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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de signaler les effets indésirables nouveaux ou graves suspectés. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Imraldi

 

Composition

Principe actif

Adalimumab (produit à partir de cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées)

Excipients

Seringues préremplies: Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420) 20 mg, polysorbate 20 (E432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. 0,375 mg de sodium.

Stylos préremplis: Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420) 20 mg, polysorbate 20 (E432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. 0,375 mg de sodium.

 

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection, 40 mg seringue préremplie: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.

Solution pour injection, 40 mg stylo prérempli: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.

 

Indications/Possibilités d'emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Imraldi est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, pour le ralentissement de la progression des lésions structurelles et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles du corps chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n'ayant répondu qu'insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond (DMARD).

Imraldi peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux de fond; l'association de l'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

Chez les patients chez lesquels une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est diagnostiquée depuis peu (<3 ans) et qui n'ont pas été traités par méthotrexate auparavant, l'efficacité de l'adalimumab en association avec le méthotrexate a été démontrée.

 

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Imraldi est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 17 ans d’un poids supérieur ou égal à 30 kg, qui n'ont pas atteint une réponse suffisante à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), y compris au méthotrexate, ou sont intolérants à un tel traitement. Imraldi peut être utilisé en monothérapie lors d'une intolérance au méthotrexate ou lorsqu'un traitement par le méthotrexate n'est plus possible. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.

 

Arthrite psoriasique

Imraldi est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite psoriasique chez les patients répondant insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond. Imraldi réduit la vitesse de progression des lésions structurelles et améliore les capacités fonctionnelles physiques des patients atteints de la forme polyarticulaire symétrique de la maladie. Imraldi peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents antirhumatismaux de fond.

 

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

Imraldi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants.

 

Maladie de Crohn

Imraldi est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn présentant une activité pathologique moyenne à forte et n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants, ainsi que pour le traitement de patients adultes ne répondant plus à l'infliximab ou ne le supportant pas.

 

Colite ulcéreuse

Imraldi est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel – y compris glucocorticoïdes et/ou 6-mercaptopurine (6-MP) ou azathioprine (AZA) – ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

 

Psoriasis

Imraldi est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère et candidats à un traitement systémique ou une puvathérapie.

 

Psoriasis chez les enfants et les adolescents

Imraldi est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaque chronique sévère chez les enfants (à partir de 6 ans) et les adolescents d’un poids supérieur ou égal à 47 kg n’ayant pas répondu de manière satisfaisante aux photothérapies ou aux traitements systémiques antérieurs ou ne pouvant pas recevoir ces traitements.

 

Hidradénite suppurée (maladie de Verneuil)

Imraldi est indiqué pour le traitement des formes actives modérées à sévères d'hidradénite suppurée (maladie de Verneuil) chez le patient adulte n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à une antibiothérapie systémique.

 

Uvéite

Imraldi est indiqué pour l’induction (en association avec des corticostéroïdes) et le maintien d’une rémission chez les patients adultes atteints d’uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure ou panuvéite en cas de dépendance aux corticostéroïdes, ne répondant pas de façon satisfaisante aux corticostéroïdes avec ou sans immunomodulateurs ou exigeant un traitement épargneur de corticostéroïdes. L’association avec des corticostéroïdes et/ou immunomodulateurs dépend de l’évolution anatomique et fonctionnelle.

 

Posologie/Mode d'emploi

Il est recommandé que le traitement par adalimumab soit mené et surveillé par des spécialistes expérimentés dans le domaine du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique (AJIp), de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis, de l'hidradénite suppurée ou de l'uvéite non infectieuse. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes l'adalimumab lorsque leur médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire est assuré. Imraldi est disponible sous deux présentations différentes, toutes deux à usage unique.

 

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

 

Adultes (18-64 ans)

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée d'Imraldi pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab, administrée une fois toutes les deux semaines. Le méthotrexate, les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond (à l'exclusion de la ciclosporine, de l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α) peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.

Chez certains patients, lors d'une monothérapie par adalimumab, on observe une diminution de l'effet du médicament. Dans ces cas, une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab par semaine peut être avantageuse.

 

Arthrite psoriasique

La dose recommandée d'Imraldi pour les patients atteints d'arthrite psoriasique est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.

Les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.

 

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

La dose recommandée d'Imraldi pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.

Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans un délai de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans ce délai doit être étudiée à nouveau avec soin.

Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.

 

Maladie de Crohn

Le schéma posologique recommandé pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn par Imraldi consiste à injecter par voie sous-cutanée 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, puis 40 mg une semaine sur deux.

Des aminosalicylates, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs (p. ex., 6-mercaptopurine et azathioprine) peuvent continuer à être administrés pendant le traitement par adalimumab.

 

Colite ulcéreuse

La dose d'induction d'Imraldi recommandée chez l'adulte atteint de colite ulcéreuse modérée à sévère est de 160 mg la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou en deux injections par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de 40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Au cours du traitement d'entretien, les glucocorticoïdes peuvent être arrêtés progressivement selon les recommandations cliniques.

Les patients subissant une perte d'efficacité après avoir atteint une réponse primaire peuvent profiter d'une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab une fois par semaine.

La poursuite du traitement doit être réévaluée régulièrement. Les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement atteinte en l'espace de 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par adalimumab ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas atteint de réponse au bout de cette période.

On ne dispose pas de données contrôlées au-delà d'une période de 52 semaines.

 

Psoriasis

La dose recommandée pour les patients adultes atteints de psoriasis est une dose initiale de 80 mg d'adalimumab administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines (en commençant 1 semaine après la dose initiale).

Le traitement devrait être arrêté après 16 semaines chez les patients n'ayant pas répondu au traitement dans ce délai.

Après 16 semaines, il peut être utile d’augmenter la fréquence des doses à 40 mg par semaine chez les patients présentant une perte secondaire d’une réponse initiale au moins partielle. Si une réponse suffisante est obtenue avec des doses plus fréquentes, une nouvelle réduction de la dose à 40 mg une semaine sur deux peut être envisagée. Il est recommandé d’arrêter le traitement chez les patients qui n’ont pas obtenu de réponse satisfaisante dans un délai de 16 semaines même après une augmentation de la fréquence d’administration à 40 mg une fois par semaine.

Chez les patients répondant initialement au traitement et ayant arrêté le traitement après 33 semaines, une récidive a été observée à la semaine 52 seulement chez un peu plus d'un quart des patients; c'est pourquoi une interruption du traitement devrait être envisagée après 33 semaines.

Il convient de procéder périodiquement à une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement.

 

Hidradénite suppurée

Posologie recommandée chez les patients adultes atteints d'hidradénite suppurée: dose initiale de 160 mg (4 injections le même jour ou deux injections par jour pendant 2 jours consécutifs) la semaine 0, puis dose de 80 mg la semaine 2 et dose de 40 mg une fois par semaine à partir de la semaine 4, par injection sous-cutanée.

Une antibiothérapie peut être poursuivie si nécessaire pendant le traitement par adalimumab. Il est recommandé que les patients utilisent quotidiennement une solution topique antiseptique sur leurs lésions d'HS pendant le traitement par adalimumab.

Un abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune amélioration après 12 semaines.

Les avantages et les risques du traitement doivent être évalués régulièrement.

Dans les études cliniques, l'adalimumab a été utilisé avec ou sans antibiotiques.

Si le traitement a dû être interrompu, l'adalimumab peut être administré à nouveau.

 

Uvéite

La posologie recommandée d'Imraldi chez les patients adultes atteints d'uvéites est d'une dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines en commençant 1 semaine après la dose initiale.

Le traitement par Imraldi peut être commencé en association avec des corticostéroïdes et/ou en association avec d'autres immunosuppresseurs non biologiques. Une co-administration de corticostéroïdes peut progressivement être réduite après l'instauration du traitement par Imraldi (cf. «Propriétés/Effets»).

Si les effets souhaités ne sont pas atteints en l'espace de 6 mois, la poursuite du traitement par Imraldi doit être réévaluée en soupesant soigneusement le rapport avantages-risques.

 

Patients âgés (plus de 65 ans)

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

 

Enfants et adolescents

Imraldi est exclusivement disponible en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est pas possible de traiter par Imraldi les enfants et les adolescents pour lesquels la dose nécessaire est inférieure à la dose complète de 40 mg. Si une autre dose que celle-ci est nécessaire, il faut utiliser d'autres médicaments à base d'adalimumab qui offrent cette possibilité.

 

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (patients de 4 à 17 ans d’un poids supérieur ou égal à 30 kg)

La dose recommandée pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les patients âgés de 4 à 17 ans et présentant un poids supérieur ou égal à 30 kg est de 40 mg. Imraldi est administré une semaine sur deux par injection sous-cutanée.

 

 

Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue en l'espace de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans ce délai doit être réévaluée à nouveau avec soin.

L'adalimumab n'a pas été testé chez les enfants de moins de 4 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire. Les données disponibles sur le traitement par adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kilogrammes sont limitées.

 

Psoriasis chez les adolescents d’un poids supérieur ou égal à 47 kg

La dose recommandée d’Imraldi pour le traitement du psoriasis chez les adolescents d’un poids supérieur ou égal à 47 kg est de 40 mg chaque semaine pour les deux premières doses puis une semaine sur deux et est injecté par voie sous-cutanée. La poursuite du traitement pendant plus de 16 semaines chez les patients n’ayant pas répondu au traitement pendant cette période doit faire l’objet d’une évaluation attentive.

Si la reprise du traitement par Imraldi est indiquée, il convient de suivre les instructions ci-dessus concernant la dose et la durée du traitement.

L’adalimumab n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 6 ans atteint de psoriasis en plaques.

La sécurité et l’efficacité de l’adalimumab chez les patients pédiatriques dans d’autres indications que l’AJIp et le psoriasis pédiatrique n’ont pas été étudiées.

 

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients cités dans la composition.

Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie et infections opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III-IV selon la classification de la NYHA).

 

Mises en garde et précautions

Infections

Comme avec les autres antagonistes du TNF, les patients doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après un traitement par Imraldi afin de détecter toute survenue d'infections (tuberculose incluse).

Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par adalimumab à des patients présentant des infections actives (y compris infections chroniques ou locales) tant que celles-ci ne sont pas maîtrisées.

Les patients présentant une nouvelle infection alors qu'ils sont déjà sous traitement par adalimumab doivent être surveillés étroitement et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. Si une nouvelle infection grave se développe chez un patient, il est recommandé d'arrêter l'administration d'adalimumab jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée. Le médecin doit envisager avec prudence l'administration d'adalimumab pour des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou des troubles sous-jacents les prédisposant aux infections.

Dans les études cliniques sur l’uvéite, des iridocyclites infectieuses et des infections oculaires dues au virus herpès simplex ont été observées.

Il faut donc assurer des contrôles ophtalmologiques réguliers et exclure une infection herpétique lors d’une suspicion clinique correspondante. Chez les patients subissant de tels effets indésirables, la poursuite du traitement par Imraldi doit être réévaluée.

Une atteinte oculaire de tuberculose ou de syphilis peut ressembler à une uvéite non infectieuse et doit être exclue avant le traitement par Imraldi.

 

Des infections graves dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives (histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, aspergillose, coccidioïdomycose), virales, parasitaires ou à d'autres infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α.

Septicémie, infections à Candida, listériose, légionellose et infections à Pneumocystis ont été également rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α, adalimumab inclus. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation et ayant une issue fatale ont été rapportés. De nombreuses infections graves sont survenues chez des patients suivant parallèlement un traitement immunosuppresseur ayant pu les rendre, en plus de leur maladie sous-jacente, particulièrement vulnérables aux infections.

 

Tuberculose

Des cas de tuberculose, y compris d'apparition nouvelle et de réactivation de la tuberculose, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'adalimumab. Les rapports comprenaient des cas de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire (par exemple disséminée).

Avant d'instaurer un traitement par adalimumab, il convient de rechercher la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente) chez tous les patients. Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active, ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine), conformes aux recommandations locales, est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par adalimumab. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.

On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.

En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales, avant de commencer un traitement par adalimumab. L' instauration d'une prophylaxie antituberculeuse avant un traitement par adalimumab doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs de risque significatifs de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active lors d'antécédents médicaux, chez qui la mise en place d'un traitement adéquat ne peut être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.

