▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Enspryng®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Satralizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
Excipients
L-histidinum, acidum L-asparticum, L-argininum, poloxamera 188, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,0 ml.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable en seringue préremplie.
Solution stérile prête à l'emploi pour injection sous-cutanée (s. c.) dans une seringue préremplie munie d'un dispositif de protection de l'aiguille (Needle Safety Device, NSD) et contenant une dose unique.
La solution pour injection s. c. d'Enspryng est un liquide incolore à jaune pâle dans une seringue préremplie de 1 ml de solution. Chaque seringue préremplie contient 120 mg de satralizumab.
Indications/Possibilités d’emploi
Enspryng est utilisé en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur (TIS) dans le traitement des maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) chez les adultes et les adolescents présentant des anticorps IgG anti-aquaporine-4 (c.-à-d. séropositifs pour les IgG anti-AQP4).
Posologie/Mode d’emploi
Généralités
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie recommandée
Les investigations et examens suivants doivent être effectués avant d'instaurer un traitement par Enspryng: recherche d'infections chroniques incluant le dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) et de la tuberculose, dosage des transaminases hépatiques et de la bilirubine sérique, ainsi que mise à jour du statut vaccinal.
Une attention particulière est recommandée chez les patients traités par Enspryng en ce qui concerne la détection et le diagnostic précoces d'une infection. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter précocement un médecin en cas de signes et de symptômes d'infection afin de pouvoir diagnostiquer à temps des infections (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»). Il convient de remettre aux patients une carte patient.
Enspryng doit être administré en injection sous-cutanée.
Instauration du traitement / Dose de charge
La dose de charge recommandée est de 120 mg en injection s. c. toutes les 2 semaines (première dose dans la semaine 0, deuxième dose dans la semaine 2 et troisième dose dans la semaine 4) lors des trois premières administrations.
Traitement d'entretien
La dose d'entretien recommandée est de 120 mg en injection s. c. toutes les 4 semaines (à partir de la semaine 8).
Durée du traitement
Enspryng est destiné au traitement à long terme.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»)
Modifications des enzymes hépatiques
Le traitement par Enspryng doit être arrêté si l'élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) est supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et est associée à une élévation du taux de bilirubine. Une reprise du traitement n'est pas recommandée.
Le traitement par Enspryng doit être interrompu si l'élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT est supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), mais n'est pas associée à une élévation du taux de bilirubine. Il peut être poursuivi (120 mg en injection s. c. toutes les 4 semaines), lorsque les taux d'ALAT et d'ASAT se sont normalisés et après évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés si l'on décide de poursuivre le traitement. Le médicament doit être arrêté si une nouvelle élévation des taux d'ASAT/ALAT et/ou de bilirubine est observée ultérieurement. Une reprise du traitement n'est pas recommandée.
Tableau 1: Posologie recommandée pour la reprise du traitement après une élévation des transaminases hépatiques
Dernière dose administrée | Posologie recommandée pour la reprise du traitement |
Moins de 12 semaines auparavant | Reprendre le traitement à une posologie de 120 mg administrés en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines. |
12 semaines auparavant ou plus | Reprendre le traitement à une posologie de 120 mg administrés en injection sous-cutanée aux semaines 0*, 2 et 4, puis à une posologie de 120 mg toutes les 4 semaines. |
* «0 semaine» se rapporte au moment de la première administration après une dose oubliée
Neutropénie
Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 109/l et qu'il est confirmé lors de plusieurs analyses, Enspryng doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit remonté à plus de 1,0 x 109/l.
Traitement associé
Enspryng peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes oraux (CSO), l'azathioprine (AZA) ou le mycophénolate mofétil (MMF) (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Il convient en outre de tenir compte des informations professionnelles de ces produits.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Toutefois, comme Enspryng est un anticorps monoclonal qui est soumis à des processus de dégradation dans l'organisme (et n'est pas éliminé par voie rénale), aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques et la pharmacocinétique du satralizumab n'a pas été modifiée chez ces patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
La sécurité et l'efficacité d'Enspryng ont été évaluées chez des patients jusqu'à 74 ans. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été évaluées chez les patients de plus de 74 ans (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Enspryng ont été évaluées chez un nombre limité (N = 4) de patients adolescents ≥12 ans. Les résultats concernant la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité étaient comparables à ceux obtenus chez les adultes (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique» et la rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
La sécurité et l'efficacité d'Enspryng n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
Prise retardée ou oubliée
En cas d'oubli d'une injection pour toute autre raison qu'une élévation des enzymes hépatiques, l'administration de celle-ci doit être rattrapée comme décrit dans le Tableau 2.
Tableau 2: Posologie recommandée en cas de prise retardée ou oubliée
Dernière dose administrée | Posologie recommandée en cas de prise retardée ou oubliée |
Moins de 8 semaines auparavant pendant la phase d'entretien ou dose de charge oubliée | Injecter dès que possible 120 mg par voie sous-cutanée et ne pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue. Phase d'entretien Après avoir administré la dose retardée ou oubliée, reprendre le rythme d'administration toutes les 4 semaines. Phase de charge Si la seconde dose de charge a été retardée ou oubliée, rattraper dès que possible l'administration de celle-ci et administrer la troisième et dernière dose de charge 2 semaines plus tard. Si la troisième dose de charge a été retardée ou oubliée, rattraper dès que possible l'administration de celle-ci et administrer la première dose d'entretien 4 semaines plus tard. |
De 8 semaines à moins de 12 semaines auparavant | 120 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0* et 2, puis 120 mg toutes les 4 semaines. |
12 semaines auparavant ou plus | 120 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0*, 2 et 4, puis 120 mg toutes les 4 semaines. |
* «0 semaine» se rapporte au moment de la première administration après une dose oubliée
Schéma d'administration
La première injection doit être faite sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié. Un patient adulte/un aidant peut faire les injections d'Enspryng suivantes à domicile si le médecin traitant le juge approprié et que le patient adulte/l'aidant maîtrise la technique d'injection.
Si le patient présente des symptômes d'une réaction allergique grave, le patient/l'aidant doit immédiatement faire appel à un médecin et demander au médecin traitant s'il est possible ou non de poursuivre le traitement par Enspryng.
Mode d'administration
Injection sous-cutanée (s. c.)
Enspryng doit être administré en injection sous-cutanée.
Les sites d'injection recommandés sont la paroi abdominale et la cuisse. Il faut alterner les sites d'injection et ne jamais faire les injections dans des grains de beauté, des cicatrices ou dans des zones où la peau est sensible à la pression, lésée, rouge, indurée ou non intacte.
