'indication clinique.

 

Autres toxicités

Tableau 5: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie, du rash cutané et de la diarrhée)1

Degré de gravité

Mesures recommandées

Grade 1 ou 2

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et surveillance, selon la situation clinique3.

Grade 3

Interrompez le traitement pas Piqray jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 ait lieu, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.

Grade 4

Arrêter définitivement Piqray3.

1 La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE

2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.

3 En cas d'augmentation de la bilirubine totale à un grade 2, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à amélioration à un grade ≤1 puis repris à la même dose, si cette amélioration est intervenue en ≤14 jours.

 

Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas de toxicité ainsi que d'autres informations pertinentes en matière de sécurité, nous nous référons à l'information professionnelle du fulvestrant.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base d'une étude sur l'insuffisance de la fonction hépatique chez des sujets non cancéreux et présentant une insuffisance de la fonction hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).

Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance de la fonction hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle du fulvestrant.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.

Patients âgés

Chez les patients à partir de 65 ans, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Efficacité clinique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Piqray chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.

Prise retardée

Si une dose de Piqray a été oubliée, la prise peut être rattrapée immédiatement après un repas et dans un délai de 9 heures après l'heure habituelle de la prise. Si plus de 9 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, Piqray doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. Si le patient vomit après la prise de la dose de Piqray, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire ce jour-là et doit prendre la prochaine dose le jour suivant à l'heure habituelle.

Mode d'administration

Les comprimés de Piqray doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés avant d'être pris). Il ne faut pas prendre les comprimés s'ils sont cassés, s'ils présentent des fissures ou s'ils sont abimés d'une autre manière.

Contre-indications

Piqray est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Allongement du QTc

Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»)

Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques)

Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique) se manifestant entre autres par des symptômes tels que dyspnée, bouffée congestive, rash, fièvre ou tachycardie, ont été signalées chez des patients qui ont été traités par Piqray dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Après la commercialisation, des angioœdèmes ont été rapportés chez des patients traités par Piqray (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, Piqray doit être définitivement arrêté et ne plus être pris. Un traitement adéquat doit immédiatement être initié.

Réactions cutanées graves

Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.

Des cas de syndrome DRESS ont été signalés après la commercialisation (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hyperglycémie

Chez les patients ayant reçu Piqray, des hyperglycémies graves ont été observées, dans quelques cas associées à un syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC) ou à une acidocétose. Dans le cadre de l'observation après mise sur le marché, quelques cas d'acidocétose avec issue fatale ont été rapportés.

Avant le début du traitement, il est nécessaire que les patients prédiabétiques et ceux présentant des valeurs élevées de glycémie consultent un diabétologue.

Avant le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun et l'HbA1c doivent être dosés et la glycémie doit être établie à un niveau optimal. Après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun (glycémie à jeun) doit être contrôlé pendant les 2 premières semaines au moins une fois par semaine, puis au moins une fois toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique. Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les trois mois, comme indiqué cliniquement.

Lorsqu'une hyperglycémie survient après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé conformément à l'indication clinique au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce qu'il soit redescendu à une valeur ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 2 semaines et comme indiqué cliniquement.

Les patients dont le diabète est connu doivent être ajustés de manière optimale avant le début du traitement.

Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun > 250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun > 500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients.

Dans l'étude clinique de phase III, les patients ayant des antécédents de diabète ont intensifié le traitement antidiabétique pendant le traitement par Piqray; ces patients nécessitent donc une surveillance et éventuellement un traitement antidiabétique intensifié. Chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est insuffisant, il peut y avoir un risque plus élevé qu'une hyperglycémie grave et les complications qui y sont associées surviennent.

Les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie tels que l'adiposité (IMC ≥30), une glycémie à jeun élevée ou un taux d'HbA1c égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale, ou étant âgés de 75 ans ou plus présentent un risque plus élevé de développer une hyperglycémie grave. Le calendrier pour la surveillance de la glycémie à jeun est représenté dans le tableau 6.