L'administration d'un traitement antituberculeux en cas de tuberculose latente réduit le risque de réactivation de la tuberculose chez les patients sous traitement par adalimumab. Malgré une prophylaxie antituberculeuse, des cas de tuberculose réactivée chez les patients traités par adalimumab sont apparus. De plus, des patients négatifs lors du dépistage de la tuberculose latente ont développé une tuberculose active, et quelques patients ayant été précédemment traités avec succès contre une tuberculose active ont tout de même développé une tuberculose pendant un traitement par antagonistes du TNF.

Il convient de surveiller, chez les patients prenant de l'adalimumab, les signes et symptômes d'une tuberculose active, en particulier parce que le test de dépistage de la tuberculose latente peut éventuellement donner des résultats faussement négatifs. En particulier chez les patients gravement malades ou immunosupprimés, le test à la tuberculine peut donner des faux négatifs.

Il convient de recommander aux patients de consulter leur médecin en cas de survenue de signes/symptômes suggérant une tuberculose pendant ou après le traitement par adalimumab (p.ex. toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie).

 

Autres infections opportunistes

Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été observées sous adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF-α, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.

Les patients recevant un traitement anti-TNF-α sont plus susceptibles de contracter des infections fongiques graves, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l'aspergillose, les infections à Candida et autres infections opportunistes. Chez les patients qui présentent des symptômes tels que fièvre ou malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, la consultation d'un médecin doit avoir lieu très rapidement.

Chez les patients vivant ou ayant voyagé dans des régions à risque de mycoses endémiques, il convient de surveiller les signes et symptômes d'une infection fongique systémique potentielle. Ces patients sont à risque de développer une histoplasmose ou une autre maladie fongique invasive, c'est pourquoi un traitement antimycosique empirique devrait être envisagé jusqu'à ce que le ou les agents pathogènes soient identifiés.

Des tests de dépistage des anticorps et antigènes de l'histoplasmose peuvent donner des résultats négatifs chez certains patients présentant une infection active.

Si possible, chez ces patients, la décision en faveur d'un traitement empirique par un antimycosique doit être prise en consultation avec un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des maladies fongiques invasives, et en prenant en considération les risques d'une infection fongique grave, ainsi que les risques d'une thérapie antimycosique.

Chez les patients développant une infection fongique grave, il est recommandé d'interrompre le traitement anti-TNF-α jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée.

 

Réactivation de l'hépatite B

Une relation a été établie entre l'utilisation d'antagonistes du TNF, adalimumab inclus, et la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Dans quelques cas, la réactivation du VHB sous traitement par antagonistes du TNF a eu des conséquences fatales. La plupart de ces patients prenaient concomitamment d'autres médicaments immunosuppresseurs pouvant éventuellement contribuer à une réactivation du VHB. Il convient, pour les patients présentant un risque d'infection par le VHB, de rechercher des signes de cette infection avant de commencer le traitement par antagonistes du TNF. Il convient de prescrire, avec prudence, les antagonistes du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB. Il faut surveiller de très près, chez les patients porteurs du VHB et ayant besoin d'un traitement par antagonistes du TNF, les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant le traitement et pendant quelques mois après la fin du traitement. Aucune donnée suffisante n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du VHB, traités concomitamment par un antiviral et des antagonistes du TNF, pour empêcher la réactivation de l'hépatite B. En cas de réactivation du VHB, le traitement par adalimumab doit être stoppé et un traitement antiviral efficace doit être instauré.

 

Événements neurologiques

Les anti-TNF, dont l'adalimumab, ont été mis en rapport avec de rares cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes cliniques ou de preuves radiologiques de maladies démyélinisantes du SNC, y compris dans la sclérose en plaques (p.ex. paresthésie et troubles de la fonction oculaire, cf. «Effets indésirables»), la névrite optique et les maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain Barré. Le médecin prescripteur doit soigneusement évaluer l'utilité d'un traitement par adalimumab chez les patients présentant des troubles démyélinisants du système nerveux central ou périphérique préexistants ou survenus récemment. L’arrêt du traitement par adalimumab doit être envisagé si de tels problèmes se manifestent.

Il existe un rapport connu entre l’uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques. Les patients atteints d’uvéite non infectieuse intermédiaire doivent être examinés quant à la présence d’une maladie démyélinisante du système nerveux central avant de commencer le traitement par Imraldi.

 

Réactions allergiques

Des réactions allergiques en rapport avec l'adalimumab (p.ex. éruption cutanée d'origine allergique, réaction anaphylactoïde, exanthème médicamenteux fixe, réaction médicamenteuse non spécifique, urticaire, œdème angioneurotique) n'ont été observées qu'occasionnellement au cours des essais cliniques. Après la mise sur le marché, des cas de réactions allergiques sérieuses, y compris d'anaphylaxie, ont été spontanément rapportés à la suite de l'administration d'adalimumab. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, il est recommandé d'arrêter immédiatement l'administration d'adalimumab et d'instaurer un traitement approprié.

 

Tumeurs malignes

Pendant les phases contrôlées des études cliniques portant sur les antagonistes du TNF, un nombre plus important de tumeurs malignes, lymphomes inclus, a été observé chez les patients recevant des antagonistes du TNF par rapport aux groupes de contrôle.

Toutefois, la taille de ces groupes et la durée limitée des phases contrôlées des études ne permettent pas de tirer des conclusions décisives. De plus, chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire fortement active, le risque de lymphome augmente, ce qui complique l'estimation des risques.

Des tumeurs malignes, dont certaines à l'issue fatale, ont été signalées chez des enfants et adolescents traités par des inhibiteurs du TNF. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, tant hodgkiniens que non hodgkiniens. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Les tumeurs malignes se sont manifestées après 30 mois de traitement pour la valeur médiane. La plupart des patients recevaient simultanément des immunosuppresseurs. Ces cas figurent dans des rapports post-marketing provenant de différentes sources, y compris de registres et rapports post-marketing spontanés.

Il existe de très rares rapports post-marketing sur des cas de lymphome T hépatosplénique (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) chez des patients traités par adalimumab. Il s'agit d'un type de lymphome agressif rare dont l'issue est souvent fatale. Les patients en question étaient dans certains cas de jeunes adultes qui avaient été traités antérieurement par infliximab en association avec de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en raison d'affections intestinales inflammatoires. Le risque potentiel d'une administration concomitante d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine avec l'adalimumab doit être soupesé avec soin. Le rapport causal entre l'adalimumab et le lymphome T hépatosplénique n'est pas éclairci, mais ne peut pas être exclu.

En l'état actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque possible d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par un antagoniste du TNF.

Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense, ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané non mélanocytaire, avant et pendant le traitement par adalimumab.

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation, après leur mise sur le marché, d'inhibiteurs du TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque de développer une leucémie supérieur (jusqu'à 2 fois) à celui de la population générale, même sans traitement par des inhibiteurs du TNF.

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si le traitement par adalimumab influence le risque de développer des dysplasies ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru de dysplasies ou de cancer du côlon (p.ex. patients souffrant depuis longtemps de colite ulcéreuse ou présentant une cholangite sclérosante primitive), ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de cancer du côlon, doivent être soumis régulièrement à des examens à la recherche de dysplasies éventuelles, avant le traitement et tout au long de l'évolution de la maladie. Ces examens doivent inclure des coloscopies et des biopsies conformément aux recommandations nationales.

Les lymphomes intra-oculaires peuvent ressembler à une uvéite et doivent être exclus chez les patients atteints d’uvéite avant le traitement par Imraldi.

 

Immunosuppression

Dans le cadre d'une étude pendant laquelle 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par adalimumab, aucun signe d'affaiblissement de la réaction d'hypersensibilité tardive, de diminution de la concentration d'immunoglobulines, ni de modification du nombre de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes B, de lymphocytes NK, de monocytes/macrophages, ni de neutrophiles n'a été observé.

 

Vaccins

Au cours d'une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, les réponses par anticorps à des vaccins contre les pneumocoques et le virus de l'influenza (H1N1, H3N2, B) ont été évaluées chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par adalimumab. 86% des patients du groupe adalimumab ont présenté des titres d'anticorps protecteurs contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque, comparés à 82% dans le groupe placebo. Au total, 37% des patients traités par adalimumab et 40% des patients sous placebo ont présenté un titre au moins deux fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque. Dans la même étude, 98% des patients du groupe adalimumab et 95% des patients du groupe placebo ont présenté un titre d'anticorps protecteurs contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza. Au total, 52% des patients traités par adalimumab et 63% des patients sous placebo ont présenté un titre quatre fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza.

Chez les patients pédiatriques, il est recommandé de procéder si possible à la mise à jour de toutes les immunisations, conformément aux directives applicables, avant de commencer le traitement par adalimumab.

Les patients sous adalimumab peuvent être vaccinés, à condition que les vaccins utilisés ne soient pas des vaccins vivants. L'administration concomitante de vaccins vivants et d'adalimumab n'est pas recommandée en l'absence de données en la matière. Concernant une transmission secondaire d'une infection lors de l'administration simultanée de vaccins vivants et d'adalimumab, aucune donnée n'est disponible.

L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d'adalimumab durant la grossesse.

 

Insuffisance cardiaque

Une aggravation d'insuffisance cardiaque et une augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ont été observées dans des études cliniques sur d'autres anti-TNF. Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée ont également été rapportés parmi les patients traités par adalimumab. L'adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (classes NYHA I et II). L'adalimumab est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA III et IV). Le traitement par adalimumab doit être arrêté en cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque.

 

Administration concomitante d'un inhibiteur d'antirhumatismaux biologiques de fond (DMARD) ou d'autres antagonistes du TNF

Des infections sévères ont été observées dans les études cliniques lors de l'administration concomitante d'anakinra et d'étanercept, un autre agent thérapeutique anti-TNF-α. L'association s'est révélée être sans bénéfice comparée à l'utilisation d'étanercept seul.

La nature des effets indésirables observés avec l'association d'étanercept et d'anakinra laisse imaginer que l'apparition d'effets semblables lors de l'utilisation concomitante d'anakinra et d'autres agents thérapeutiques anti-TNF-α est possible.

Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas conseillée.

L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres DMARD biologiques (p.ex. anakinra ou abatacept) ou d'autres antagonistes du TNF n'est pas recommandée à cause du risque éventuel d'infections et d'autres interactions pharmacologiques possibles.

 

Événements hématologiques

De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été observés sous traitement par des antagonistes du TNF. Des effets indésirables concernant le système hématologique, y compris la cytopénie cliniquement significative (p.ex. thrombocytopénie, leucopénie), ont été signalés lors d'un traitement par adalimumab. Il doit être indiqué à tous les patients de consulter sans attendre un médecin si jamais ils développent des signes ou des symptômes indiquant une dyscrasie sanguine lors d'un traitement par adalimumab (p.ex. fièvre continue, hématomes, saignements, pâleur). Un arrêt de la thérapie par adalimumab doit être envisagé chez des patients atteints d'anomalies hématologiques confirmées.

 

Auto-anticorps

Le traitement par adalimumab peut entraîner la formation d'auto-anticorps. Les effets d'un traitement au long cours par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus. Si un patient sous traitement par adalimumab développe des symptômes lupiques, il convient d'arrêter le traitement (voir «Effets indésirables», «Auto-anticorps»).

 

Anticorps contre l'adalimumab

Voir «Effets indésirables».

 

Utilisation en gériatrie

La fréquence des infections graves a été plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par adalimumab que chez les patients de moins de 65 ans. Parmi les patients traités par adalimumab dans les études cliniques, 9,6% avaient 65 ans ou plus, et environ 2,0% avaient 75 ans ou plus. Etant donné que l'incidence des infections est en général supérieure chez les patients âgés, la prudence est donc de mise lors du traitement de ceux-ci.

 

Ce médicament contient 20 mg de sorbitol par seringue préremplie ou stylo prérempli dans 0,8 ml de solution injectable.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie ou stylo prérempli dans 0,8 ml de solution injectable, c'est-à-dire qu'il est presque sans sodium.

 

Interactions

L'effet d'e l'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant également du méthotrexate. Les données obtenues n'indiquent pas qu'un ajustement de la dose d'adalimumab ou de méthotrexate ait été nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

L'adalimumab a été étudié en monothérapie, ainsi qu'en association avec le méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et d'arthrite psoriasique. La formation d'anticorps a été moins importante en cas d'utilisation concomitante d'adalimumab et de méthotrexate que sous monothérapie. L'utilisation d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une production d'anticorps plus élevée, une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab.