Des instructions complètes relatives à l'administration d'Enspryng figurent dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Contre-indications
Enspryng est contre-indiqué chez les patients présentant:
·une hypersensibilité connue au satralizumab ou à l'un des excipients
·une hépatite B active (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»)
·une tuberculose active ou une tuberculose latente non traitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»)
Mises en garde et précautions
Infections
Un risque accru d'infections, incluant des infections graves et potentiellement fatales, est survenu chez des patients traités par des antagonistes du récepteur de l'IL-6, y compris Enspryng.
Chez les patients présentant une infection active, y compris une infection localisée, l'administration d'Enspryng doit être reportée à une date ultérieure jusqu'à ce que l'infection ait disparu (voir les rubriques «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi, Prise retardée ou oubliée»). En cas d'infections graves ou opportunistes, un traitement approprié sous surveillance étroite doit en outre être instauré. La prudence est recommandée chez les patients présentant des infections récurrentes et chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes favorisant la survenue d'infections (p.ex. diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle).
Immunosuppression
La réponse immunitaire humorale peut être diminuée sous Enspryng.
Réactivation d'une hépatite B
Une réactivation d'une hépatite B a été rapportée en lien avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Dans les études cliniques menées avec Enspryng, les patients présentant un test de dépistage positif pour l'hépatite ont été exclus. Avant l'instauration du traitement, un dépistage du VHB selon les directives locales doit être réalisé chez tous les patients. Les patients présentant une hépatite active (c.-à-d. une infection active confirmée par la détection de l'HBsAG et d'anti-HB) ne doivent pas être traités par Enspryng (voir la rubrique «Contre-indications»). Les patients ayant une sérologie positive (c.-à-d. avec HBsAg négatif et anticorps anti-HBc positifs [HBcAb+] et porteurs du VHB [avec antigène de surface du VHB positif, HBsAg+]) doivent consulter un hépatologue avant l'instauration du traitement et être pris en charge et surveillés selon les standards médicaux locaux pour prévenir la réactivation d'une hépatite B.
Tuberculose
Une tuberculose est survenue chez des patients traités par d'autres antagonistes du récepteur de l'interleukine-6. Comme cela est également recommandé avec d'autres traitements immunomodulateurs, il convient de rechercher les facteurs de risque d'une tuberculose et la présence d'une tuberculose latente chez tous les patients, avant d'instaurer un traitement par Enspryng. Les patients présentant une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'instauration d'un traitement par Enspryng, en concertation avec un infectiologue. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par Enspryng afin de détecter les signes et symptômes d'une tuberculose, même si le dépistage initial de la tuberculose était négatif.
Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps qu'Enspryng, car la sécurité clinique n'est pas établie. L'intervalle entre l'administration de vaccins vivants et l'instauration du traitement par Enspryng doit être conforme aux recommandations vaccinales actuelles relatives aux principes actifs immunomodulateurs/immunosuppresseurs.
Il n'existe aucune donnée sur les effets d'une vaccination chez les patients recevant Enspryng. Avant d'instaurer le traitement par Enspryng, il est recommandé, chez tous les patients, de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux recommandations vaccinales actuelles.
Enzymes hépatiques
Des élévations légères et modérées des transaminases hépatiques ont été observées pendant le traitement par Enspryng. La majorité de ces élévations étaient inférieures à 5 fois la LSN, n'ont pas limité le traitement et ont été réversibles pendant l'administration d'Enspryng.
Les taux d'ALAT et d'ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis tous les 3 mois pendant un an et par la suite, selon l'indication clinique. Concernant les recommandations relatives à l'arrêt du traitement, voir la rubrique «Posologie/mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables».
Nombre de neutrophiles
Une diminution du nombre de neutrophiles a été observée après le traitement par Enspryng. Une neutropénie de grade 3 et 4 est survenue chez 9,6% des patients sous Enspryng et chez 5,4% des patients sous placebo (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Le nombre de neutrophiles doit être surveillé pendant 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement, puis selon l'indication clinique. Pour les recommandations relatives à l'interruption du traitement, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Abus médicamenteux et dépendance au médicament
Aucune étude n'a été menée sur les abus médicamenteux ou la dépendance au médicament. Toutefois, les données disponibles n'indiquent pas que le traitement par Enspryng entraîne une dépendance.
La prudence est recommandée lors du passage à une autre forme galénique et/ou à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit être contrôlé de manière adéquate.
Tumeurs malignes
Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes.
Les effets du traitement par Enspryng sur le développement d'affections malignes ne sont pas connus.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par des agents biologiques. Il convient d'informer les patients des éventuels symptômes d'une réaction d'hypersensibilité avant l'instauration du traitement.
La première injection doit être faite sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié.
En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité, les patients doivent immédiatement en informer leur médecin et, le cas échéant, le consulter en urgence.
Événements cardiovasculaires
Les inhibiteurs du récepteur de l'IL-6 peuvent augmenter le risque de maladies cardiovasculaires. Une surveillance régulière est donc nécessaire, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels qu'hypertension artérielle, dyslipidémie et diabète (ECG, mesure de la pression artérielle).
Paramètres lipidiques
Des élévations des triglycérides et du cholestérol (paramètres lipidiques) ont été observées chez des patients traités par Enspryng (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une élévation des paramètres lipidiques doivent être traités conformément aux directives cliniques actuelles relatives au traitement de l'hyperlipidémie.
Activation du système du complément
Une activation du système du complément peut se produire lors d'un traitement par des inhibiteurs du récepteur de l'IL-6. Les données cliniques actuelles n'ont pas montré un tel effet sous Enspryng. Toutefois, les données étant limitées, le risque ne peut pas être évalué avec certitude pour Enspryng.
Affections démyélinisantes du SNC
La survenue d'autres affections inflammatoires du SNC a été observée lors d'un traitement par des inhibiteurs du récepteur de l'IL-6. Il convient d'être attentif aux symptômes évocateurs d'une affection démyélinisante du SNC d'apparition récente. Toutefois, les données étant limitées, le risque ne peut pas être évalué avec certitude pour Enspryng.
Perforation diverticulaire/'intestinale
La survenue de perforations diverticulaires/intestinales a été observée lors d'un traitement par des inhibiteurs du récepteur de l'IL-6 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Les patients présentant des antécédents connus de diverticulite ont été exclus des études pivots menées avec Enspryng. Un risque accru de perforation diverticulaire/intestinale, comme observé avec d'autres inhibiteurs du récepteur de l'IL-6, ne peut pas être exclu au cours du traitement par Enspryng. Enspryng doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'ulcères intestinaux ou de diverticulite. En cas d'apparition de douleurs abdominales aiguës, les patients doivent être examinés sans délai afin de pouvoir dépister précocement une perforation gastro-intestinale.