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. soif excessive, miction plus fréquente que d'ordinaire ou quantités d'urine plus importantes que d'ordinaire, appétit accru accompagné d'une perte de poids).

Tableau 6: Calendrier de surveillance du taux de glucose à jeun

 

Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez tous les patients traités par Piqray

Calendrier recommandé pour la surveillance du taux de glucose à jeun et du taux d'HbA1c chez les patients diabétiques, pré-diabétiques, ayant un IMC ≥30 ou étant âgés de 75 ans ou plus traités par Piqray

Lors du dépistage avant l'initiation du traitement par Piqray

Détermination du taux de glucose à jeun (glycémie à jeun, GAJ) et du taux d'HbA1c, et optimisation du taux de glucose sanguin du patient.

Après initiation du traitement par Piqray

Si une hyperglycémie se manifeste après initiation du traitement par Piqray

Surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines tel que cliniquement indiqué, selon les instructions du médecin*.

Surveiller le taux de glucose à jeun plus fréquemment au cours des premières semaines de traitement. Ensuite, poursuivre la surveillance du taux de glucose à jeun aussi fréquemment que cela est nécessaire pour contrôler une hyperglycémie conformément aux instructions du médecin*.

Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les 3 mois selon l'indication clinique.

Surveiller régulièrement le taux de glucose à jeun selon la norme de traitement locale et au moins jusqu'à ce que le taux de glucose à jeun soit retombé à une valeur normale.

Pendant le traitement par des antidiabétiques, continuer à surveiller le taux de glucose à jeun au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les deux semaines, et surveiller le taux de glucose à jeun selon les instructions d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.

* Toutes les déterminations des taux de glucose doivent être réalisées selon l'appréciation du médecin tel que cliniquement indiqué.

 

Parmi 187 patients présentant une hyperglycémie, 163 (87,2%) ont été traités par des antidiabétiques et 142 (75,9%) ont déclaré utiliser de la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques. La dose maximale de metformine recommandée dans les études cliniques de phase III était de 2000 mg par jour.

Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) était de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normale).

La sécurité de Piqray chez les patients ayant un diabète de type 1 et de type 2 incontrôlé n'a pas été démontrée jusqu'à présent, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié avec des antidiabétiques et doivent être étroitement surveillés.

En fonction du degré de gravité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, tel que cela est décrit dans le tableau 2 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie inflammatoire incluant des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle aiguë ont été signalés dans des études cliniques chez des patients traités par Piqray. Il doit être recommandé aux patients de déclarer immédiatement les nouveaux troubles respiratoires ou les troubles respiratoires s'aggravant. Chez les patients présentant de nouveaux troubles respiratoires ou des troubles respiratoires s'aggravant, ou en cas de suspicion d'une pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray doit être immédiatement interrompu et le patient doit être examiné afin qu'une éventuelle pneumopathie inflammatoire puisse être détectée. Le diagnostic d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être pris en considération lors des examens radiologiques chez les patients présentant des signes cliniques non spécifiques et des symptômes des voies respiratoires tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrats interstitiels lorsque des affections infectieuses ou néoplasiques et d'autres causes ont été exclues par des examens appropriés. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients présentant une pneumopathie inflammatoire confirmée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Diarrhée et colite

Des diarrhées graves et des conséquences cliniques telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées pendant le traitement par Piqray et ont complètement disparu grâce à des mesures de traitement appropriées (voir «Effets indésirables»).

Après la commercialisation, des colites ont été signalées chez des patients traités par Piqray (voir «Effets indésirables»)

La survenue de diarrhées et autres symptômes d'une colite, tels qu'une douleur abdominale et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Piqray, tel que décrit dans le tableau 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Les patients doivent être informés du fait qu'ils doivent prévenir leur médecin lorsque des diarrhées ou autres symptômes d'une colite surviennent pendant le traitement. Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale comme cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou la substitution de liquide et l'apport en électrolytes. En cas de colite, un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes, peut être envisagé tel que cliniquement indiqué.