Aucune interaction entre l'adalimumab et d'autres médicaments que le méthotrexate n'a été étudiée dans le cadre d'études pharmacocinétiques. Aucune interaction n'a été observée dans le cadre des essais cliniques relatifs au traitement de la polyarthrite rhumatoïde lors de l'administration d'adalimumab avec d'autres agents antirhumatismaux de fond fréquemment utilisés (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et or par voie parentérale), avec les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou avec des antalgiques. L'association d'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

 

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données cliniques concernant l’exposition de la femme enceinte à l’adalimumab sont limitées.

Une cohorte prospective issue du registre sur l’exposition pendant la grossesse a inclus 257 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, traitées par adalimumab au moins pendant le premier trimestre de la grossesse, ainsi que 120 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn n'ayant pas reçu d’adalimumab.

Le taux de malformations congénitales graves (critère primaire) sur la totalité des grossesses, à l’exception des cas perdus de vue au cours du suivi, était de 10,1% (25/247) chez les femmes traitées par adalimumab et de 8,1% (9/111) chez les femmes non traitées. Les données limitées du registre sur l’exposition pendant la grossesse ne font ressortir aucun modèle concernant les malformations congénitales graves. Des différences entre les groupes d’exposition pourraient avoir eu une influence sur l’incidence des malformations congénitales. Aucune différence concernant les critères secondaires – avortement spontané, malformations congénitales minimes, naissance prématurée, taille corporelle à la naissance et infections sévères ou opportunistes – n’est clairement ressortie entre les femmes traitées par adalimumab et les femmes non traitées. Aucun cas d’enfant mort-né ou de maladie maligne n’a été rapporté. L'interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et le plan d'étude non randomisé.

En raison de son effet inhibiteur sur le TNF-α, l’utilisation de l’adalimumab durant la grossesse pourrait avoir des effets sur les réactions immunitaires normales du nouveau-né.

L’adalimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’application de méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par adalimumab et au cours des cinq mois suivant la fin de ce traitement.

L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d'adalimumab durant la grossesse.

 

Allaitement

Des informations limitées provenant de trois cas présentés dans la littérature publiée indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations et y est présent à des concentrations comprises entre 0,1% et 1% du taux sérique maternel. Les avantages de l’allaitement pour le développement et la santé de l’enfant doivent être pris en considération autant que la nécessité clinique du traitement par l’adalimumab pour la mère, de même que doivent l'être tous les effets secondaires potentiels de l’adalimumab ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.

 

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée en ce sens.

 

Effets indésirables

Études cliniques

L'adalimumab a été étudié chez 9238 patients au cours d’études contrôlées et en ouvert d'une durée de 60 mois et plus. Les données présentées sont fondées sur des études pivotales contrôlées incluant 5963 patients traités par adalimumab et 3689 patients ayant reçu, pendant les phases contrôlées des études, un placebo ou un principe actif comparable.

Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement au cours de la phase contrôlée en double aveugle des études pivots, en raison d’événements indésirables, est de 6,0% dans le groupe adalimumab et de 5,5% dans le groupe de contrôle.

Les événements indésirables (tant cliniques que touchant des paramètres biologiques) des études cliniques avec l’adalimumab auprès de patients adultes et de patients pédiatriques, ainsi que les effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation, sont présentés ci-dessous, classés par organes et fréquence (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 - <1/10, occasionnel ≥1/1'000 - <1/100, rare ≥1/10'000 - <1/1'000 et cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)). Les informations concernant spécifiquement les enfants sont présentées à la suite de la liste générale. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant. En se basant sur le regroupement de notions médicales apparentées, le calcul des fréquences englobe tous les événements qui sont au moins en relation causale possible avec le traitement par adalimumab. La fréquence la plus élevée est précisée pour les effets indésirables observés dans chaque indication au cours des essais cliniques.

Un * derrière «systèmes d'organes» signale que d'autres informations figurent dans les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables». Un ** signale que l'effet indésirable survient chez les patients traités par un antagoniste du TNF (adalimumab compris). Les pourcentages sont indiqués pour les effets indésirables très fréquents.

 

Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et rapportés spontanément

 

Infections et infestations*

Fréquent: infections de l’appareil respiratoire (y compris infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinopharyngite et pneumopathie virale à Herpes), infections buccales (y compris herpès simplex et herpès labial), infections de la peau et des tissus mous (y compris paronychie, impétigo, fasciite nécrosante, panniculite et zona), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections systémiques (y compris septicémie et candidose).

Occasionnel: infections de l’oreille, infections intestinales (y compris hépatite, gastro-entérite virale), infections articulaires, infections de l’appareil génital (y compris mycoses vulvovaginales), mycoses, infections bactériennes, abcès.

Rare: infections abdominales (y compris diverticulite), infections oculaires (y compris herpès simplex), infections opportunistes et tuberculose (y compris histoplasmose et infections par le complexe Mycobacterium avium), méningite virale, infestations parasitaires sévères.

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*

Occasionnel: néoplasie bénigne.

Rare: lymphome, mélanome malin, cancer cutané, sauf mélanome (y compris carcinome squameux), néoplasies solides d’organes (y compris cancer du sein, des ovaires et des testicules), leucémie.

Cas isolés: carcinome à cellules de Merkel (tumeur neuro-endocrine cutanée), lymphome hépato-splénique à lymphocytes T.

 

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Fréquent: leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose).

Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, leucocytose.

Rare: purpura thrombocytopénique idiopathique, pancytopénie.

 

Affections du système immunitaire*

Occasionnel: hypersensibilité, réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie et angiœdème.

Rare: sarcoïdose, allergies (y compris saisonnières).

 

Affections endocriniennes

Rare: hypothyroïdie, goitre.

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: taux de cholestérol élevé, hypokaliémie, anorexie, augmentation de l'appétit, hyperglycémie.

Rare: natrémie anormale, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperuricémie.

 

Affections psychiatriques

Occasionnel: variations d’humeur (y compris dépression), anxiété (y compris nervosité et agitation), insomnie.

 

Affections du système nerveux*

Fréquent: céphalées, paresthésies, vertiges.

Occasionnel: troubles de la conscience, tremblements, événements cérébrovasculaires.

Rare: maladies démyélinisantes (p.ex. sclérose en plaques, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), troubles des réflexes, syndrome lumbago-sciatique, syncope, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, paralysie faciale.

 

Affections oculaires

Occasionnel: conjonctivite, yeux gonflés, troubles visuels, glaucome.

Rare: blépharite, iritis, panophtalmie, iridocyclite.

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnel: troubles de l’oreille (y compris douleur et tuméfaction), vertiges, acouphènes.

Rare: surdité.

 

Affections cardiaques*

Occasionnel: tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde.

Rare: arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance coronaire, bruits cardiaques, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque décompensée, épanchement péricardique.

 

Affections vasculaires

Occasionnel: hypertension, flush.

Rare: sténose aortique, artériopathie oblitérante, vasculite, hématomes, lymphœdèmes, thrombophlébite, anévrisme aortique.

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*

Fréquent: toux.

Occasionnel: asthme, dyspnée, dysphonie, rhinorrhée, râles crépitants, épistaxis.

Rare: œdème pharyngé, pneumonie interstitielle, pleurésie, pneumonie, obstruction des voies respiratoires supérieures, ulcères du nez, insuffisance respiratoire, irritation de la gorge, embolie pulmonaire, épanchement pleural.

 

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée et troubles de la motilité, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, nausées.

Occasionnel: dyspepsie, saignements gastro-intestinaux, reflux gastro-œsophagien, syndrome de Gougerot-Sjögren, ulcération buccale, maladie inflammatoire intestinale.

Rare: gastrite, obstruction intestinale, pancréatite, diverticules, dysphagie, douleurs dentaires, saignements des gencives, prurit oral, chéilite, décolorations de la muqueuse buccale, œdème facial, perforation intestinale.

 

Affections hépatobiliaires*

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnel: hépatotoxicité (y compris nécrose hépatique, stéatose).

Rare: cholélithiase, hyperbilirubinémie, réactivation d’une hépatite B, insuffisance hépatique.

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée (y compris érythème squameux), prurit, dermatite.

Occasionnel: chute des cheveux, acné, eczéma, psoriasis (y compris psoriasis palmo-plantaire pustuleux), hématomes (y compris purpura et ecchymoses), hyperhidrose, sudation nocturne, troubles de la pigmentation cutanée, urticaire.

Rare: dermatite acnéiforme, anomalies capillaires et unguéales, indurations de la peau, irritation cutanée, vascularite cutanée, érythème polymorphe, angiœdème, réaction cutanée lichénoïde**.

Cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson, détérioration des symptômes d’une dermatomyosite.

 

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthrite, douleurs musculosquelettiques.

Occasionnel: crampes musculaires (y compris élévation de la créatine phosphokinase sérique).

Rare: syndrome pseudo-lupique, lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse, tendinite, myosite, sensation de lourdeur.

 

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: hématurie, troubles de la vessie et de l’urètre.

Rare: douleurs rénales, nycturie, protéinurie, insuffisance rénale.

 

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: troubles vulvo-vaginaux, troubles du cycle menstruel.

Rare: kystes et sensibilité mammaires, dysfonction érectile, troubles utérins.

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration*

Très fréquent: réactions au site d’injection (y compris douleur, tuméfaction, rougeur ou prurit) dans 13% des cas (contrôle 7%).

Fréquent: fatigue (y compris asthénie et malaise).

Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux, douleurs, frissons, prise de poids.

Rare: inflammations, regain d'énergie, sensation anormale, inflammation des muqueuses, sensation de chaleur.

 

Investigations

Occasionnel: allongement du temps de thromboplastine partielle activée, détection d’auto-anticorps (y compris anticorps ADN double brin), élévation du taux sanguin de lactate-déshydrogénase.

Rare: analyses urinaires anormales.

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures*

Occasionnel: blessure accidentelle, guérison difficile d’une plaie.

Rare: complications dues à l’utilisation.

 

Description de certains effets indésirables

Hidradénite suppurée

Le profil de sécurité d’une administration hebdomadaire d’adalimumab chez les patients atteints d’hidradénite suppurée était conforme avec le profil de sécurité connu de l'adalimumab.

 

Uvéite

Le profil de sécurité dadalimumab dans le traitement des patients atteints d’uvéite non infectieuse était en accord avec le profil de sécurité connu d’adalimumab, à l’exception des événements dus à la maladie.

 

Population pédiatrique

La fréquence et la sévérité des infections, des réactions d'hypersensibilité et des réactions au site d'injection étaient plus élevées chez les enfants que chez les adultes. À part cela, la fréquence et la nature des effets indésirables observés étaient similaires entre les patients pédiatriques et les patients adultes. Dans une étude contrôlée de 32 semaines sur l'AJIp, des infections ont été observées chez 24% des patients (contrôle 15%), des réactions d'hypersensibilité chez 1,5% (contrôle 0%) et des réactions au site d'injection chez 37% (contrôle 20%). Sur la totalité de la période d'étude, comprenant aussi la phase d'extension en ouvert d'une durée maximale de 4 ans, des infections sont apparues chez 80% des patients, dont 6% de cas sévères. Des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans 6% des cas.

 

Réactions au site d‘injection

Au cours des essais pivots contrôlés, menés sur des adultes et des enfants, 13% au total des patients sous adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythèmes et/ou prurit, hémorragie, douleur ou tuméfaction) par rapport à 7% au total des patients sous placebo ou substance active de comparaison. Les réactions au site d'injection n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du médicament.

 

Infections

Au cours des études pivots contrôlées, effectuées sur des adultes et des enfants, le taux d'infection, chez les patients traités par adalimumab, a atteint 1,51 par année-patient et, chez les patients sous placebo ou contrôle actif, 1,46 par année-patient. L'incidence d'infections graves a été de 0,04 par année-patient chez les patients traités par adalimumab et de 0,03 par année-patient chez les patients traités par placebo et par contrôle actif. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites et des sinusites. La plus grande partie des patients ont poursuivi le traitement par adalimumab après guérison de l'infection.

Au cours des études contrôlées et ouvertes portant sur l'adalimumab chez l'adulte et l'enfant, des infections graves (ayant, rarement, une issue fatale) incluant des cas de tuberculose (miliaire et extra-pulmonaire) et des infections opportunistes invasives (comme par exemple l'histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, la blastomycose, la coccidioïdomycose, l'infection à Pneumocystis, la candidose (muguet), l'aspergillose et la listériose) ont été signalées. La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois suivant le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.