Interactions
Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée avec Enspryng.
Interactions pharmacodynamiques
L'expression des enzymes hépatiques du CYP450 est réprimée par les cytokines qui stimulent les inflammations chroniques, telles que l'IL-6. Par conséquent, l'expression du CYP450 pourrait être modifiée lors du traitement par Enspryng entraînant une inhibition des cytokines.
Les patients prenant des médicaments dont la dose est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par les CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. atorvastatine, inhibiteurs des canaux calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, cyclosporine ou benzodiazépines) doivent donc être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par Enspryng et la dose de ces substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination, l'effet d'Enspryng sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.
Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucun effet de l'AZA, des corticostéroïdes ou du MMF n'a été observé sur la clairance d'Enspryng.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'Enspryng chez la femme enceinte.
Les expérimentations chez le singe n'ont montré aucune toxicité directe ayant une incidence sur la grossesse, le développement fœtal et le développement postnatal. Chez l'animal, le satralizumab traverse la barrière placentaire et dans la progéniture d'animaux traités par le satralizumab, quelques observations ont éventuellement été en rapport avec l'effet pharmacologique sur l'IL-6 (voir la rubrique «Données précliniques, Toxicité sur la reproduction»). L'importance clinique de ces observations n'est pas connue.
Enspryng ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus. Le satralizumab traversant la barrière placentaire, les enfants nés de femmes traitées par Enspryng peuvent présenter un risque infectieux accru; la prudence est recommandée lors de l'administration de vaccins vivants à ces enfants.
Chez les femmes en âge de procréer, l'utilisation d'une méthode de contraception appropriée doit être envisagée pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'Enspryng.
Allaitement
On ignore si Enspryng est excrété dans le lait maternel chez la femme ou est absorbé par voie systémique après l'absorption. Mais comme les IgG sont excrétées dans le lait maternel chez la femme et que l'excrétion dans le lait maternel a été démontrée dans des études précliniques (voir la rubrique «Données précliniques»), les femmes traitées par Enspryng ne doivent pas allaiter. Le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être évalué au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets d'Enspryng sur la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales ne suggèrent aucune altération de la fertilité masculine ou féminine (voir la rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Cependant, les données disponibles ne mettent en évidence aucune influence du traitement par Enspryng sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'Enspryng en monothérapie ou en association avec un TIS a été évaluée à l'aide des données de deux études cliniques de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo (BN40900 et BN40898), dans lesquelles 63 patients ont reçu Enspryng en monothérapie et 41 patients ont reçu Enspryng en association avec un TIS (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). L'exposition médiane des patients au satralizumab a été d'environ 2 ans dans la phase contrôlée en double aveugle de chacune des deux études BN40900 et BN40898. L'exposition médiane au placebo était d'environ 1 an.
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, des arthralgies, une leucopénie et des réactions liées à l'injection.
Les données de sécurité disponibles concernant le nombre de patients exposés à Enspryng ainsi que la durée de l'exposition sont limitées. Il se peut que des EI potentiels, relativement rares et éventuellement graves, passent inaperçus dans le programme d'études. D'éventuels effets de classe observés avec d'autres inhibiteurs du récepteur de l'IL-6 tels que des perforations intestinales, des infections opportunistes dont la tuberculose, une réactivation de l'hépatite B, une augmentation du risque cardiovasculaire, une activation du système du complément, des affections démyélinisantes, ainsi que des tumeurs malignes ne sont pas exclus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des études cliniques
Les EI rapportés au cours des études cliniques en lien avec l'utilisation d'Enspryng en monothérapie ou en association avec un TIS sont résumés dans le Tableau 3. Dans les deux études cliniques, les patients des groupes Enspryng ont été traités plus longtemps que les patients du groupe placebo (ou du groupe ayant utilisé le placebo en association avec un TIS). Les EI issus des études cliniques (Tableau 1) sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. La catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1'000), très rares (<1/10'000).
Tableau 3: Résumé des EI survenus chez les patients traités par Enspryng en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur au cours des études cliniques
Effets indésirables (MedDRA) | Nombre de patients (%) | Catégorie de fréquence pour Enspryng |
Enspryng n = 104 | Placebo1 n = 74 |
Infections et infestations |
Infections des voies urinaires | 18 (17,3%) | 15 (20,3%) | Très fréquents |
Infections des voies respiratoires supérieures | 20 (19,2%) | 12 (16,2%) | Très fréquents |
Rhinopharyngite | 19 (18,3%) | 8 (10,8%) | Très fréquents |
Grippe (influenza) | 5 (4,8%) | 6 (8,1%) | Fréquents |
Affections du système nerveux |
Céphalées | 20 (19,2 %) | 8 (10,8 %) | Très fréquents |
Migraine | 4 (3,8 %) | 0 | Fréquents |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Réactions liées à l'injection | 13 (12,5 %) | 7 (9,5 %) | Très fréquents |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif |
Arthralgie | 14 (13,5 %) | 1 (1,4 %) | Très fréquents |
Raideur de l'appareil locomoteur | 5 (4,8 %) | 0 | Fréquents |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Éruption cutanée | 9 (8,7 %) | 3 (4,1 %) | Fréquents |
Prurit | 6 (5,8 %) | 1 (1,4 %) | Fréquents |
Affections psychiatriques |
Insomnie | 6 (5,8 %) | 1 (1,4 %) | Fréquents |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Œdème, périphérique | 5 (4,8 %) | 0 | Fréquents |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Hypofibrinogénémie | 3 (2,9 %) | 0 | Fréquents |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rhinite, allergique | 4 (3,8 %) | 0 | Fréquents |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hyperlipidémie | 14 (13,5 %) | 9 (12,2%) | Très fréquents |
Investigations |
Leucopénie | 14 (13,5%) | 4 (5,4%) | Très fréquents |
Hyperbilirubinémie | 2 (1,9%) | 0 | Fréquents |
Augmentation du poids corporel | 5 (4,8%) | 2 (2,7%) | Fréquents |
Thrombopénie | 4 (3,8%) | 2 (2,7%) | Fréquents |
Augmentation des transaminases | 7 (6,7%) | 6 (8,1%) | Fréquents |
1 Placebo ou placebo en association avec un TIS
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à l'injection (IRR)
Les IRR rapportées chez les patients traités par Enspryng en monothérapie ou en association avec un TIS étaient en majorité légères à modérées et sont survenues le plus souvent dans les 24 heures ayant suivi les injections. Les symptômes systémiques les plus fréquemment rapportés étaient une diarrhée et des céphalées. Les réactions locales au site d'injection les plus fréquemment rapportées étaient une sensation de chaleur, un érythème, un prurit, une éruption cutanée et des douleurs. Aucune des réactions liées à l'injection n'a nécessité l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Infections
Afin de tenir compte de la durée plus longue du traitement dans le groupe satralizumab par rapport au groupe placebo, les données sur les infections ne sont pas seulement données en pourcentage, mais également en événements par 100 années-patients (événements survenant chez 100 patients après un an de traitement).