Interactions

L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique qui est réalisée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholinestérases) et, dans une moindre mesure, par le métabolisme induit par le CYP3A4 (hydroxylation). La contribution d'une élimination hépatobiliaire ou d'une sécrétion intestinale par la BCRP chez l'humain est estimée comme étant faible.

Contraceptifs hormonaux

À l'heure actuelle, on ignore si l'alpélisib peut altérer l'efficacité des moyens de contraception hormonaux agissant de manière systémique.

Effet de Piqray sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4

Lors de l'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP3A4 (p.ex. évérolimus, midazolam), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Une surveillance étroite est recommandée lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP3A4 qui possèdent également un potentiel inhibiteur et inducteur supplémentaire dépendant du temps pour le CYP3A4, qui influence leur propre métabolisme (p.ex. la rifampicine, le ribociclib, l'encorafenib).

Substrats du CYP2C9

L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. la warfarine) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Surveillez étroitement ces patients lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP2C9, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'efficacité clinique de ces médicaments.

Substrats du CYP2B6

L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Lors de l'utilisation de Piqray en association avec des substrats du CYP2B6, un dosage précis est nécessaire, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'effet clinique de ces médicaments.

Substrats de la P-gp et du OAT3

Des évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) peut éventuellement inhiber l'activité des transporteurs de principe actif OAT3 et P-gp. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas complètement être exclu.

Effet d'autres médicaments sur Piqray

Inducteurs du CYP3A4

L'administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour sur une période de 7 jours avant l'administration concomitante d'une dose orale unique de 300 mg d'alpélisib au jour 8 a réduit la Cmax de l'alpélisib de 38% et l'ASC de 57% chez des adultes sains (N = 25). L'administration de 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 15 jours en association avec une dose journalière de 300 mg d'alpélisib du jour 8 au jour 15 a réduit la Cmax de l'alpélisib à l'état d'équilibre de 59% et l'ASC de 74%.

L'administration concomitante avec un puissant inducteur du CYP3A4 diminue l'aire sous la courbe (ASC) de l'alpélisib (voir «Propriétés/Effets»), réduisant ainsi éventuellement l'efficacité de l'alpélisib. L'administration concomitante d'alpélisib et de puissants inducteurs du CYP3A4 (p.ex. l'apalutamide, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine, le millepertuis) doit être évitée et le choix d'un autre médicament ne possédant pas ou seulement peu de potentiel d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir «Propriétés/Effets»).

Inhibiteurs de la BCRP

L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible pour la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez minutieusement observer si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.

Allongement du QTc

Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire > 20 ms), une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou en présence d'une hypokaliémie.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Piqray n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Le principe actif alpélisib peut nuire au fœtus en raison de son mécanisme d'action pharmacologique. Dans des études précliniques, des effets tératogènes ont été observés (voir section «Données précliniques»). Le partenaire d'association fulvestrant est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Pendant le traitement par Piqray et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement par Piqray, les patients masculins doivent utiliser des préservatifs lorsqu'ils ont des relations sexuelles avec des partenaires qui sont enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.

Allaitement

Piqray n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent. On ignore si l'alpélisib ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez les humains.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’influence de l’alpélisib sur la fertilité. Dans des études de toxicité avec des administrations répétées à des rats et des chiens, des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins ont été observés. Des effets sur la fertilité des rates ont été observés lors des études sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Un effet sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines, des nausées, des vomissements et des céphalées pouvant survenir lors de la prise du médicament.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Informations de sécurité de l'essai SOLAR-1:

L'évaluation de la sécurité de Piqray est basée sur les données de 572 patients en tout de l'étude clinique de phase III (571 femmes ménopausées et 1 homme) qui ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et affectés au traitement par Piqray plus fulvestrant ou au traitement par placebo plus fulvestrant; 284 des patients ont reçu Piqray à la dose initiale recommandée de 300 mg en association avec le fulvestrant, en utilisant le schéma de traitement proposé.

La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients étant exposés pendant plus de 6 mois.

Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients ayant reçu Piqray plus fluvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) et une fatigue (2,1%).

Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant, contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%) a été la cause de décès la plus fréquente; les autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de ≥20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, diarrhée, rash, nausées, fatigue et asthénie, appétit diminué, stomatite, vomissements et perte de poids.

Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, rash et rash maculopapuleux, fatigue, diarrhée, lipase augmentée, hypertension, hypokaliémie, anémie, poids réduit, gamma-glutamyltransférase augmentée, lymphopénie, nausées, stomatite, alanine aminotransférase augmentée et inflammation muqueuse.

Résumé des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques

Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (10%; grade 3–4: 4%).

Fréquents: lymphopénie, thrombopénie.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, sécheresse de l'œil.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (58%; grade 3–4: 7%), nausée (45%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3–4: 3%), vomissement (27%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3–4: 0%).

Fréquents: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*.

Occasionnels: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (42%; grade 3–4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3–4: 0%), fièvre (14%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3–4: < 1%).

Fréquents: Œdème (inclut également l'œdème de la face).

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique).

Infections et infestations

Très fréquents: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis) (10%; grade 3–4: 1%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie (65%; grade 3–4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3–4: 1%), poids diminué (27%; grade 3–4: 4%).

Fréquents: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée.

Occasionnels: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (18%; grade 3–4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3–4: < 1%).

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3–4: 2%).

Fréquents: insuffisance rénale aiguë.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (52%; grade 3–4: 20%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%), prurit (18%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3–4: < 1%).

Fréquents: érythème (inclut également l'érythème généralisé), dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe.

Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, lymphœdème.

Effets indésirables après commercialisation

Affections gastro-intestinales

Fréquence inconnue: colite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Fréquence inconnue: angioœdème.

Description de certains effets indésirables

Hyperglycémie

Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun > 160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à ≤ grade 1 (glycémie à jeun < 160 mg/dl). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.

Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun > 100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/dl) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/dl) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y a pas eu de patients présentant un diabète sucré de type 1. Parmi les patients ayant une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients ayant de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) a été de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) a été de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).

Rash cutané

Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané a été principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Aucun rash de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 a été de 12 jours (fourchette: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez respectivement 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.

Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.

Un sous-groupe de 86 patients recevait déjà un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs 20,1%) et le rash cutané conduisant à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité gastro-intestinale (nausée, diarrhée, vomissements)

Dans l'étude clinique de phase III, diarrhée, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez respectivement 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.

Des diarrhées qui ont atteint les grades 2 et 3 maximum ont été signalées chez 18,3% et 6,7% des patients. Dans l'étude clinique de phase III, aucun cas de diarrhée de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant une diarrhée de grade ≥2, la durée médiane jusqu'à la première apparition de la diarrhée de grade ≥2 a été de 46 jours (plage: 1 à 442 jours). Dans l'étude clinique de phase III, une réduction de la dose de Piqray s'est avérée nécessaire chez 6% des patients et 2,8% des patients ont arrêté définitivement le traitement par Piqray en raison de diarrhées. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK ligand (dénosumab p. ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du RANK ligand, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.

Divergence des résultats d'analyse

La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était > 5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gamma-glutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Les expériences en matière de surdosage avec Piqray dans les études cliniques sont limitées. Dans les études cliniques, Piqray a été administré une fois par jour à des dosages allant jusqu'à 450 mg.

Signes et symptômes

Dans les cas où un surdosage accidentel de Piqray a été signalé dans les études cliniques, les événements indésirables liés au surdosage correspondaient au profil de sécurité connu de Piqray et comprenaient une hyperglycémie, une nausée, une asthénie et un rash.

Traitement

Lorsque cela est nécessaire, des mesures symptomatiques et de soutien générales doivent être initiées dans tous les cas de surdosage. Il n'existe pas d'antidote connu pour Piqray.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EM03

Mécanisme d'action

L'alpélisib est un inhibiteur spécifique de sous-unité de l'isoforme α de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I.

Les lipides kinases de classe I PI3K jouent un rôle central pour la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR.