L'incidence de la réactivation d'une tuberculose a été particulièrement élevée lors de l'administration d'adalimumab à des doses supérieures à celles recommandées.

 

Tumeurs malignes

Dans le cadre des essais cliniques pivots contrôlés sur l'adalimumab chez l'adulte, réalisés pendant au moins 12 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, d’arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de psoriasis, d’hydradénite suppurée et d’uvéite, on a observé des maladies malignes (à l’exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) avec un taux d’incidence (intervalle de confiance de 95%) de 6,9 (4,4; 10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients traités par adalimumab, contre un taux de 6,4 (3,5; 11,9) par 1000 années-patients chez 3347 patients dans les groupes de contrôle (la durée moyenne de traitement était de 4,0 mois dans le cas de l'adalimumab et de 3,9 mois dans le cas des patients traités par la substance de contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95%) du cancer de la peau non mélanocytaire s’élevait à 8,9 (6,1; 13,1) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 3,2 (1,3; 7,7) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle. Parmi ces carcinomes de la peau, le carcinome épidermoïde cutané a été observé avec un taux (intervalle de confiance de 95%) de 2,7 (1,4; 5,5) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab, contre 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.

Le taux (intervalle de confiance de 95%) des lymphomes s’élevait à 0,7 (0,2; 2,7) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.

Si l’on regroupe les études cliniques contrôlées et les études de prolongation ouvertes, toujours en cours et menées à terme, le taux d’incidence des malignités observées (à l’exception des lymphomes et du cancer cutané non mélanocytaire) s’élève à quelque 8,6 par 1000 années-patients. Le taux observé pour les cancers cutanés non mélanocytaires est d’environ 9,8 par 1000 années-patients et celui des lymphomes d’environ 1,3 par 1000 années-patients. Ces essais ont duré en moyenne presque 3,3 ans et ont inclus 6279 patients traités pendant au moins 1 an par adalimumab ou ayant développé une malignité dans l’année suivant le début du traitement, ce qui correspond à 26 045 années-patients.

Les expériences post-marketing montrent que depuis janvier 2003, le taux d’incidence déclaré des malignités (à l’exception des lymphomes et du cancer cutané non mélanocytaire) s’élève à environ 1,7 par 1000 années-patients (principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde). Dans le cas des carcinomes cutanés non mélanocytaires et des lymphomes, les taux déclarés s’élèvent à environ 0,2 et 0,4 par 1000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune affection maligne n’a été observée chez 77 patients pédiatriques représentant une exposition de 88,2 patients-années lors d’une étude sur le psoriasis en plaques chez les patients pédiatriques.

 

Auto-anticorps

Au cours des études 1-5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, les auto-anticorps ont été recherchés à plusieurs reprises dans des échantillons de sérum de patients. Au cours des études adéquates et bien contrôlées, 11,9% des patients traités par adalimumab et 8,1% des patients traités par placebo et la substance active de comparaison, ayant présenté un titre négatif d'anticorps anti-nucléaires avant traitement, ont présenté un titre positif à la 24e semaine. Dans toutes les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), deux patients sur les 3989 traités par adalimumab ont présenté les symptômes cliniques d'une nouvelle poussée de syndrome pseudo-lupique. Après l'arrêt du traitement, l'état de santé des patients s'est amélioré. Aucun des patients n'a présenté de néphrite liée à un lupus, ni de symptôme affectant le système nerveux central. Les effets d'un traitement au long cours par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus.

 

Psoriasis: Rechute et détérioration

Sous inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, des cas de rechute de psoriasis, y compris de psoriasis pustuleux et palmo-plantaire, ainsi que des cas de détérioration d'un psoriasis existant ont été rapportés. Beaucoup de ces patients utilisaient concomitamment des immunosuppresseurs (p.ex. méthotrexate, corticostéroïdes). Une hospitalisation a été nécessaire pour certains d'entre eux. Le psoriasis s'est amélioré chez la plupart des patients après l'arrêt de l'inhibiteur du TNF. Chez certains patients, il y a eu une nouvelle exacerbation du psoriasis lors de la prise d'un autre inhibiteur du TNF. Lors de cas sévères, ou si un traitement topique n'améliore pas l'affection ou même la détériore, il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement par adalimumab.

 

Foie: élévation des valeurs ALAT

Arthrite rhumatoïde et arthrite psoriasique:

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg s.c. toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALAT (≥3× LSN) est survenue au cours de la phase d'observation entre la 4e et la 104e semaine chez 3,7% des patients traités par adalimumab et chez 1,6% des patients sous traitement de contrôle. Dans ces études, de nombreux patients ont également utilisé des médicaments provoquant une élévation des enzymes hépatiques (p.ex. AINS, MTX).

 

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire:

Dans une étude contrôlée de phase III sur l'adalimumab, on a enregistré au cours d'une durée d'observation de 32 semaines et parmi les patients sous méthotrexate, une augmentation des taux d'ALAT (≥3× LSN) chez 5,3% des patients recevant l'adalimumab et chez 2,7% des patients recevant le traitement de contrôle. Les patients traités sans méthotrexate n'ont présenté aucune augmentation des taux d'ALAT.

 

Maladie de Crohn:

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1 et 80 mg le jour 15 ou 80 mg le jour 1 et 40 mg le jour 15, puis 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 4e et la 52e semaine chez 0,9% des patients traités par adalimumab et chez 0,9% des patients sous traitement de contrôle.

 

Colite ulcéreuse:

Dans des études contrôlées de phase III sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1, de 80 mg le jour 15, puis de 40 mg toutes les deux semaines), des augmentations du taux d'ALAT (≥3× la LSN) ont été constatées chez 1,5% des patients sous adalimumab et 1% des patients sous traitement de contrôle au cours de la période d'observation de 1 à 52 semaines.

 

Psoriasis en plaques:

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue durant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 1,8% des patients traités par adalimumab et chez 1,8% des patients sous traitement de contrôle.

 

Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent

L’étude de phase III de l’adalimumab chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques n’a pas montré d’augmentation de l’ALAT ≥ 3× LSN.

 

Spondylite ankylosante:

Dans des études de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 2,4% des patients traités par adalimumab et chez 0,66%, des patients sous traitement de contrôle.

 

Hidradénite suppurée:

Dans les études contrôlées sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2, puis de 40 mg par semaine à partir de la semaine 4), une augmentation du taux d'ALAT (≥3× la LSN) a été observée au cours de la période d'observation de 12 à 16 semaines chez 0,3% des patients traités par adalimumab et 0,6% des patients recevant un traitement de contrôle.

 

Uvéite

Dans les études contrôlées sur adalimumab chez des patients atteints d’uvéite (dose initiale de 80 mg à la semaine 0, puis 40 mg toutes les deux semaines en commençant la semaine 1), dans lesquelles la durée d’exposition des patients sous adalimumab était de 165,4 années-patients et la durée d’exposition des patients recevant la substance de contrôle correspondante était de 119,8 années-patients, on a observé une augmentation des taux d’ALAT à ≥3× la LSN chez 2,4% des patients traités par adalimumab et 2,4% des patients traités par la substance de contrôle.

Dans toutes les indications, les patients présentant une élévation du taux d'ALAT étaient asymptomatiques dans les études cliniques. En outre, dans la plupart des cas, l'élévation n'est survenue que de façon transitoire et a disparu par la suite au cours du traitement. Cependant, des réactions hépatiques sévères (y compris une insuffisance hépatique) ont été rapportées dans de très rares cas au cours des observations faites sur l'utilisation chez des patients sous inhibiteurs du TNF, dont l'adalimumab.

 

Association avec l'azathioprine/6-mercaptopurine

Dans des études menées auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn, l'incidence des effets indésirables de nature maligne ou infectieuse sévère a été plus élevée sous l'association d'adalimumab et d'azathioprine/6-mercaptopurine que sous adalimumab seul.

 

Immunogénicité

La production d'anticorps anti-adalimumab est associée à une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'existe pas de rapport manifeste entre la présence d'anticorps neutralisants contre l'adalimumab et la survenue d'effets indésirables. L'immunogénicité au long cours de l'adalimumab est inconnue.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont participé aux études 1, 2 et 3 ont été examinés à plusieurs reprises quant au développement d'anticorps dirigés contre l'adalimumab au cours des périodes de traitement de 6 et de 12 mois. Des anticorps contre l'adalimumab ont été détectés chez 58 des 1053 patients (5,5%) ayant reçu de l'adalimumab dans les études pivots, et chez 2 des 370 patients (0,5%) ayant reçu un placebo. La fréquence était de 12,4% chez les patients sans co-administration de méthotrexate (étude 2), par rapport à 0,6% chez les patients avec co-administration de méthotrexate. Les patients sous adalimumab seul, administré toutes les deux semaines, sont susceptibles de produire plus souvent des anticorps que les patients recevant l'adalimumab à un rythme hebdomadaire. La réponse ACR 20 était plus faible chez les patients ayant développé des anticorps que chez les patients sans anticorps détectables, dans le cadre d'un traitement avec la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.

Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 27 des 171 (15,8%) patients sous adalimumab. La fréquence était de 22 sur 86 patients (25,6%) sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5 sur 85 patients (5,9%) recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 38 des 376 patients (10%) sous adalimumab. La fréquence était de 13,5% (24 sur 178 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 7% (14 sur 198 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 17 des 204 patients sous adalimumab (8,3%). La fréquence était de 8,6% (16 sur 185 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5,3% (1 sur 19 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients présentant une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été détectés au cours du traitement par adalimumab chez 7 patients sur 269 (2,6%) atteints de la maladie de Crohn et chez 19 patients sur 487 (3,9%) atteints de colite ulcéreuse.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu de l'adalimumab pendant une longue période, avec participation à une étude dans laquelle le traitement a été suspendu puis repris, le pourcentage de patients ayant développé des anticorps contre l'adalimumab après la reprise du traitement (11 patients sur 482; 2,3%) s'est révélé similaire à celle précédant l'interruption du traitement (11 patients sur 590; 1,9%).

Des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 5 des 38 patients (13%) atteints de psoriasis pédiatrique et traités en monothérapie à une dose de 0,8 mg d’adalimumab/kg.

Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 10 patients sur 99 (10,1%), atteints de formes modérées à sévères d'hidradénite suppurée qui étaient traités par adalimumab.

Des anticorps dirigés contre l’adalimumab ont été identifiés chez 4,8% (12/249) des patients atteints d’uvéite non infectieuse qui étaient traités par l’adalimumab.

Étant donné que toute analyse sur l'immunogénicité n'est applicable qu'à l'agent actif examiné, la comparaison des données concernant les anticorps entre divers médicaments doit être interprétée avec prudence.

 

Il est très important de déclarer tout effet indésirable suspecté après l'autorisation de mise sur le marché du médicament. Cette procédure garantit une surveillance continue du rapport bénéfices/risques du médicament. Les professionnels de santé sont encouragés à signaler toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou sérieux via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez toutes les informations sous www.swissmedic.ch.

 

Surdosage

Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée au cours des essais cliniques. Parmi les doses étudiées, la plus élevée a consisté en l'administration intraveineuse répétée de 10 mg/kg.

 

Propriétés/Effets

ATC-Code

L04AB04

Imraldi est un biosimilaire.

L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par une technologie à base d'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, mais aussi doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodalton environ.

 

Mécanisme d'action

L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.

L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou gouvernées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion, responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).

 

Pharmacodynamique

Après traitement par adalimumab, en comparaison avec les valeurs initiales, on observe chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive [CRP]), de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et des cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'inflammation chronique.

Une régression rapide des taux de CRP après le traitement par adalimumab a été observée aussi chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de l'hidradénite suppurée.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α, a été également observée.

 

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L'adalimumab a été étudié chez plus de 3000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab en tant que traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.

L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, chez lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.

L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression, et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par injection sous-cutanée en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine pour la même durée. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.

L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans, chez lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec préalable d'un traitement par antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclu). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec une injection de placebo. À la fin des 52 premières semaines, 457 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert de 5 ans maximum pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés ≥18 ans. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond, soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à la condition que celui-ci soit resté stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par 40 mg d'adalimumab ou de placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.

Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été évalués. Dans cette étude, l'efficacité de l'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, de symptômes et de la progression de lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. Le traitement a duré 104 semaines.

Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 était le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le critère d'évaluation primaire de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme critère d'évaluation primaire supplémentaire un retard de progression de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés dans le cadre du critère d'évaluation primaire.