Dans l'étude avec Enspryng en monothérapie, la fréquence des infections chez les patients traités avec Enspryng était de 99,8 événements/100 années-patients (IC à 95%: 82,4; 119,8) ou 34/63 patients [54,0% (IC à 95%: 40,94%; 66,61%)] contre 162,6 événements/100 années-patients (IC à 95%: 125,8; 206,9) ou 14/32 patients [43,8% (IC à 95%: 26,36%; 62,34%)] chez les patients du groupe placebo. La fréquence des infections graves était de 5,2 événements/100 années-patients (IC à 95%: 1,9; 11,3) ou 6/63 patients [9,5% (IC à 95%: 3,58%; 19,59%)] chez les patients traités par Enspryng contre 9,9 événements/100 années-patients (IC à 95%: 2,7; 25,2) ou 3/32 patients [9,4% (IC à 95%: 1,98%; 25,02%)] chez les patients du groupe placebo.
Chez les patients traités par Enspryng en association avec un TIS, la fréquence des infections était de 132,5 événements/100 années-patients (IC à 95%: 108,2; 160,5) ou 28/41 patients [68,3% (IC à 95%: 51,91%; 81,92%)] contre 149,6 événements/100 années-patients (IC à 95%: 120,1; 184,1) ou 26/42 patients [61,9% (IC à 95%: 45,64%; 76,43%)] chez les patients ayant reçu le placebo en association avec un TIS. La fréquence des infections graves était de 2,6 événements/100 années-patients (IC à 95%: 0,3; 9,2) ou 2/41 patients [4,9% (IC à 95%: 0,60%; 16,53%)] contre 5,0 événements/100 années-patients (IC à 95%: 1,0; 14,7) ou 3/42 patients [7,1% (IC à 95%: 1,50%; 19,48%)] chez les patients ayant reçu le placebo en association avec un TIS.
Augmentation du poids corporel
Pendant la période du traitement en double aveugle, une augmentation du poids corporel ≥7% par rapport à la valeur initiale a été observée chez 26,0% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur) et chez 6,8% des patients ayant reçu un placebo (ou un placebo en association avec un traitement immunosuppresseur). Une augmentation du poids corporel ≥15% par rapport à la valeur initiale a été observée chez 3,8% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur) et chez 2,7% des patients ayant reçu un placebo (ou un placebo en association avec un traitement immunosuppresseur).
Anomalies biologiques
Neutrophiles
Durant la période de traitement en double aveugle, une diminution du nombre de neutrophiles a été observée chez 31,7% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez 21,6% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). La diminution du nombre de neutrophiles a le plus souvent été passagère ou intermittente.
Parmi les patients du bras Enspryng, 9,6% avaient un taux de neutrophiles inférieur à 1 x 109/l versus 5,4% dans le bras placebo ou dans le bras placebo plus TIS, ce qui n'a pas été associé temporellement à des infections graves.
Thrombocytes
Durant la période de traitement en double aveugle, une diminution du nombre de thrombocytes a été observée chez 24,0% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez 9,5% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). Ces diminutions du nombre de thrombocytes n'ont pas été associées à des événements hémorragiques.
La diminution du nombre de thrombocytes a été passagère et n'était pas inférieure à 75 x 109/l. Chez aucun patient, le taux de thrombocytes n'a été ≤50 x 109/l.
Enzymes hépatiques
Durant la période de traitement en double aveugle, des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez respectivement 27,9% et 18,3% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez respectivement 12,2% et 13,5% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). Les élévations ont le plus souvent été inférieures à 3 fois la LSN et ont été passagères et réversibles sans interruption du traitement par Enspryng.
Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN sont survenues chez respectivement 2,9% et 1,9% des patients traités par Enspryng en monothérapie et en association avec un TIS, mais n'ont pas été associées à une augmentation de la bilirubine totale. Chez un patient ayant reçu Enspryng en association avec un TIS, des élévations des taux d'ALAT > 5 x LSN ont été observées 4 semaines après l'instauration du traitement et les taux d'ALAT se sont normalisés après l'arrêt du traitement par Enspryng.
Paramètres lipidiques
Durant la période de traitement en double aveugle, une élévation du cholestérol total supérieure à 7,75 mmol/l a été observée chez 10,6% des patients traités par Enspryng (en monothérapie ou en association avec un TIS) et chez 1,4% des patients ayant reçu le placebo (seul ou en association avec un TIS). Des élévations des triglycérides supérieures à 3,42 mmol/l sont survenues chez 20,2% des patients traités par Enspryng versus 10,8% des patients sous placebo. Les élévations des paramètres lipidiques n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez des patients atteints de neuromyélite optique (NMO) ou de NMOSD. Aucune donnée n'est disponible concernant des surdosages chez les patients atteints de NMO ou de NMOSD.
Signes et symptômes
Dans une étude de phase I, des volontaires adultes sains ont reçu par voie sous-cutanée une dose unique d'Enspryng allant jusqu'à 240 mg, sans que des effets indésirables graves ou sévères ne soient survenus.
Traitement
En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et doit recevoir un traitement symptomatique. Des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.
Propriétés/Effets
Code ATC:
L04AC19
Mécanisme d'action
Le satralizumab est un anticorps monoclonal (mAk) humanisé de type IgG2 qui se lie aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 humaine (IL-6R) et inhibe ainsi la transmission du signal médié par ces récepteurs de l'IL-6.
L'IL-6 est une cytokine pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires et impliquée dans différents processus inflammatoires, tels que l'activation des lymphocytes B, la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et la production d'auto-anticorps, l'activation et la différenciation des lymphocytes Th17, l'inhibition des lymphocytes T régulateurs et les modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Les taux d'IL-6 dans le liquide cérébrospinal et le sérum de patients atteints de NMO et de NMOSD sont augmentés pendant les phases où la maladie est active. Certaines fonctions de l'IL-6 sont mises en relation avec la pathogenèse de la NMO et de la NMOSD, dont la formation d'auto-anticorps pathologiques dirigés contre l'aquaporine-4 (AQP4), une protéine du canal hydrique exprimée essentiellement par les astrocytes dans le SNC.