Des mutations gain de fonction dans le gène qui code pour la sous-unité α catalytique de PI3K (PIK3CA) conduisent à l'activation de PI3Kα; ceci se manifeste par une activité lipide kinase augmentée, une activation de la voie de signalisation Akt indépendante des facteurs de croissance, une transformation cellulaire et une formation de tumeurs dans de nombreux modèles précliniques.

In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval de PI3K dans la cascade Akt ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules cancéreuses et a montré une sélectivité à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.

In vivo, l'alpélisib a montré une bonne tolérance ainsi qu'une inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt dépendante de la dose et du temps et une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles pertinents de xénogreffe de tumeurs, y compris les modèles de cancer du sein.

L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription de ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des œstrogènes (ER) par le traitement par fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, PIK3CA mutées (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc. Des ECG en série ont été effectués après une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'examiner l'effet de l'alpélisib sur l'intervalle QTcF chez les patients souffrant d'un cancer avancé. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre que pour la dose recommandée de 300 mg, avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement moyen du QTcF (c'est-à-dire > 20 ms).

Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF > 500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ces valeurs n'étaient associées ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTc sont restées dans une plage de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.

Efficacité clinique

Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez des hommes et des femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).

Le statut de mutation PIK3CA de la tumeur a été déterminé par une analyse de tissu tumoral spécifique à l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit Piqray 300 mg plus fulvestrant soit le placebo plus fulvestrant. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques et d'un traitement antérieur par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.

Résultats des études

SOLAR-1

Dans l'étude de phase III, 169 patients ont été randomisés et affectés au traitement par Piqray en association avec le fulvestrant et 172 patients ont été randomisés et affectés au traitement par le placebo en association avec le fulvestrant. Au sein de cette cohorte, 170 (49,9%) patients avaient des métastases hépatiques/pulmonaires. Seulement 20 (5,9%) patients avaient reçu un traitement préalable par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.

97,7% des patients avaient reçu un traitement hormonal préalable, 47,8% des patients avaient déjà une maladie métastasique et 51,9% avaient récemment reçu un traitement adjuvant. En tout, 85,6% des patients ont été considérés comme ayant une résistance endocrinienne; une résistance endocrinienne primaire a été observée chez 13,2% des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72,4% des patients.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'indice de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la charge tumorale et le traitement antinéoplasique antérieurs étaient équilibrés entre les bras de traitement.

Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été administrés en continu par voie orale une fois par jour. Fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire le jour 1 et le jour 15 du cycle 1, puis le jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration ± 3 jours).

Pendant l'étude ou après la progression de la maladie, les patients ne pouvaient pas passer du placebo au traitement par Piqray.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse au traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG).

Les participants à l'étude avaient une moyenne d'âge de 63 ans (fourchette de 25 à 92 ans). 44,9% des patients avaient 65 ans ou plus et moins de 85 ans. Les participants à l'étude étaient blancs (66,3%), asiatiques (21,7%), noirs ou afro-américains (1,2%).

Analyse principale

Lors de l'analyse finale de la SSP (date butoir pour les données le 12 juin 2018), l'objectif principal de l'étude était atteint et, dans la cohorte avec la mutation PIK3CA, d'après l'évaluation du médecin, il y avait, chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065). La réduction du risque estimée en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort en faveur du traitement par Piqray plus fulvestrant était de 35%. La SSP médiane a été prolongée de 5,3 mois, allant de 5,7 mois (IC à 95%: 3,7; 7,4) dans le groupe de patients recevant le placebo plus fulvestrant à 11 mois (IC à 95%: 7,5; 14,5) dans le groupe de patients recevant Piqray plus fulestrant.