 

Taux de réponse selon l'ACR

Le pourcentage de patients traités par adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 a été cohérent dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats obtenus à la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 1.

 

Tableau 1: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées contre placebo (en pourcentage de patients)

Taux de réponse

Étude 1a*

Étude 2a*

Étude 3a*

Étude 4

 

Placebo/ MTXc n=60

Adalimumabb/ MTXc n=63

Placebo n=110

Adalimumabb n=113

Placebo/ MTXc n=200

Adalimumabb/ MTXc n=207

Traitement standard/ Placebo n=318

Traitement standard/ Adalimumab n=318

ACR 20

6 mois

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

34,9%

53,0%

12 mois

NA

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

NA

NA

ACR 50

6 mois

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

11,1%

29,2%

12 mois

NA

NA

NA

NA

9,5%

41,5%

NA

NA

ACR 70

6 mois

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

3,2%

14,9%

12 mois

NA

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

NA

NA

a Étude 1 à 24 semaines, étude 2 à 26 semaines et étude 3 à 24 et 52 semaines.

b 40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines

c MTX = méthotrexate

* p<0,01, Adalimumab vs. Placebo

NA = sans objet

 

Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4% après 6 mois.

Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée par comparaison avec le placebo à 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'index de handicap [HAQ] et des concentrations de CRP [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la phase d'extension en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par adalimumab, il a été possible d'obtenir un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR70 maintenu pendant 6 mois. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR70 à 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée concomitamment a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces patients.

La figure 1 illustre la persistance du taux de réponse ACR20 obtenu sous adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.

 

Figure 1: Taux de réponse ACR20 sur 52 semaines pendant l'étude 3

Picture 3

 

Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR20 des patients traités par adalimumab en plus du traitement standard ont été meilleurs, de manière statistiquement significative, que ceux des patients prenant un placebo en plus du traitement standard (p <0,001).

Dans les quatre études, les patients traités par adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 plus élevés et plus rapidement que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (26,0%) et ceux recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (7,3%, 13,0% et 8,6%). Un modèle similaire s'est dégagé des quatre études pour la période précédant l'obtention d'une première réponse ACR50 et ACR70.

Pour quelques patients qui ne prennent pas concomitamment du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude au long cours en ouvert, pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, passant de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.

Dans l'étude 5, le traitement associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant jamais été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir tableau 2).

 

Tableau 2: Taux de réponse dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)

Taux de réponse*

MTX n=257

Adalimumab/MTX n=268

ACR 20

Semaine 52

62,6%

72,8%

Semaine 104

56,0%

69,4%

ACR 50

Semaine 52

45,9%

61,6%

Semaine 104

42,8%

59,0%

ACR 70

Semaine 52

27,2%

45,5%

Semaine 104

28,4%

46,6%

* p <0,05, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR20

* p <0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR50 et 70

 

Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement par adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p <0,001) ont atteint ces résultats.

 

Tableau 3: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce

DAS28

Réponse

MTX n=257

Adalimumab/MTX n=268

Différence moyenne par rapport au début de l'étude

Début de l'étude (valeur moyenne)

6,3

6,3

Semaine 52 (valeur moyenne ± écart type)

-2,8 ± 1,4

-3,6 ± 1,3*

Semaine 104 (valeur moyenne ± écart type)

-3,1 ± 1,4

-3,8 ± 1,3*

Rémission (DAS28<2,6)

Semaine 52 (pourcentage de patients)

20,6%

42,9%*

* p <0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate

 

Réponse radiographique

Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par adalimumab étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans en moyenne, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de modification du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, à savoir le score d'érosion et le joint space narrowing score (JSN, score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée à 6 mois pour le changement du score global de Sharp modifié, ainsi que pour le score d'érosion, et cette différence s'est maintenue jusqu'à 12 mois. À 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.

Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement stoppée, ce qui se manifeste par une modification du score SST de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par adalimumab lors de la phase ouverte de l'étude.

 

Tableau 4: Modification radiographique à 12 mois pour l'étude 3 avec traitement d'arrière-plan par méthotrexate

 

Placebo n=200

Adalimumaba n=113

Différence entre l'adalimumab et le placebo

Valeur de p

Changement du score global de Sharp modifié (moyenne)

2,7

0,1

-2,6

=0,001b

Modification des érosions (moyenne)

1,6

0,0

-1,6

=0,001

Pas de nouvelles érosions (pourcentage des patients)

46,2

62,9

16,7

=0,001

Modification du score JSN (moyenne)

1,0

0,1

-0,9

=0,002

a 40 mg, administrés toutes les deux semaines

b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST

 

Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de score global de Sharp modifié. Les résultats obtenus à la semaine 52 sont décrits dans le tableau 5. Un changement statistiquement significatif concernant le score global de Sharp modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.

 

Tableau 5: Différences radiographiques moyennes à la semaine 52 dans l'étude 5

 

MTX n=257 (IC à 95%)

Adalimumab/MTX n=268

IC à 95%

Valeur de p*

Score global de Sharp

5,7 (4,2-7,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

Score d'érosion

3,7 (2,7-4,7)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

Score JSN

2,0 (1,2-2,8)

0,5 (0-0,1)

<0,001

*Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney

 

Le pourcentage de patients sans progression de la maladie (augmentation par rapport aux valeurs initiales du score global de Sharp modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous l'association adalimumab/méthotrexate comparée au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (63,8% vs. 37,4%, p <0,001) et à la semaine 104 (61,2% vs. 33,5%, p <0,001).

Dans le cadre de la phase de prolongation en ouvert de l'étude 3,77% des patients traités à l'origine par adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, se traduisant par une modification du SST de 0 ou inférieure.

 

Qualité de vie et capacités fonctionnelles

La qualité de vie en rapport avec l'état de santé, qui constituait un critère d'évaluation défini à la semaine 52 dans l'étude 3, a été évaluée au moyen de l’index de handicap du Questionnaire d’Évaluation de l’état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais adéquats et correctement contrôlés. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/plans thérapeutiques d'adalimumab, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et les valeurs à 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre avant le traitement et à la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p <0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de la phase de prolongation en ouvert.

Dans l'étude 5, c'est-à-dire l'étude contrôlée dans le cas de polyarthrite rhumatoïde précoce par comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'index de handicap du HAQ et des composants physiques du SF36 à la semaine 52 était plus importante (p <0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous méthotrexate en monothérapie et elle s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.

Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée pour les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes du score sommaire pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores sommaires des composantes mentales du questionnaire SF36 au cours des études 2 et 4 ont ont été statistiquement significativement élevée au mois 6 pour l'adalimumab par comparaison avec le placebo. On a observé une amélioration statistiquement significative et plus forte des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 au cours des quatre études à la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, on a obtenu une diminution significative de la fatigue au mois 6, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans) et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.

 

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, auprès de 171 enfants (de 4 à 17 ans) atteints d'AJI polyarticulaire. L'analyse a été effectuée pour deux strates de patients: ceux qui recevaient du méthotrexate (MTX) et ceux qui n'en recevaient pas. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou au maximum 10 mg/jour). Dans la phase initiale en ouvert («open-label lead-in», OL LI), d'une durée de 16 semaines, tous les patients ont reçu une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 toutes les deux semaines (sans dépasser une dose maximale de 40 mg).

La répartition des patients est présentée dans le Tableau 6.

 

Tableau 6: Répartition des patients par âge et par dose d'adalimumab administrée dans la phase OL-LI

Groupe d'âge

Nombre de patients au début de l'étude, n (%)

Dose minimale, intermédiaire et maximale

4 à 7 ans

31 (18,1)

10, 20 et 25 mg

8 à 12 ans

71 (41,5)

20, 25 et 40 mg

13 à 17 ans

69 (40,4)

25, 40 et 40 mg

 

Les patients ayant atteint une réponse ACR-30 pédiatrique à 16 semaines ont été randomisés pour la phase d'étude en double aveugle (double blind, DB), dans laquelle ils ont reçu toutes les 2 semaines une dose d'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg) ou une dose de placebo pendant 32 semaines maximum ou jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie. Les critères définissant une nouvelle poussée de la maladie ont englobé une aggravation de ≥30% par rapport au début de l'étude pour ≥3 sur 6 critères ACR pédiatriques, une activité de la maladie dans ≥2 articulations et pas plus d'un critère sur 6 présentant une amélioration de >30%. Au bout de 32 semaines ou en présence d'une nouvelle poussée de la maladie, les patients étaient éligibles à une participation à la phase d'extension en ouvert («open-label extension», OLE).

Au bout de 16 semaines (à l'issue de la phase OL LI), 94,1% (80 patients sur 85) du groupe sous adalimumab et MTX et 74,4% (64 patients sur 86) du groupe sous adalimumab en monothérapie avaient atteint une réponse ACR 30. Les résultats de la période en double aveugle sont présentés dans le Tableau 7.

 

Tableau 7: Réponse ACR-30 pédiatrique dans l'étude sur l'AJI Résultats d'efficacité

En double aveugle, 32 semaines

Adalimumab/MTX (n=38)

Placebo/MTX (n=37)

Adalimumab (n=30)

Placebo (n=28)

Nouvelle poussée de la maladie après 32 semainesa (n/N)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

Délai médian jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie

>32 semaines

20 semaines

>32 semaines

14 semaines

a La réponse ACR-30/50/70 pédiatrique à 48 semaines était significativement supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

 

Parmi les patients ayant atteint une réponse à 16 semaines (n = 144), la réponse ACR-30/50/70/90 pédiatrique s'est maintenue jusqu'à six ans dans la phase OLE (phase de prolongation en ouvert) chez ceux qui ont reçu de l'adalimumab pendant toute la durée de l'étude. Au total, 19 patients (11 qui avaient de 4 à 12 ans au début de l'étude et 8 qui avaient de 13 à 17 ans au début de l'étude) ont été traités 6 ans ou plus.

Il est apparu que la réponse globale au traitement associant l'adalimumab et le MTX était supérieure et moins de patients ayant reçu ce traitement ont développé des anticorps en comparaison avec le groupe sous adalimumab seul. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé d'utiliser l'adalimumab en association avec le MTX. L'utilisation de l'adalimumab en monothérapie n'est recommandée que chez les patients pour lesquels le MTX est inapproprié (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

 

Arthrite psoriasique

L'efficacité de l'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints d'arthrite psoriasique modérée à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients étaient traités par méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. Une fois les études terminées, 383 patients ont été intégrés à une phase de prolongation en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par adalimumab au moins au début de cette phase de prolongation. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.

 

Taux de réponse ACR et PASI

Le Tableau 8 montre que l'adalimumab est significativement plus efficace que le placebo concernant tous les paramètres de développement de la maladie (p <0,001). Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.

Les patients présentant au moins 3% de la surface corporelle atteinte de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI, zone psoriasique et indice de gravité). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.

Le taux de réponse était comparable lors du traitement avec ou sans méthotrexate.

Les taux de réponse ACR se sont maintenus jusqu'à 136 semaines pendant la phase de prolongation en ouvert.

 

Tableau 8: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'arthrite psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)

Taux de réponse*

Placebo

Adalimumab

 

N=162

N=151

ACR 20

Semaine 12

14%

58%

Semaine 24

15%

57%

ACR 50

Semaine 12

4%

36%

Semaine 24

6%

39%

ACR 70

Semaine 12

1%

20%

Semaine 24

1%

23%

 

N=69

N=69

PASI 50

Semaine 12

15%

72%

Semaine 24

12%

75%

PASI 75

Semaine 12

4%

49%

Semaine 24

1%

59%

*p <0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et de placebo

 

Les modifications radiographiques ont été évaluées au cours des études portant sur l'arthrite psoriasique. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude et à la semaine 24 de la phase en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient de l'adalimumab. Un score global de Sharp modifié (SSTm) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.

Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score global de Sharp modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± écart type) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n = 133); p <0,001).

84% des patients qui ont été traités par adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiographique entre la période avant traitement et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiographique jusqu'à la semaine 144.

L'évaluation de l'index de handicap du HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24, comparativement aux patients traités par placebo.

L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la phase de prolongation en ouvert, jusqu'à la semaine 136.

 

Maladie de Crohn

La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées contre placebo, en double-aveugle. L'administration concomitante d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'un de ces médicaments au moins a continué à être administré à 80% des patients.