Pharmacodynamique
Les études cliniques menées avec Enspryng dans la NMO et la NMOSD ont montré des diminutions des taux de protéine C réactive (CRP), de fibrinogène et de complément (C3, C4 et CH50).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Enspryng ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase III (BN40898 et BN40900), menées chez des patients porteurs d'un diagnostic de NMO séropositive ou séronégative pour les IgG anti-AQP4 (critères de Wingerchuk de 2006) ou porteurs d'un diagnostic de NMOSD séropositive pour les IgG anti-AQP4 (critère de Wingerchuk de 2007). Rétrospectivement, ces patients remplissaient également les tout récents critères proposés par le comité international pour le diagnostic de la NMO (Wingerchuk et al. 2015). Les effets d'Enspryng ont été évalués chez des patients adultes (dans les études BN40898 et BN40900) et chez au total N = 7 patients adolescents âgés de ≥12 à < 18 ans (N = 4 Enspryng, N = 3 placebo) (dans l'étude BN40898). Dans les deux études, l'inclusion de patients adultes atteints de NMO et séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 était limitée à environ 30% afin que la population de l'étude reflète la population réelle de patients atteints de NMO.
Dans les deux études, l'indicateur primaire de l'efficacité était le nombre de rechutes définies par protocole (protocol-defined relapse, PDR) sur la base d'une aggravation prédéfinie des scores EDSS (Expanded Disability Status Scale) et FSS (Functional System Scores), et confirmées par un CEC (Clinical Endpoint Committee) indépendant. Le principal critère d'évaluation pour l'analyse était le délai jusqu'à la première PDR confirmée par le CEC, avec évaluation des scores EDSS/FSS dans les 7 jours suivant la déclaration des symptômes par le patient (rechute évaluée).
Étude BN40898 (SA-307JG ou SAkuraSky)
L'étude clinique BN40898 randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visait à évaluer l'efficacité d'Enspryng en association avec un TIS stable (jusqu'à 15 mg/jour de CSO [équivalent de prednisolone], jusqu'à 3 mg/kg/jour d'AZA ou jusqu'à 3'000 mg/jour de MMF; les adolescents ont reçu une association d'AZA et de CSO, ou de MMF et de CSO). 83 patients séropositifs et séronégatifs pour les IgG anti-l'AQP4 (dont 7 adolescents) ont participé à cette étude. Les patients ont reçu les 3 premières doses unitaires de 120 mg d'Enspryng ou un placebo correspondant en injection sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la cuisse, toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude figurent dans le Tableau 4.
L'étude était pilotée par les événements et la phase en double aveugle de l'étude visant à évaluer l'efficacité s'est achevée après l'apparition de 26 rechutes évaluées. Les patients qui avaient présenté une PDR confirmée par le CEC pendant la phase en double aveugle (DA), qui avaient reçu un traitement de secours en raison d'une rechute ou qui avaient terminé la phase en DA, pouvaient être inclus dans la phase d'extension ouverte (open-label extension – OLE) durant laquelle tous les patients ont été traités en ouvert par Enspryng.
Tableau 4: Conception de l'étude et caractéristiques initiales chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 de l'étude BN40898
Nom de l'étude | Etude BN40898 (séropositivité pour les IgG anti-AQP4: n = 55; ITT**: n = 83) |
Conception de l'étude |
Population de l'étude | Patients adolescents et adultes atteints de NMO ou de NMOSD recevant un traitement stable par un TIS Âge de 12-74 ans, ≥2 rechutes dans les 2 ans précédant l'inclusion (avec au moins une rechute dans les 12 mois précédant l'inclusion), EDSS de 0 à 6,5 |
Durée de l'étude en vue de l'évaluation de l'efficacité | Pilotée par les événements (26 rechutes définies par protocole et confirmées par le CEC) Durée médiane du suivi: Enspryng 139,4 semaines, placebo 40,2 semaines (en ITT Enspryng 115,1 semaines, placebo 42,5 semaines) |
Groupes de traitement, randomisation 1:1 | Groupe A: 120 mg d'Enspryng s. c. Groupe B: placebo |
Caractéristiques initiales des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 | Enspryng + TIS (n = 27) | Placebo + TIS (n = 28) |
Diagnostic, n (%): | | |
NMO | 19 (70,4) | 14 (50,0) |
NMOSD | 8 (29,6) | 14 (50,0) |
Âge moyen an années (écart-type) | 44,4 (15,7) | 43,4 (12,9) |
(min.-max.) | (13 – 73) | (14 – 65) |
Patients âgés (≥65 ans), n (%) | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
Adolescents (≥12 et < 18 ans), n (%) | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
Répartition selon le sexe, n (%) sexe masculin/ n (%) sexe féminin | 0 / 27 (100) | 0 / 28 (100) |
Traitement immunosuppresseur (TIS), n (%): | | |
corticostéroïdes oraux (CSO)) | 14 (51,9) | 13 (47,4) |
azathioprine (AZA) | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
mycophénolate mofétil (MMF) | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
AZA + CSO* | 0 | 0 |
MMF + CSO* | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
* Association autorisée pour les patients adolescents
** Intention-to-treat (ITT)
Étude BN40900 (SA-309JG ou SAkuraStar)
L'étude clinique BN40900 randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visait à évaluer l'efficacité d'Enspryng en monothérapie par rapport à un placebo. 95 patients adultes séropositifs et séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 ont participé à cette étude. Les patients ont reçu les 3 premières doses unitaires de 120 mg d'Enspryng ou un placebo correspondant, en injection sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la cuisse, toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude figurent dans le Tableau 5.
La phase en double aveugle de l'étude visant à évaluer l'efficacité s'est achevée 1,5 an après la date de randomisation du dernier patient admis. Les patients qui avaient présenté une PDR confirmée par le CEC pendant la phase en DA ou qui avaient terminé la phase en DA, pouvaient être inclus dans la phase OLE, durant laquelle tous les patients ont été traités en ouvert par Enspryng.