Les résultats primaires de SSP ont été appuyés par les résultats concordants d'une évaluation par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC) dans cette cohorte qui comprenait un sous-groupe choisi au hasard de 50% des patients randomisés (HR: 0,48 avec IC à 95%: [0,32; 0,71]). Les résultats concernant la SSP sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7: Étude C2301 – Analyse principale de l'efficacité – Résumé des résultats d'efficacité sur la base des critères RECIST (FAS, cohorte avec mutation PIK3CA)

 

Piqray + fulvestrant

(n = 169)

Placebo + fulvestrant

(n = 172)

Hazard Ratio (HR)

Valeur de pa

Survie sans progression (SSPa) médiane (mois, IC à 95%)

Évaluation radiologique par le médecin investigateur

Cohorte avec mutation PIK3CA (N = 341)

11,0

(7,5 à 14,5)

5,7

(3,7 à 7,4)

0,65

(0,50 à 0,85)

0,00065

Évaluation par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC)*

Cohorte avec mutation PIK3CA (N = 173)

11,1

7,3 à 16,8

3,7

2,1 à 5,6

0,48

(0,32 à 0,71)

Pas de données

Date butoir pour les données: 12 JUIN 2018

IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients

La valeur de p résulte d'un test logarithmique par rang (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié.

* Évaluation sur un échantillon de 50% des patients randomisés

 

Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification en cas de randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6 qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.

Par ailleurs, les analyses de la SSP des sous-groupes ont montré un effet de traitement globalement uniforme en faveur du bras avec l'alpélisib dans tous les sous-groupes démographiques importants et autres sous-groupes de pronostic.

Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale (SG), avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.

Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant était lié à des améliorations du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. Voir 8 pour de plus amples informations.

Tableau 8: Étude C2301 - Taux de réponse global selon l'évaluation du médecin investigateur (FAS, cohorte avec la mutation PIK3CA). Date butoir pour les données: 18 juin 2018.

Analyse

Piqray plus fulvestrant

(%, IC à 95%)

Placebo plus fulvestrant

(%, IC à 95%)

Valeur de pc

Collectif total (FAS)

N = 169

N = 172

 

Taux de réponse objectivea

26,6 (20,1 à 34,0)

12,8 (8,2 à 18,7)

0,0006

Patients ayant une maladie mesurable

N = 126

N = 136

 

Taux de réponse objectivea

35,7 (27,4 à 44,7)

16,2 (10,4 à 23,5)

0,0002

a ORR = proportion de patients avec réponse complète ou partielle

b La valeur de p est obtenue avec le test de Cochran-Mantel-Haenszel

 

Analyse finale de la survie globale (OS)

L'analyse finale de l'OS a été effectuée en utilisant la date butoir du 23 avril 2020 et la SSP a été recalculée sur la base de cette date butoir. Avec une durée médiane de suivi de 42 mois entre la randomisation et la date butoir pour les données, le bénéfice en termes de SSP a été maintenu, avec un HR = 0,64 (IC à 95%: 0,50; 0,81).

Lors de l'analyse finale de l'OS, l'objectif secondaire le plus important de l'étude n'était pas atteint. Dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus le fulvestrant, 87 décès ont été rapportés (51,5%). Dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus le fulvestrant, 94 décès ont été rapportés (54,7%). Le HR était de 0,86 (IC à 95%: 0,64; 1,15). L'OS médiane a été prolongée de 7,9 mois, avec 31,4 mois (IC à 95%: 26,8; 41,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus le fulvestrant, et 39,3 mois (IC à 95%: 34,1; 44,9) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus le fulvestrant.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'alpélisib a été étudiée chez les patients auxquels des doses de 30 mg à 450 mg ont été administrées quotidiennement par voie orale. Des sujets sains ont reçu des doses orales uniques comprises entre 300 mg et 400 mg. La pharmacocinétique était en grande partie comparable chez les patients en oncologie et chez les sujets sains.

Absorption

Après l'administration orale de l'alpélisib, la durée moyenne jusqu'à ce que la concentration plasmatique maximale (Tmax) soit atteinte était comprise entre 2,0 et 4,0 heures, quelle que soit la dose, le temps et le schéma de traitement. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de l'alpélisib à l'état d'équilibre soient atteintes, après une administration quotidienne, le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.