L'apparition d'une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I. Un placebo a été administré au groupe placebo aux semaines 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à l'infliximab, soit ne le supportaient pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2.

Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu en ouvert 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés et on leur a administré soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg d'adalimumab toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré 56 semaines au total. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 ont été stratifiés puis analysés (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4). Une réduction des corticostéroïdes a été autorisée après la semaine 8.

 

Résultats cliniques

En comparaison avec le placebo, un pourcentage plus élevé et significatif au plan statistique de groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab a obtenu une rémission clinique à la semaine 4, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, indépendamment du fait que les patients n'aient jamais suivi au préalable de traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 9).

 

Tableau 9: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

 

CLASSIC I: Patients n'ayant pas été traités par infliximab

GAIN: Patients ayant été traités par infliximab

Placebo N=74

Adalimumab 160/80 mg N=76

Placebo

N=166

Adalimumab 160/80 mg N=159

Semaine 4

Rémission clinique

12%

36%*

7%

21%*

Réaction clinique (CR-100)

24%

50%**

25%

38%**

Réaction clinique (CR-70)

34%

58%**

34%

52%**

Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de pourcentage entre l'adalimumab et le placebo

* p<0,001

** p<0,01

 

58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable un autre traitement anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage plus élevé et significatif au plan statistique des groupes recevant un traitement d'entretien par adalimumab et ayant affiché une réaction clinique à la semaine 4 a atteint une rémission clinique, par comparaison avec le groupe bénéficiant d'un traitement d'entretien par placebo. Par ailleurs, toujours par comparaison avec le groupe ayant reçu un traitement d'entretien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités par un traitement d'entretien par adalimumab et ayant bénéficié simultanément de corticostéroïdes au début du traitement, le pourcentage de patients avec une rémission clinique aux semaines 26 et 56 était statistiquement plus élevé (voir tableau 10) et étaient en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours

Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient statistiquement diminué en phase double aveugle sous adalimumab, par rapport au placebo.

 

Tableau 10: Maintien d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

 

Placebo

40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines

40 mg d'adalimumab toutes les semaines

Semaine 26

N=170

N=172

N=157

Rémission clinique

17%

40%*

47%*

Réaction clinique (CR-100)

27%

52%*

52%*

Réaction clinique (CR-70)

28%

54%*

56%*

Patients présentant une rémission sans stéroïdes

pour ≥90 joursa

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

Semaine 56

N=170

N=172

N=157

Rémission clinique

12%

36%*

41%*

Réaction clinique (CR-100)

17%

41%*

48%*

Réaction clinique (CR-70)

18%

43%*

49%*

Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 jours a

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

⃰ p<0,001 pour l'adalimumab vs. placebo (comparaison par paires des pourcentages)

** p<0,002 pour l'adalimumab vs. placebo (comparaison par paires des pourcentages)

a Parmi ceux ayant reçu initialement des corticostéroïdes

 

Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 10 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable aux antagonistes du TNF.

Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission au cours de l'étude, les patients issus des groupes de traitement d'entretien par adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de traitement d'entretien par placebo (voir figure 2).

 

Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Picture 1

 

Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de traitement d'entretien par adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de traitement d'entretien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'un traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a pas donné lieu à beaucoup plus de réponses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans l'étude CLASSIC I, 117/276 patients et dans les études GAIN et CHARM, 272/777 patients ont été traités par adalimumab au moins pendant 3 ans lors d'une phase de prolongation en ouvert. Trois ans plus tard, respectivement 88 et 189 patients étaient toujours en rémission clinique. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez respectivement 102 et 233 patients.

Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés en prenant comme critère d'évaluation principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. À la semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p=0,056). À la semaine 52, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p<0,001).

 

Résultats déclarés par les patients/Patient-Reported Outcomes

Le score total obtenu à la semaine 4 au questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), spécialement conçu pour la maladie, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison avec le placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées aux semaines 26 et 56.

 

Qualité de vie et capacités fonctionnelles physiques

La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique à l'aide du Questionnaire d’évaluation de la santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ). Les patients traités par adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives plus fortes de l'index de handicap du HAQ, si l'on compare les valeurs initiales à la semaine 24.

Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) étayent ces résultats avec un Score sommaire des composants physiques (Physical Component Summary (PCS) Score) ainsi que des Scores de domaine de la douleur et de la vitalité (Pain and Vitality Domain Scores) statistiquement significatifs.

 

Colite ulcéreuse

La sécurité et l'efficacité ont été examinées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec sous-score endoscopique de 2 à 3) dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Les patients pouvaient prendre en même temps une médication permanente sous forme d'aminosalicylates, de glucocorticoïdes et/ou d'immunomodulateurs.

L'induction d'une rémission clinique (définie comme un score Mayo ≤2 sans sous-score >1) a été examinée chez 390 patients naïfs de tout traitement aux anti-TNF. Ces patients ont été traités les semaines 0 et 2 par placebo ou par adalimumab 160 mg et 80 mg ou bien par adalimumab 80 mg et 40 mg, puis les semaines 4 et 6 par placebo ou par adalimumab 40 mg. Les patients sont ensuite tous passés à un traitement d'entretien par adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines.

La semaine 8, on a pu constater une rémission clinique chez 18% des patients traités avec une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab, contre 9% des patients ayant reçu le placebo (p = 0,031). Aucune supériorité statistiquement significative de l'adalimumab n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg (10%, p = 0,833).

L'efficacité au cours de la phase d'induction et de la phase d'entretien (52 semaines au total) a été évaluée chez 248 patients traités par 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines versus 246 patients sous placebo. Une rémission à 8 et 52 semaines a été constatée chez 16,5% (p = 0,019) et 17,3% (p = 0,004) des patients sous adalimumab versus 9,3% et 8,5% des patients sous placebo. Les taux de réponse persistante, de rémission persistante et de guérison durable de la muqueuse sont présentés en aperçu dans le tableau 11:

 

Tableau 11: Taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse dans l'étude UC II Pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95%)

 

Placebo et

95% intervalle de confiance

Adalimumab 40 mg

toutes les deux semaines et intervalle de confiance à 95%

Semaines 8 et 52

Réponse persistante

12% (IC: 8,1-16,3)

24%** (IC: 18,5 - 29,1)

Rémission persistante

4% (IC 1,6 - 6,5)

8%* (IC 5,0 - 11,9)

Guérison durable de la muqueuse

11% (IC: 6,7 - 14,4)

19%* (IC: 13,7 - 23,4)

a Intervalle de confiance pour la proportion, sur la base d'une approximation de la distribution binomiale par loi normale

La rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 sans sous-score >1;

* p <0,05 pour l'adalimumab vs. placebo

** p <0,001 pour l'adalimumab vs. placebo

La guérison de la muqueuse correspond à un sous-score endoscopique de 0 ou de 1

Une réponse signifie un score Mayo réduit de ≥3 points et inférieur de ≥30% au score initial, ainsi qu'un sous-score d'hémorragies rectales de 0 ou de 1 ou réduit de ≥1 point par rapport à la valeur initiale.

 

Sur les 125 patients ayant atteint une réponse à 8 semaines, 59 (47%) étaient encore répondeurs à 52 semaines; 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une guérison de la muqueuse et 18 (20% des 90 patients répondeurs à 8 semaines et initialement sous corticostéroïdes) étaient en rémission sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥90 jours.

Une réduction statistiquement significative des taux d'hospitalisations toutes causes confondues et des taux d'hospitalisations imputables à la colite ulcéreuse a été observée dans l'analyse des deux études UC (Colite ulcérose).

Le traitement anti-TNF par infliximab avait échoué auparavant chez presque 40% des patients de l'étude UC II. L'efficacité de l'adalimumab était plus faible chez ces patients que chez les patients naïfs de traitements par anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission à 52 semaines a été atteinte dans 10% des cas sous adalimumab versus 3% des cas sous placebo (p = 0,039).

Les patients des études UC-I et UC-II ont pu continuer à être traités dans le cadre de l'étude à long terme en ouvert (UC-III). Trois ans après le traitement par adalimumab, 75% (301/402) des patients étaient encore en rémission clinique d'après le score Mayo partiel.

Une amélioration de la qualité de vie spécifique en rapport avec la maladie, évaluée à l'aide du score IBDQ total (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), était atteinte à 52 semaines versus placebo (p = 0,007).

 

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en injection par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées contre placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6,3 aussi bien dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment aux traitements courants. 79 patients (20,1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9,4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une phase de prolongation en ouvert allant jusqu'à 28 semaines supplémentaires, pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Dans l'étude de plus grande ampleur portant sur 315 patients, les résultats ont indiqué des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu de l'adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.

Les taux de réponse selon l'évaluation dans spondylarthrite ankylosante (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous adalimumab, comparé aux 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p <0,001 adalimumab vs. placebo). Une réponse généralement comparable a été constatée à la semaine 24.

Comme constaté avec le BASDAI, le traitement par adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités par adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs BASDAI initiales a été obtenue à la semaine 12, comparé aux 16% des patients traités par placebo (p <0,01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.

De plus, la diminution moyenne du taux initial de protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par adalimumab (-1,3 mg/dl) était plus importante que celle obtenue sous placebo (-0,1 mg/dl), (p<0,001).

Des résultats comparables (qui ne sont pas tous statistiquement significatifs) ont été constatés dans une étude plus réduite, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.

Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Formulaire court de questionnaire générique sur l’état de santé (Generic Health Status Questionnaire Short Form-36, SF36) et du Questionnaire sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante spécifique à la maladie (Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL). Des améliorations significativement plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques physical components») du SF36 ont été observées à la semaine 12 chez les patients traités par adalimumab, par rapport aux patients du groupe placebo, lesquelles se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.

 

Psoriasis

L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées, en double aveugle et contrôlées, menées sur plus de 1600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, âgés ≥18 ans et candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie.

Au cours de l'étude 1, 1212 patients, atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index, Zone psoriasique et indice de gravité) ≥12, ont été évalués pendant trois périodes de traitement. Pendant la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale) au bout de 16 semaines ont poursuivi leur traitement en ouvert pendant la phase de prolongation B. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines durant 19 semaines supplémentaires. Le score PASI initial moyen était de 18,9 tous groupes de traitement confondus. Le score PGA (Physician's Global Assessment, Évaluation globale du médecin) initial tous groupes confondus allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%), et même «très sévère» (6,1%).

L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab à celle du méthotrexate et du placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique, avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5–20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 tous groupes de traitement confondus. Le score PGA initial était, tous groupes confondus, «léger» (0,4%), «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).

1469 patients provenant des études de phase II et III ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte en 3 phases, comportant une phase de poursuite du traitement (104-252 semaines), une phase d'interruption du traitement (jusqu'à récidive ou au maximum de 52 semaines), puis une phase de reprise du traitement (16 semaines).

Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1, ou bien une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.

Résultats cliniques

Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75) à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté, entre autres, sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.

Étude 1: en plus du critère d'évaluation primaire ci-dessus, l'étude 1 avait comme second primaire critère la perte d'une réponse appropriée après la semaine 33, et pendant ou avant la semaine 52. La perte d'une réponse appropriée était définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale, avec un minimum d’augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.

Des données contrôlées portant sur un traitement par adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée contre placebo, menée auprès des patients sous adalimumab ayant obtenu une disparition prolongée des troubles à l'issue de la semaine 33, 95,1% des patients poursuivant le traitement par adalimumab n'ont pas connu de récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt de l'administration d'adalimumab à la semaine 33).  

Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la nouvelle randomisation dans le groupe placebo et qui ont été ensuite recrutés dans la phase de prolongation en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de traitement actif.

Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.

Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, un plus grand nombre de patients traités par adalimumab a par rapport au score initial, à la semaine 16, par rapport aux patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (p.ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «aucun ou minime» ont connu également une amélioration par rapport au placebo.

Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «clair ou minimal» que les patients sous méthotrexate.