Tableau 5: Conception de l'étude et caractéristiques initiales chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 de l'étude BN40900
Nom de l'étude | Etude BN40900 (séropositivité pour les IgG anti-AQP4: n = 64; ITT: n = 95) |
Conception de l'étude |
Population de l'étude | Patients adultes atteints de NMO ou de NMOSD Âge de 18-74 ans, ≥1 rechute ou première poussée dans les 12 mois précédant l'inclusion, EDSS de 0 à 6,5. Les patients avaient reçu un traitement antérieur pour prévenir une rechute de NMOSD ou n'avaient encore jamais reçu de traitement. |
Durée de l'étude en vue de l'évaluation de l'efficacité | Pilotée par les événements (44 rechutes définies par protocole, confirmées par le CEC ou 1,5 an après la date de randomisation du dernier patient admis, selon ce qui survient en premier) Durée médiane du suivi: Enspryng 96,7 semaines, placebo 60,1 semaines (en ITT: 95,4 semaines, placebo 60,5 semaines) |
Groupes de traitement, randomisation 2:1 | Monothérapie: Groupe A: 120 mg d'Enspryng s. c. Groupe B: placebo |
Caractéristiques initiales des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 | Enspryng (n = 41) | Placebo (n = 23) |
Diagnostic, n (%): | | |
NMO | 26 (63,4) | 15 (65,2) |
NMOSD | 15 (36,6) | 8 (34,8) |
Âge moyen an années (écart-type) | 46,0 (12,0) | 40,1 (11,5) |
(min.-max.) | (22 – 70) | (20 – 56) |
Patients âgés (≥65 ans), n (%) | 1 (2,4) | 0 |
Répartition selon le sexe, n (%) sexe masculin/ n (%) sexe féminin | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
Efficacité primaire - phase en double aveugle
Dans la population en ITT, le traitement par Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative, de 62% (hazard ratio [HR] [IC à 95%]: 0,38 [0,16-0,88]; p [test du Log-Rang] = 0,0184), du risque d'apparition d'une rechute évaluée par rapport au placebo lors de l'utilisation en association avec un TIS stable (étude BN40898), et une réduction de 55% (HR [IC à 95%]: 0,45 [0,23-0,89]; p [test du Log-Rang] = 0,0184) du risque d'apparition d'une rechute évaluée par rapport au placebo lors de l'utilisation en monothérapie (étude BN40900).
L'effet de sous-groupe le plus important a été observé chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4. Chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4, le risque relatif d'apparition d'une rechute évaluée était réduit de 79% dans l'étude BN40898 (HR [IC à 95%]: 0,21 [0,06-0,75]) et de 74% dans l'étude BN40900 (HR [IC à 95%]: 0,26 [0,11-0,63]). À 48 semaines, respectivement 91,5% et 82,9% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng en association avec un TIS et en monothérapie n'avaient présenté aucune rechute évaluée. À 96 semaines, respectivement 91,5% et 76,5% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng en association avec un TIS et en monothérapie n'avaient présenté aucune rechute évaluée (voir le Tableau 6 et la Fig. 1 et 2). Lorsque les données des études BN40898 et BN40900 ont été combinées, le traitement par Enspryng avec ou sans TIS a entraîné une réduction totale du risque de 75% chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (HR [IC à 95%]; 0,25 [0,12-0,50]). Aucune différence significative concernant le délai jusqu'à la première rechute évaluée dans le groupe des patients séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 n'a été observée entre les patients qui avaient reçu le traitement par Enspryng avec ou sans TIS et les patients qui avaient reçu le placebo avec ou sans TIS (BN40898 et BN40900 combinées: HR [IC à 95%]: 0,97 [0,41-2,33]) .
Tableau 6: Principaux critères d'efficacité des études BN40898 et BN40900 chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
| BN40898 | BN40900 |
| Enspryng + TIS | Placebo + TIS | Enspryng | Placebo |
Principal critère d'évaluation chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 |
Nombre de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (n) | 27 | 28 | 41 | 23 |
Réduction du risque (études individuelles) | 79 % (HR: 0,21; IC à 95%: 0,06; 0,75; p = 0,0086) | 74 % (HR: 0,26; IC à 95%: 0,11; 0,63; p = 0,0014) |
Réduction du risque (analyse groupée) | 75 % (HR: 0,25; IC à 95%: 0,12; 0,50; p: <0,0001) |
Pourcentage de patients sans rechute évaluée à 48 semaines | 91,5 % (IC à 95%: 69,64; 97,83) | 59,9 % (IC à 95%: 36,25; 77,25) | 82,9 % (IC à 95%: 67,49; 91,47) | 55,4 % (IC à 95%: 32,96; 73,08) |
Pourcentage de patients sans rechute évaluée à 96 semaines | 91,5 % (IC à 95%: 69,64; 97,83) | 53,3 % (IC à 95%: 29,34; 72,38) | 76,5% (IC à 95%: 59,22; 87,21) | 41,1 % (IC à 95%: 20,76; 60,41) |
Fig. 1: Étude BN40898: délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
Fig. 2: Étude BN40900: délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
Le traitement par Enspryng des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le taux annualisé de rechutes évaluées (Adjudicated Relapse Rate – ARR) de 88% dans l'étude BN40898 et de 90% dans l'étude BN40900 (Tableau 7) par rapport au placebo.
Tableau 7: Taux annualisé de rechutes évaluées pendant la phase en double aveugle (modèle de régression binomiale négative)
| BN40898 | BN40900 | Groupées |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 | N = 28 | N = 27 | N = 23 | N = 41 | N = 51 | N = 68 |
Patients avec rechute | 12 | 3 | 13 | 9 | 25 | 12 |
Taux annualisé ajusté de rechutes | 0,520 | 0,063 | 2,853 | 0,275 | 1,339 | 0,136 |
Réduction relative de l'ARR (rapport de taux) | 88% (RR: 0,122; IC à 95%: 0,027; 0,546; p = 0,0039) | 90% (RR: 0,096; IC à 95%: 0,020; 0,473; p = 0,0086) | 90% (RR: 0,102; IC à 95%: 0,034; 0,301; p = 0,0002) |
La nécessité de recourir à un traitement de secours (p.ex. corticostéroïdes, immunoglobulines intraveineuses et/ou aphérèse [incluant plasmaphérèse et échange plasmatique]) a été plus rare chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng que chez les patients ayant reçu le placebo, et ce, de 61% dans l'étude BN40898 et de 74% dans l'étude BN40900 (Tableau 8).
Tableau 8: Recours à un traitement de secours chez les patients ayant présenté une rechute pendant la phase en double aveugle
| BN40898 | BN40900 | Groupées |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 | N = 28 | N = 27 | N = 23 | N = 41 | N = 51 | N = 68 |
Patients avec un traitement de secours | 18 (64,29%) | 11 (40,74%) | 14 (60,87%) | 13 (31,71%) | 32 (62,75%) | 24 (35,29%) |
Réduction du risque (Odds ratio) | 61% (OR: 0,3930; IC à 95%: 0,1343; 1,1502; p = 0,0883) | 74% (OR: 0,2617; IC à 95%: 0,0862; 0,7943; p = 0,0180) | 66% (OR: 0,3430; IC à 95%: 0,1614; 0,7289; p = 0,0054) |
Le traitement par Enspryng de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le risque de rechute sévère (définie par une augmentation d'au moins 2 points d'EDSS par rapport au score EDSS antérieur) de 85% dans l'étude BN40898 et de 79% dans l'étude BN40900 (Tableau 9) par rapport au placebo.