Influence de la consommation de nourriture

La résorption de l'alpélisib est influencée par la nourriture. Comparé à l'état à jeun, l'ASCinf a augmenté de 73% et la Cmax de 84% chez les volontaires sains après une seule administration orale d'une dose d'alpélisib de 300 mg avec la prise d'un repas riche en graisses et en calories (high-fat high-calorie, HFHC; repas: 985 calories avec 58,1 g de graisse). Avec la prise d'un repas à faible teneur en graisse et en calories (low-fat low-calorie, LFLC; repas: 334 calories avec 8,7 g de graisses), l'ASCinf a augmenté de 77% et la Cmax de 145%. En ce qui concerne l'ASCinf, aucune différence significative entre le LFLC et le HFHC n'a été constatée avec un rapport géométrique moyen de 0,978 [IC: 0,876; 1,09], ce qui montre que ni la teneur en graisse ni l'apport total en calories n'ont une influence considérable sur la résorption.

Médicaments anti-acide

L'administration concomitante de la ranitidine, antagoniste du récepteur H2, en association avec une seule dose orale de 300 mg d'alpélisib a réduit légèrement la biodisponibilité de l'alpélisib et baissé l'exposition totale à l'alpélisib. Après la prise d'un repas LFLC avec la ranitidine, l'ASCinf s'est réduite en moyenne de 21% et la Cmax de 36%. Lorsqu'aucun repas n'a été pris, l'effet avec la ranitidine, avec une régression de l'ASCinf de 30% et une régression de la Cmax de 51%, était plus prononcé qu'à l'état à jeun sans administration concomitante de ranitidine. Piqray peut être administré en même temps que des médicaments réduisant l'acidité lorsqu'il est pris immédiatement après un repas. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de Piqray n'a été observé suite à l'administration concomitante de médicaments réduisant l'acidité tels que des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes du récepteur H2 et des antiacides.

Distribution

L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport moyen sang/plasma de 1,03 in vivo, a été distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel 46%).

Métabolisme

Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, qui a été suivie d'une hydrolyse induite par CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases) qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites médiés par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé dans l'urine et les selles sous forme d'alpélisib inchangé, a été soit excrété sous forme d'alpélisib soit non absorbé.

Interactions métaboliques

Sur la base des résultats d'études métaboliques sur l'induction et l'inhibition réalisées in vitro, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP3A4, et inhiber la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP3A4 (inhibition dépendante du temps), lorsque des concentrations suffisamment élevées sont obtenues in vivo.

Dans une étude portant sur les interactions médicamenteuses, l'absence d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives (augmentation de l'ASC de 11,2%) entre l'alpélisib et les substrats du CYP3A4 a été confirmée lors de l'administration simultanée d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp).

Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'administration concomitante d'alpélisib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a permis de confirmer qu'il existe une interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'alpélisib et les inducteurs puissants du CYP3A4 qui entraîne une diminution de l'ASC de respectivement 57% et 74% avec une dose unique de 300 mg et une dose répétée de 300 mg d'alpélisib (voir «Interactions»).

Interaction basée sur des transporteurs

Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la P-gp. L'alpélisib n'a montré qu'une faible inhibition in vitro vis-à-vis des transporteurs d'efflux exprimés ubiquitairement (BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines de membrane) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs de SLC des reins (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, l'inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être complètement exclu.

Fulvestrant

Les données d'une étude clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont montré aucun effet du fulvestrant sur l'exposition à l'alpélisib (et inversement) après l'administration simultanée des médicaments.

Élimination

Avec 9,2 l/h (CV% 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures dans l'état d'équilibre de 300 mg, une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.

Dans une étude sur le bilan de masse chez l'humain, 81,0% de la dose administrée ont été principalement détectés dans les selles (36% d'alpélisib sous forme inchangée, 32% de BZG791). L'élimination dans l'urine est faible (13,5%), principalement sous forme de BZG791 (~7%) et sous forme d'alpélisib inchangé (2%). Après une dose orale unique d'alpélisib marqué au carbone 14, 94,5% de la dose radioactive totale administrée dans un délai de 8 jours étaient détectables.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas située entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre est légèrement plus élevée que celle d'une dose unique avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour un dosage quotidien.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'analyse pharmacocinétique de population (phase I et II regroupées) a montré qu'il n'existe pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique de l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B et C), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique, une insuffisance de la fonction hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour Cmax; 1,26 pour ASClast/ASCinf).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phase I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Sur 284 patients ayant reçu Piqray dans l'étude de phase III (dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant), 117 patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 34 patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Aucune différence générale n'a été observée en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité de Piqray entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de Piqray chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité après une administration unique et une administration répétée

La majorité des effets observés avec l'alpélisib ont été liés à l'effet pharmacologique, comme l'influence sur l'homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie et le risque d'augmentation de la pression artérielle.