 

Tableau 12: Étude 1 sur le psoriasis - Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

 

Placebo N=398

Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines N=814

≥PASI 75

6,5

70,9 a

PASI 100

0,8

20,0 a

PGA:

Clair/minimal

4,3

62,2 a

 a p<0,001, adalimumab vs. Placebo

 

Tableau 13: Étude 2 sur le psoriasis - Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

 

Placebo N=53

MTX N=110

Adalimumab 40 mg

1 sem./2 N=108

≥PASI 75

18,9

35,5

79,6 a, b

PASI 100

1,9

7,3

16,7 a, b

PGA:

Clair/minimal

11,3

30,0

73,1 a, b

 a p<0,001, adalimumab vs. Placebo

 b p<0,001, adalimumab vs. méthotrexate

 

Étude de prolongation en ouvert: au total, 233 patients qui avaient obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et qui avaient reçu, dans l'étude 1 sur le psoriasis, un traitement prolongé par adalimumab pendant 52 semaines, ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l'étude de prolongation en ouvert. La réponse PASI 75 ou la réponse PGA définie comme un score PGA «clair» ou «minimal» ont été respectivement de 74,7% et 59,0% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines). Dans une analyse NRI (Non Responder Imputation), dans laquelle tous les patients qui avaient interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables ou d'absence d'efficacité, ou chez lesquels la dose avait été augmentée, ont été considérés comme non répondeurs, la réponse PASI 75 et la réponse PGA, définie comme un score PGA «clair» ou «minimal», ont été respectivement de 69,6% et 55,7% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines).

Dans l'étude de prolongation, 347 patients ayant présenté une réponse durable ont participé à une analyse de l'interruption du traitement et de la reprise du traitement. Pendant la phase d'interruption du traitement, les symptômes psoriasiques sont réapparus chez 54,2% (188/347) au fil du temps avec un temps moyen de récurrence d'environ 5 mois (diminution du score PGA à «modéré» voire pire). Aucun de ces patients n'a connu de phénomène de rebond pendant la phase d'interruption. Au total, 76,5% (218/285) des patients ayant participé à la phase ultérieure de reprise du traitement ont présenté une réponse PGA, définie comme un score PGA «clair» ou «minimal» 16 semaines après la reprise du traitement, qu'ils aient eu une récidive pendant l'arrêt (69,1% [123/178]) ou non (88,8% [95/107]). Le profil de sécurité observé pendant la phase de reprise du traitement a été similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.

Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.

Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et ayant été à nouveau randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients à nouveau randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p <0.001) à la semaine 52 ou avant.

Dans une étude d’extension ouverte, une réponse PASI-75 a été observée chez 28,3% (63/223) et 39,5% (88/223) des patients à la semaine 12 et 24, respectivement, chez les patients qui, après une réponse initiale au moins partielle, ont présenté un échec secondaire du traitement, c’est-à-dire qui ne présentaient plus de réponse PASI-50 par rapport à la situation initiale, et chez lesquels la dose a été augmentée de 40 mg une semaine sur deux à 40 mg par semaine.

 

Qualité de vie

Les résultats déclarés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index, Indice de qualité de vie en dermatologie). Dans l'étude 1, les patients sous adalimumab ont présenté des améliorations du score total DLQI, du degré de la maladie, des douleurs et du prurit aux semaines 4 et 16, en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.

Dans l'étude 2, les patients sous adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.

La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant de l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores de la composante physique (Physical Component Summary - PCS) et de la composante mentale (Mental Component Summary - MCS) du SF36.

 

Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent

L’efficacité de l’adalimumab a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée portant sur 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus atteints de psoriasis en plaques chronique sévère dont le traitement topique et l’héliothérapie ou la photothérapie étaient insuffisants (le psoriasis en plaques chronique sévère est défini par un score PGA ≥4 ou BSA >20% ou BSA >10% avec des lésions très épaisses ou PASI ≥ 20 ou ≥10 avec une atteinte cliniquement significative du visage, de la région génitale ou des mains/pieds).

Les patients ont reçu de l’adalimumab à une dose de 0,8 mg/kg une semaine sur deux (jusqu’à 40 mg), de 0,4 mg/kg une semaine sur deux (jusqu’à 20 mg) ou du méthotrexate 0,1-0,4 mg/kg per os une fois par semaine (jusqu’à 25 mg). Aucune comparaison n’a été effectuée avec le MTX à plus forte dose administré par voie sous-cutanée.

La répartition par âge des patients est présentée dans le tableau 14.

 

Tableau 14: Répartition des patients par âge (patients randomisés pour recevoir de l’adalimumab 0,8 mg/kg, une semaine sur deux)

Tranche d’âge (ans)

Nombre de patients au début de l’étude n (%)

>6-9

7 (18,4)

>9-12

8 (21,1)

>12-15

13 (34,2)

>15

10 (26,3)

 

17 (45%) des patients avaient été préalablement traités par voie générale (étanercept et/ou agents non biologiques, y compris acitrétine, ciclosporine, méthotrexate et autres). Les patients qui n’ont pas répondu à des traitements antérieurs par méthotrexate ont été exclus.

Les critères d’évaluation primaires correspondaient à un score PASI 75 et à un PGA «Blanchi» ou «Minime». À la semaine 16, davantage de patients randomisés dans le groupe adalimumab à 0,8 mg/kg présentaient des preuves d’efficacité supérieures à celles des patients randomisés dans le groupe MTX.

 

Tableau 15: Résultats d’efficacité dans le psoriasis en plaques pédiatrique à la semaine 16

 

MTXa

N=37

Adalimumab 0,8 mg/kg, une semaine sur deux

N=38

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: blanchi/minimec

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = méthotrexate

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

 

Il n’existe pas de données comparatives avec le méthotrexate au-delà de 16 semaines.

Chez les patients ayant atteint le score PASI-75 et un PGA défini comme «blanchi» ou «minime», le traitement a été arrêté pendant jusqu’à 36 semaines. Ces patients ont été suivis afin de déterminer s’ils avaient rechuté (perte de la réponse au niveau du score PGA). Le traitement des patients a ensuite repris à une dose de 0,8 mg d’adalimumab/kg une semaine sur deux pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de réponse observés au cours du nouveau traitement ont été les suivants: Réponse PASI-75 de 78,9% (15 patients sur 19) et PGA (défini comme «blanchi» ou «minime») de 52,6% (10 patients sur 19).

Dans la phase d’extension ouverte de l’étude, une réponse PASI-75 et un PGA, défini comme «blanchi» ou «minime», ont été maintenus jusqu’à 52 semaines supplémentaires; il n’y a pas eu de nouveaux éléments concernant la sécurité.

 

Hidradénite suppurée

L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été évaluées dans des études randomisées effectuées en double aveugle, avec contrôle contre placebo, et dans une étude d'extension en ouvert menée auprès de 727 patients adultes atteints d'hidradénite suppurée modérée à sévère. Les patients présentaient une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à une antibiothérapie systémique et leur maladie était de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules enflammés.

Deux études randomisées de phase III (HS-I et HS-II) effectuées en double aveugle, contrôlées contre placebo, totalisant 633 patients adultes, comprenaient chacune une phase initiale de 12 semaines de traitement en double aveugle (période A), suivie d'une période de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Dans la période A, les patients ont reçu de l'adalimumab (160 mg la semaine 0, puis 80 mg la semaine 2 et 40 mg par semaine au cours des semaines 4 à 11) ou un placebo. Au bout de 12 semaines, les patients ayant reçu de l'adalimumab pendant la période A ont été à nouveau randomisés pour la période B, pour y recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine, ou 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines, ou un placebo, jusqu'à la semaine 35. Les patients ayant reçu un placebo pendant la période A ont été randomisés pour la période B pour y recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II).

Un traitement concomitant par un antibiotique oral était autorisé dans l'étude HS-II.

Les patients des deux études HS ont pu participer à une étude d'extension en ouvert avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab. Chez toutes les populations recevant de l’adalimumab, l’exposition moyenne a été de 762 jours. Dans les 3 études, les patients effectuaient quotidiennement des nettoyages avec une solution topique antiseptique.

Efficacité clinique

La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; réduction d'au moins 50% du nombre de tous les abcès et nodules inflammatoires, sans augmentation du nombre d'abcès ou de fistules drainantes par rapport aux valeurs initiales).

À 12 semaines, on a pu constater dans les deux études (HS-I et HS-II) qu'un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par adalimumab avaient atteint une réponse HiSCR, par rapport aux patients sous placebo. Dans l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients a présenté une réduction significative des douleurs cutanées liées à l'HS (voir le Tableau 16). De plus, le risque de nouvelle poussée de la maladie au cours du traitement initial de 12 semaines était significativement réduit chez les patients traités par adalimumab.

 

Tableau 16: Études HS-I et HS-II, efficacité à 12 semaines

 

Étude HS I

Étude HS II

Placebo

Adalimumab 40 mg par semaine

Placebo

Adalimumab 40 mg par semaine

Efficacité clinique du traitement de l'hidradénite suppurée

N=154

40 (26,0%)

N=153

64 (41,8%)*

N=163

45 (27,6%)

N=163

96 (58,9%)***

Efficacité

(HiSCR)a

⃰ P <0,05, *** P <0,001, Adalimumab vs Placebo

 a Sur l'ensemble des patients randomisés.

 

Chez les patients traités par adalimumab une fois par semaine, le taux de réponse HiSCR total s'est maintenu jusqu'à la semaine 96.

 

Uvéite

La sécurité et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle versus placebo (études UV 1 [M10-877] et UV 2 [M10-880]) sur une durée maximale de 80 semaines chez des patients adultes atteints d’uvéite non infectieuse de localisation intermédiaire/postérieure/panuvéite (ou «uvéite non infectieuse de la partie postérieure de l’œil»). Les patients atteints uniquement d’uvéite antérieure étaient exclus. Les patients ont reçu soit un placebo soit adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine suivante).

Une co-médication par un immunosuppresseur conventionnel (ciclosporine A, méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus) à dose stable était autorisée. Dans les deux études, le critère d’efficacité primaire était «le temps jusqu’à un échec thérapeutique». L’échec thérapeutique était défini en tant que critère composite incluant les éléments suivants: 1) lésions vasculaires chorio-rétiniennes inflammatoires et/ou rétiniennes inflammatoires, 2) grade des cellules de la chambre antérieure, 3) degré d’opacification du corps vitré (vitreous haze) et 4) la meilleure acuité visuelle après correction (BCVA).

L’étude UV 1 a inclus 217 patients souffrant d’uvéite active malgré une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 60 mg par jour). Tous les patients recevaient lors de leur inclusion à l’étude une dose standardisée de prednisone de 60 mg par jour, avec schéma obligatoire de réduction de la dose jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.

L’étude UV 2 a inclus 226 patients présentant une uvéite inactive qui exigeait une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 35 mg par jour) au début de l’étude. Le traitement par le médicament à l’étude a été commencé parallèlement à la poursuite de la corticothérapie en cours, après quoi la dose du corticostéroïde a été réduite progressivement jusqu'à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.

Réponse clinique

Les résultats des deux études montrent de façon statistiquement significative que le temps écoulé jusqu’au premier échec thérapeutique était plus long chez les patients traités par adalimumab que chez les patients sous placebo (voir le tableau 17). De même, les deux études ont mis en évidence une efficacité rapide et persistante d’ adalimumab versus placebo pour retarder le premier échec thérapeutique (voir la figure 3).

 

Tableau 17: Temps écoulé jusqu’au premier échec thérapeutique dans les études UV 1 et 2

Traitement évalué

N

Échec
N (%)

Délai médian (en mois) jusqu'à l’échec

HRa

IC à 95%
pour HR
a

Valeur pb

Temps écoulé jusqu’à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l’étude UV 1

Analyse primaire (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

<0,001

Temps écoulé jusqu’à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l’étude UV 2

Analyse primaire (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

n.e.c

0,57

0,39; 0,84

0,004

 

Remarque: Un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l’étude UV 1 ou un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l’étude UV 2 a été compté comme événement. Les arrêts prématurés dus à d’autres raisons qu’un échec thérapeutique ont été censurés lors de leur survenue.

a HR pour l’adalimumab vs placebo à partir de la régression en modèle à risques proportionnels, avec le traitement en tant que facteur.

b Valeur p bilatérale à partir du test du log-rank.

c n.e. = non estimable. Moins de la moitié des patients entrant en ligne de compte ont eu un événement au cours de la durée d’étude de 80 semaines.

 

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu’au premier échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l’étude UV 1 ou pendant ou après la semaine 2 dans l’étude UV 2

Picture 2

Picture 4

 

Une analyse de sensibilité du critère primaire, comptabilisant comme échecs thérapeutiques les patients avec arrêt prématuré du traitement et les patients avec une co-administration interdite de corticostéroïdes, a révélé un effet puissant du traitement en faveur d’adalimumab (UV I: HR = 0,66; IC à 95%: 0,48 à 0,88, p = 0,005; UV II: HR = 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,81; p = 0,001).