Tableau 9: Délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle
| BN40898 | BN40900 | Groupées |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 | N = 27 | N = 27 | N = 23 | N = 41 | N = 50 | N = 68 |
Patients avec un événement | 6 (22,2%) | 1 (3,7%) | 5 (21,7%) | 3 (7,3%) | 11 (22,0%) | 4 (5,9%) |
Réduction du risque | 85% (HR: 0,15; IC à 95%: 0,02; 1,25; p = 0,0441) | 79% (HR: 0,21; IC à 95%: 0,05; 0,91; p = 0,0231) | 82% (HR: 0,18; IC à 95%: 0,06; 0,58; p = 0,0015) |
Le traitement par Enspryng de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le risque d'aggravation du score EDSS par rapport au score initial de 65% dans l'étude BN40898 et de 66% dans l'étude BN40900 par rapport au placebo (Tableau 10).
Tableau 10: Délai d'aggravation du score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* durant la phase en double aveugle (patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4)
| BN40898 | BN40900 | Combinées |
Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng | Placebo | Enspryng |
Patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 | N = 27 | N = 28 | N = 23 | N = 41 | N = 50 | N = 69 |
Patients avec un événement | 12 (44,4%) | 5 (17,9%) | 11 (47,8%) | 11 (26,8%) | 23 (46,0%) | 16 (23,2%) |
Réduction du risque | 65% (HR: 0,35; IC à 95%: 0,12; 1,00; p = 0,0407) | 66% (HR: 0,34; IC à 95%: 0,14; 0,82; p = 0,0124) | 69% (HR: 0,31; IC à 95%: 0,16; 0,59; p = 0,0002) |
* Une aggravation du score EDSS par rapport au score initial était définie par une: a) aggravation du score EDSS d'au moins 2 points chez les patients avec un score initial de 0, b) aggravation du score EDSS d'au moins 1 point chez les patients avec un score initial compris entre 1 et 5, c) aggravation du score EDSS d'au moins 0,5 point chez les patients avec un score initial d'au moins 5,5.
Phase d'extension ouverte
Des analyses de données à long terme, dont celles de la phase d'extension ouverte en cours (reposant sur les rechutes ayant été traitées par un traitement de secours), ont montré que respectivement 58% et 73% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4-IgG et traités par Enspryng n'avaient pas présenté de rechutes après un traitement de 120 semaines, lorsqu'Enspryng avait été administré en traitement adjuvant ou en monothérapie.
On ne dispose globalement que de données limitées sur l'efficacité et la sécurité du traitement par Enspryng au-delà de 2 ans.
Fig. 3: Étude BN40898: délai jusqu'à la première rechute (rechute clinique traitée) pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
Fig. 4: Étude BN40900: délai jusqu'à la première rechute (rechute clinique traitée) pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4
Caractéristiques à l'inclusion et efficacité chez les patients adolescents (étude BN40898)
L'âge moyen des 7 patients adolescents inclus dans l'étude BN40898 pendant la phase en double aveugle était de 15,4 ans et le poids corporel médian était de 79,6 kg. La plupart de ces patients adolescents étaient de sexe féminin (n = 6). Quatre patients étaient des Blancs, 2 patients étaient des Noirs/Afro-américains et 1 patient était asiatique. À l'inclusion, 3 des 7 (42,9%) patients adolescents étaient séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (2 dans le groupe placebo et 1 dans le groupe Enspryng). Une rechute évaluée est survenue pendant la phase en double aveugle chez 1 des 3 adolescents du groupe placebo et chez 1 des 4 adolescents du groupe Enspryng. En raison du faible nombre de cas, le hazard ratio du critère principal, le délai jusqu'à la première rechute évaluée, n'a pas été calculé dans ce sous-groupe.
Informations complémentaires
Immunogénicité
Dans l'étude de phase III BN40898 (association avec un TIS) et dans l'étude de phase III BN40900 (monothérapie), des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez respectivement 41% et 71% des patients ayant reçu Enspryng pendant la phase en double aveugle. La capacité de ces AAM à neutraliser la liaison d'Enspryng à sa cible est inconnue.
L'exposition était plus faible chez les patients AAM-positifs, mais les AAM n'ont eu aucun effet sur la sécurité ni aucun effet sur l'efficacité ou les marqueurs pharmacodynamiques de liaison aux molécules cibles.
Dans les études de phase III, le traitement par le satralizumab a entraîné des réductions similaires du risque de survenue d'une rechute évaluée chez les patients, bien que les fréquences des AAM aient été différentes selon les patients. Les patients ayant un poids corporel plus élevé et un taux d'exposition plus faible ont développé des AAM avec une plus grande probabilité (qu'ils aient reçu ou non un traitement de fond par un TIS), mais les effets thérapeutiques étaient comparables dans tous les groupes définis en fonction du poids, lorsque l'administration a eu lieu en association avec un TIS ou en monothérapie.
La dose recommandée convient à tous les patients et il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement ou de modifier la dose chez les patients développant des AAM.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique d'Enspryng a été décrite chez des volontaires sains japonais et caucasiens et chez des patients atteints de NMO et de NMOSD. Le profil pharmacocinétique chez les patients atteints de NMO et de NMOSD a été caractérisé lors de l'administration de la dose recommandée à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de population.
L'évolution dans le temps de la concentration d'Enspryng chez des patients atteints de NMO ou de NMOSD a été décrite par un modèle PC de population à deux compartiments avec en parallèle une élimination linéaire et une élimination médiée par la cible (cinétique de Michaelis-Menten), et une absorption sous-cutanée (s. c.) de premier ordre. Les paramètres de clairance et de volume d'Enspryng ont été ajustés par allométrie en fonction du poids corporel (à l'aide d'une fonction puissance avec un coefficient de puissance fixe respectivement de 0,75 et 1 pour les paramètres de clairance et de volume). Le poids corporel s'est avéré être une covariable significative, la clairance et le Vc (volume de distribution central) ayant augmenté respectivement de 71,3% et de 105% chez les patients pesant 123 kg (97,5e percentile de la distribution du poids) par rapport à un patient pesant 60 kg.