Les principaux organes cibles pour la toxicité chez le rat et le chien ont été la moelle osseuse et le tissu lymphoïde, la peau, le tissu des muqueuses, le pancréas et certains organes reproducteurs des deux sexes. Des effets indésirables sont survenus chez les deux espèces à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Les modifications ont été totalement ou partiellement réversibles après la fin du traitement.

Chez le rat, l'alpélisib n'a pas montré d'effet sur la fonction du système nerveux ou du poumon à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives.

Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, une CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observée. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé pour des doses individuelles allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.

Génotoxicité et carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

L'alpélisib n'était pas mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, les animaux en gestation ont reçu des doses orales d'alpélisib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'organogénèse.

Chez le rat, l'administration orale de 30 mg/kg/jour d'alpélisib a été associée à la toxicité chez la mère et à la perte de tous les embryons. L'exposition plasmatique des animaux à cette dose était environ 3,2 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg. L'administration de 10 mg/kg/jour (environ 0,9 fois plus que l'exposition clinique) a conduit à une réduction du poids corporel des fœtus ainsi qu'à des malformations du squelette, à une ossification réduite et à des incidences élevées de ventricules dilatés dans le cerveau des fœtus.

Chez le lapin, une diminution du poids a été observée chez la mère à des dosages d'au moins 25 mg/kg/jour. Des dosages d'au moins 15 mg/kg/jour ont plus souvent entraîné la mort des embryons/fœtus et des malformations, surtout dans les régions de la queue et de la tête. La dose de 15 mg/kg/jour chez le lapin correspond à environ 5,5 fois (en ce qui concerne la valeur d'ASC) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain.

Chez le rat et le lapin, l'exposition de la mère (ASC) à la DSENO pour les anomalies fœtales (3 mg/kg/jour) était inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg.

Fertilité:

Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'œstrus chez la rate (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC). Dans l'ensemble, les effets observés ont été réversibles 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Dans des études de fertilité réalisées chez des rats mâles et femelles, des effets similaires ont été observés. Chez les rates, une dose de 20 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg) a conduit à une perte accrue des embryons avant et après l'implantation. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la fertilité des femelles a été déterminée à 10 mg/kg/jour (pour des valeurs d'exposition (ASC) correspondant à la dose humaine recommandée de 300 mg ou inférieures à celle-ci). Chez les mâles, à des doses ≥10 mg/kg/jour, le poids des glandes accessoires (vésicules séminales, prostate) a été réduit et correspondait microscopiquement à une atrophie et/ou une sécrétion diminuée dans la prostate ou les vésicules séminales. À des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (environ 1,4 fois l'exposition estimée (ASC) chez l'humain à la dose recommandée de 300 mg), les paramètres de fertilité chez les mâles n'ont pas été affectés.

Phototoxicité

Un test in vitro de phototoxicité réalisé sur la lignée de cellules de fibroblaste de souris Balb/c 3T3 n'a pas révélé de potentiel de phototoxicité significatif pour l'alpélisib.

Études expérimentales avec des jeunes animaux

Aucune étude expérimentale avec des jeunes animaux n'est disponible.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67359 (Swissmedic)

Présentation

Piqray 150: emballages de 28 ou 56 comprimés pelliculés (A)

Piqray 200: emballages de 14 ou 28 comprimés pelliculés (A)

Piqray 200 + 50: emballages de 14 + 14 ou 28 + 28 comprimés pelliculés (A)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch

Mise à jour de l’information

Juillet 2022