Dans les deux études, tous les éléments du critère primaire ont contribué de façon cumulative à la différence totale entre le groupe sous adalimumab et le groupe sous placebo.

Dans l’étude UV 1, des différences statistiquement significatives ont été constatées en faveur de l’adalimumab pour la variation du nombre de cellules dans la chambre antérieure, le grade d’opacification du corps vitré et l’acuité visuelle (logMAR BCVA) (variation moyenne par rapport à la meilleure valeur atteinte avant la semaine 6, analyse LOCF; valeurs p: 0,011; <0,001 et 0,003).

Les résultats de l’étude UV II vont en tendance dans le même sens sans être statistiquement significatifs.

Dans l’étude UV I, l’évolution moyenne concernant le grade des cellules de la chambre antérieure, le degré d’opacification du corps vitré et l’acuité visuelle (logMAR BCVA) était caractérisée par des améliorations similaires dans les deux bras de l’étude pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement avec réduction progressive de la corticothérapie concomitante. À la suite de cette période, l’augmentation du degré d’inflammation et la perte d’acuité visuelle étaient plus faibles sous adalimumab que sous placebo. Dans l’étude UV II, l’augmentation du degré d’inflammation et la perte d’acuité visuelle étaient également plus faibles que sous placebo.

Sur un total de 417 participants inclus à l'étude d'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 participants ont été exclus de l'analyse primaire de l'efficacité, pour laquelle ils avaient été jugés inappropriés (p.ex. développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, en raison d’une opération d'une cataracte ou vitrectomie). Sur les 371 patients restants, 276 patients analysables ont poursuivi le traitement en ouvert par l'adalimumab jusqu'à la semaine 78. D'après les données enregistrées, 222 (80,4%) des patients recevant en même temps des corticostéroïdes à raison de ≤7,5 mg par jour ont atteint un contrôle de la maladie (aucune lésion inflammatoire active, grade des cellules de la chambre antérieure ≤0,5+, grade d'opacification du corps vitré ≤0,5+), tandis que 184 (66,7%) des patients ont atteint un contrôle de la maladie sans utilisation de corticostéroïdes. À 78 semaines, BCVA était améliorée ou inchangée chez 88,4% des yeux (réduction de <5 lettres). Parmi les patients ayant quitté l'étude avant la semaine 78, cette décision était due à des effets indésirables chez 11% et à une réponse insuffisante à l'adalimumab chez 5%.

Qualité de vie

Dans l’étude UV 1, le traitement par adalimumab a permis de préserver la fonction dépendante de la capacité visuelle et la qualité de vie en fonction de la santé (évaluée à l’aide du NEI VFQ-25).

 

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une absorption lente du principe actif adalimumab. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ cinq jours après administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab calculée à partir de trois études, après administration d'une dose unique de 40 mg par voie sous-cutanée, s'est élevée à 64%. Les concentrations, après administration d'une dose unique par voie intraveineuse entre 0,25 et 10 mg/kg, étaient presque proportionnelles à la dose.

Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut prévoir l'accumulation d'adalimumab, en fonction de sa demi-vie, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 5 µg/ml (sans administration concomitante de méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec administration concomitante de méthotrexate). À l'état d'équilibre, les concentrations sériques minimales d'adalimumab après administration sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines, ou chaque semaine, ont augmenté de manière proportionnelle à la dose.

Pendant la période d'induction, on obtient, avec une dose d'attaque de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivis de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2, un taux sérique minimal d'adalimumab d'environ 12 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Un taux minimal moyen d'environ 7 µg/ml a été observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose d'induction d'adalimumab de 160 mg la semaine 0, puis de 80 mg la semaine 2, la concentration sérique minimale d'adalimumab était d'environ 12 μg/ml pendant la période d'instauration. Pendant la phase d'entretien, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 8 μg/ml.

Chez les patients atteints d'hidradénite suppurée, l'administration d'adalimumab à raison de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2 a conduit à une concentration sérique minimale d'adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml aux semaines 2 et 4. À l'état d'équilibre avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab, la concentration minimale moyenne au cours des semaines 12 à 36 était d'environ 8 à 10 μg/ml.

Chez les patients atteints d’uvéite, une dose de charge de 80 mg d’adalimumab la semaine 0, suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines en commençant la semaine 1, a conduit à des concentrations moyennes d’environ 8 à 10 µg/ml à l’état d’équilibre.

 

Distribution

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une distribution lente du principe actif adalimumab.

Après administration unique par voie intraveineuse de doses comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, le volume de distribution (Vss) s'élève à des valeurs comprises entre 4,7 et 6,0 litres, qui correspondent à une distribution homogène entre les liquides vasculaires et extravasculaires. Les concentrations d'adalimumab dans le liquide synovial observées chez différents patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comprises entre 31% et 96% des concentrations sériques calculées.

 

Métabolisme

Aucune donnée.

 

Élimination

Après l'administration par voie intraveineuse de doses uniques comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, la clairance a atteint normalement des valeurs inférieures à 12 ml/heure. La demi-vie moyenne s'est élevée à environ deux semaines. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est similaire entre les patients juvéniles et les patients adultes.

Dans le cadre d'études au long cours pendant lesquelles le médicament a été administré pendant plus de deux ans, aucun signe de modification de la clairance n'a été observé.

 

Cinétique pour certains groupes de patients

Les évaluations pharmacocinétiques des groupes de patients compilant les données de plus de 1300 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 171 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (âgés de 4 à 17 ans) ont révélé une clairance apparente plus élevée corrélée avec un poids corporel plus élevé. La clairance est également accrue en présence d'anticorps dirigés contre l'adalimumab. La cinétique de l'adalimumab n'a pas été étudiée chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique limitée.

 

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Après l'administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant la dose de 40 mg (adalimumab en monothérapie: 5,6 ± 5,6 µg/ml [102% CV] et 10,9 ± 5,2 µg/ml [47,7% CV] lors d'un traitement en association avec le méthotrexate; les valeurs ont été recueillies entre la semaine 20 et la semaine 48).

 

Psoriasis en plaques chez l’enfant et l’adolescent

Après avoir reçu 0,8 mg d’adalimumab/kg (jusqu’à un maximum de 40 mg) par voie sous-cutanée une semaine sur deux, des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique ont présenté des concentrations sériques moyennes (±ET) d’adalimumab d’environ 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

 

Interactions avec d'autres médicaments

Chez 21 patients suivant un traitement stable par méthotrexate, aucune modification statistiquement significative des profils de concentration sérique de méthotrexate n'a été observée après l'administration d'adalimumab. À l'inverse, le méthotrexate, après administration unique ou répétée, a abaissé la clairance apparente de l'adalimumab de 29% et 44% (voir «Interactions»).

 

Données précliniques

Sur la base d'études de toxicité après administration unique ou répétée, ainsi que d'études de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.

Une étude de toxicité sur le développement périnatal et embryonnaire, menée sur des singes cynomolgus, n'a révélé quasiment aucun effet nocif pour la grossesse et le développement de l'embryon. On a observé chez les fœtus des animaux femelles traités par 30 et 100 mg/kg un retard dans l'ossification plus fréquent que dans le groupe de contrôle. L'administration répétée d'adalimumab a provoqué une accumulation et le niveau d'exposition des animaux femelles traités était nettement plus élevé que l’exposition prévue des doses thérapeutique humaines.

En raison du fait qu'il n'existe aucun modèle adapté d'anticorps ayant une réactivité croisée limitée contre le TNF des rongeurs et compte tenu du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs, aucune étude de cancérogénicité ni d'évaluation de la fertilité et de la toxicité post-natale de l'adalimumab n'a été menée.

 

Remarques particulières

Incompatibilités

Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

 

Influence sur les méthodes de diagnostique

L’interférence de l'adalimumab avec les méthodes diagnostiques est inconnue.

 

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La préparation ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour injection prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement une fois que le produit est entamé.

 

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie et le stylo prérempli dans leur emballage d'origine pour protéger leur contenu de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Une seringue préremplie et un stylo prérempli peuvent être conservés à une température de 25 °C maximum pour une durée allant jusqu'à 28 jours. La seringue préremplie et le stylo prérempli doivent être conservés à l'abri de la lumière et doivent être éliminés, s'ils n'ont pas été utilisés dans ce délai de 28 jours, et ce même s'ils ont été remis au réfrigérateur entre-temps.

 

Remarques concernant la manipulation

Imraldi solution pour injection est conçue pour l'injection sous la direction et la supervision d'un médecin. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes la solution Imraldi pour injection lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire a bien lieu.

Imraldi ne doit pas être mélangé avec un autre médicament dans la même seringue.

Il est recommandé d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.

 

POUR LA NOTICE D'EMBALLAGE ACCOMPAGNANT LA SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTECTION D'AIGUILLE (UTILISATION À L'HÔPITAL PAR LE PERSONNEL SOIGNANT)

Instructions pour la préparation et l'administration de l'injection d'Imraldi:

Les instructions suivantes expliquent comment injecter Imraldi. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape.

Cette injection ne doit pas être mélangée avec un autre médicament dans la même seringue ni dans la même ampoule.

1)Préparation

·Lavez-vous soigneusement les mains.

·Placez les objets suivants sur une surface propre:

·Une seringue préremplie contenant la solution pour injection d'Imraldi

·Deux compresses imbibées d'alcool

·Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue. N'utilisez pas le produit si cette date est dépassée.

 

2)Choix et préparation du point d'injection

·Choisissez une zone sur la cuisse ou l'abdomen du patient, mais pas la zone autour du nombril.

·Chaque nouvelle injection doit être distante d'au moins 3 cm du point d'injection précédent.

·Ne pratiquez pas l’injection dans une zone où la peau est rouge, durcie ou présentant un hématome. Ce sont là des signes évocateurs d’une éventuelle infection.

·Par mouvements circulaires, nettoyez le point d’injection à l’aide du tampon imbibé d’alcool fourni avec le produit.

·Ne touchez plus cette zone avant l'injection.

 

3)Injection d'Imraldi

·N'agitez PAS la seringue.

·Vérifiez l'aspect visuel de la solution pour injection d'Imraldi. Elle doit être incolore et limpide. N'utilisez pas la solution si elle est opaque ou teintée ou si elle contient des flocons ou des particules. N'utilisez pas la seringue si elle a été congelée ou exposée directement aux rayons du soleil.

·Retirez le bouchon qui protège l'aiguille de la seringue. Ce faisant, veillez à ne pas toucher l'aiguille et évitez qu'elle puisse entrer en contact avec d'autres surfaces.

·Avec précaution, saisissez d'une main la zone de peau nettoyée et maintenez-la fermement.

·De l'autre main, tenez la seringue avec le côté portant une encoche dirigé vers le haut, de sorte à former un angle de 45° par rapport à la peau.

·Introduisez l'aiguille entièrement dans la peau par un mouvement rapide et court.

·Relâchez la peau, maintenue jusque-là par la première main.

·Enfoncez le piston vers le bas pour injecter la solution. Il peut s'écouler 2 à 5 secondes jusqu'à ce que la seringue soit vide.

·Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau. Ce faisant, veillez à maintenir le même angle que lors de son insertion.

·Pressez un tampon de gaze sur le point d'injection pendant environ 10 secondes. Un léger saignement peut survenir. Ne frottez pas le point d'injection! Appliquez un pansement auto-adhésif au besoin.

 

4)Élimination des matériaux usagés

·NE réutilisez JAMAIS la seringue Imraldi! NE replacez JAMAIS le capuchon sur l'aiguille.

·Immédiatement après l'injection d'Imraldi, jetez la seringue usagée dans un récipient pour déchets spéciaux, conformément aux réglementations locales.

·Conservez ce récipient hors de portée des enfants.

 

Numéro d'autorisation

67427, 67582 (Swissmedic).

 

Présentation

Imraldi 40 mg solution pour injection dans une seringue préremplie: 1 seringue préremplie et 2 tampons imbibés d’alcool, 2 seringues préremplies et 2 tampons imbibés d’alcool et 6 seringues préremplies et 6 tampons imbibés d’alcool (B).

Imraldi 40 mg solution pour injection en stylo prérempli: 1 stylo prérempli et 2 tampons imbibés d’alcool, 2 stylos préremplis et 2 tampons imbibés d’alcool et 6 stylos préremplis et 6 tampons imbibés d’alcool (B).

 

Titulaire de l'autorisation

Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne.

 

Mise à jour de l'information

Octobre 2021