L'état d'équilibre a été atteint après la phase de charge (8 semaines), avec les valeurs suivantes pour la Cmin, la Cmax et l'AUC (moyenne (± écart-type)): Cmin: 28,5 (10,2) µg/ml, Cmax: 42,7 (11,9) µg/ml et AUC: 1020 (313) µg.ml/jour. Le traitement immunologique de fond n'a pas influencé la pharmacocinétique (voir la rubrique «Interactions»).
Absorption
La constante de vitesse d'absorption d'Enspryng s'est élevée à 0,251 1/jour (IC à 95%: 0,216-0,285), ce qui correspond à une demi-vie d'absorption d'environ 3 jours lors de l'administration de la dose recommandée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La biodisponibilité était élevée (85,4%, IC à 95%: 79,5-95,3%).
Distribution
La distribution d'Enspryng est biphasique. Le volume de distribution central s'est élevé à 3,46 l (IC à 95%: 3,21-3,97) et le volume de distribution périphérique à 2,07 l (IC à 95%: 1,78-2,59). La clairance intercompartimentale a été de 0,336 l/jour (IC à 95%: 0,261-0,443).
Métabolisme
Le métabolisme d'Enspryng n'a pas été directement étudié. Enspryng devrait être éliminé par catabolisme.
Élimination
La clairance d'Enspryng est concentration-dépendante. La clairance linéaire est estimée à 0,0601 l/jour (IC à 95%: 0,0524-0,0695) et représente environ la moitié de la clairance totale à l'état d'équilibre chez les patients atteints de NMO et de NMOSD ayant reçu la dose recommandée. Sur la base des données combinées issues des études de phase III, la demi-vie terminale (t1/2) associée est d'environ 30 jours (intervalle: 22-37 jours).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients adultes atteints de NMO ou de NMOSD n'ont révélé aucun effet de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du satralizumab. Même si le poids corporel a eu un impact sur la pharmacocinétique du satralizumab, aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour tenir compte de ces caractéristiques démographiques.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les effets de l'insuffisance hépatique sur la PC du satralizumab.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les effets de l'insuffisance rénale sur la PC du satralizumab. Toutefois, 22 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine < 80 ml/min et ≥50 ml/min) ont été inclus dans les études cliniques BN40898 et BN40900. Comme les mécanismes connus d'élimination du satralizumab permettaient de s'y attendre, la PC n'a pas été pas modifiée chez ces patients et aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire.
Patients âgés
Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer la PC du satralizumab chez les patients de plus de 65 ans. Toutefois, des patients atteints de NMO ou de NMOSD âgés de 65 à 74 ans ont été inclus dans les études BN40898 et BN40900.
Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données de ces patients ont montré que l'âge n'avait aucune influence sur la PC du satralizumab.
Enfants et adolescents
Les données de 8 patients adolescents [13-17 ans], chez lesquels le schéma posologique des adultes a été utilisé, montrent que les paramètres PC de population du satralizumab ne sont pas significativement différents de ceux des adultes.
Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité / Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Des données précliniques chez le singe, une espèce pertinente affichant une réactivité croisée au satralizumab, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain sur la base de la pharmacologie de sécurité et de critères de toxicité. Aucun effet indésirable n'a été observé au cours des études de toxicité de 4 et 26 semaines, lors de l'administration sous-cutanée répétée de doses maximales de 50 mg de satralizumab par kg une fois par semaine à des singes cynomolgus. La seule modification pertinente observée dans ces études était une augmentation du taux sanguin d'IL-6, considérée comme le résultat de l'effet pharmacologique (blocage du IL-6R) du satralizumab. Chez la plupart des animaux traités, le traitement par le satralizumab a induit une réponse immunitaire avec des anticorps anti-médicament, ce qui n'a cependant eu aucun effet sur la réponse pharmacologique et n'a entraîné aucun effet indésirable.
Génotoxicité
Aucune étude n'a été réalisée pour établir le pouvoir génotoxique du satralizumab. Les anticorps ne devraient pas avoir d'effets sur l'ADN.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le satralizumab. Aucune lésion proliférative n'a été observée dans une étude de toxicité chronique de 6 mois chez le singe cynomolgus.
Fertilité
Chez le singe, l'administration prolongée de satralizumab n'a eu aucun effet sur les organes de reproduction mâles et femelles.
Toxicité sur la reproduction
Le traitement de guenons cynomolgus gestantes par des doses maximales de 50 mg de satralizumab par kg et par semaine jusqu'à la mise bas n'a entraîné aucun effet délétère sur les mères, le développement fœtal, l'issue de la gestation ou la survie et le développement des jeunes animaux, y compris la capacité d'apprentissage. La réponse anticorps à un antigène thymo-dépendant était plus faible dans la progéniture des animaux traités par le satralizumab que dans la progéniture des animaux témoins, ce qui est vraisemblablement en rapport avec l'effet pharmacologique sur l'IL-6.
La progéniture des mères traitées par le satralizumab a présenté une exposition systémique et des taux plasmatiques élevés d'IL-6 pendant jusqu'à 6 mois après la naissance. Le satralizumab a été détecté dans le lait (< 0,9% de la concentration plasmatique respective de la mère).
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Non ouvert, Enspryng peut être sorti du réfrigérateur et y être remis si cela est nécessaire. Il ne doit pas être conservé pendant plus de 8 jours hors du réfrigérateur à température ambiante (au max. 30 °C).
Ne pas agiter. Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Enspryng est à usage unique.
Avant l'emploi, conserver la seringue préremplie 30 minutes à température ambiante hors de sa boîte.
Ne pas injecter le médicament si le liquide est trouble, a une couleur anormale ou contient des particules.
Vérifier que la seringue préremplie et le protège-aiguille ne sont pas endommagés. Ne pas les utiliser en présence de fissures ou de défectuosités.
Élimination de la seringue préremplie et du protège-aiguille
Suivre impérativement les consignes suivantes concernant l'utilisation et l'élimination de la seringue préremplie et du protège-aiguille:
·Ne réutiliser en aucun cas la seringue préremplie.
·Placer la seringue usagée dans un récipient pour objets pointus et tranchants immédiatement après l'utilisation.
·Éliminer la seringue préremplie et le protège-aiguille conformément à la règlementation locale en vigueur ou aux instructions du personnel médical.
·Conserver la seringue préremplie, le protège-aiguille ainsi que tous les médicaments hors de portée des enfants.
Élimination des médicaments non utilisés/périmés
Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers. Utilisez des «systèmes collecteurs» établis s'ils sont disponibles sur votre site.
Numéro d’autorisation
67617 (Swissmedic).
Présentation
Enspryng 120 mg/1 ml, solution injectable en seringues préremplies: 1 [A]
Titulaire de l’autorisation
Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
Mise à jour de l’information
Janvier 2023.