Information professionnelle

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Tabrecta®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principes actifs

Capmatinibum ut Capmatinibi dihydrochloridum monohydricum

Excipients

Tabrecta 150 mg

Noyau du comprimé pelliculé: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.

Enrobage du comprimé: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum), E172 (rubrum), E172 (nigrum).

Contient 0,12 mg de sodium.

Tabrecta 200 mg

Noyau du comprimé pelliculé: Cellulosum microcristallinum, mannitolum (E421), crospovidonum, povidonum K30, magnesii stearas, silica collodialis anhydrica, natrii laurilsulfas.

Enrobage du comprimé: Hypromellosum, E171, macrogolum 4000, talcum, E172 (flavum).

Contient 0,16 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Tabrecta 150 mg

Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 183 mg de dichlorhydrate de capmatinib monohydraté, ce qui correspond à 150 mg de capmatinib en tant que base libre.

Comprimé pelliculé brun orangé pâle, ovale, convexe, sans barre de sécabilité et à bords biseautés, portant l'impression «DU» d'un côté et «NVR» de l'autre côté.

Tabrecta 200 mg

Chaque comprimé pelliculé de 200 mg contient 244 mg de dichlorhydrate de capmatinib monohydraté, ce qui correspond à 200 mg de capmatinib en tant que base libre.

Comprimé pelliculé jaune, ovale, convexe, sans barre de sécabilité et à bords biseautés, portant l'impression «LO» d'un côté et «NVR» de l'autre côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Tabrecta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique et présentant une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET.

L'efficacité et la sécurité de Tabrecta n'ont pas été étudiées chez des patients porteurs d'autres mutations «driver» oncogènes, incluant des aberrations tumorales de type EGFR ou ALK (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Détection de la mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET

La sélection des patients susceptibles de recevoir le traitement par Tabrecta implique la détection d'une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET dans les échantillons de tumeurs ou de plasma à l'aide d'un test validé. Si aucune mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET n'est détectée dans un échantillon de plasma, il convient, lorsque c'est possible, d'analyser le tissu tumoral, car ce procédé présente une plus grande sensibilité.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Tabrecta est de 400 mg par voie orale deux fois par jour, avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi sur la base de la sécurité et de la tolérance individuelles tant qu'il est bénéfique pour le patient d'un point de vue clinique.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Le schéma de réduction de la dose recommandé en cas de la survenue d'effets indésirables médicamenteux (EIM) sur la base de la sécurité et de la tolérance individuelles est présenté dans le tableau 1.

Tableau 1: Schéma de réduction de la dose de Tabrecta

Niveau de dose

Dose et calendrier

Nombre et dosage des comprimés

Dose initiale

400 mg deux fois par jour

Deux comprimés à 200 mg / deux fois par jour

Première réduction de la dose

300 mg deux fois par jour

Deux comprimés à 150 mg / deux fois par jour

Deuxième réduction de la dose

200 mg deux fois par jour

Un comprimé à 200 mg / deux fois par jour

 

Les patients qui ne tolèrent pas la dose de 200 mg deux fois par jour par voie orale doivent définitivement arrêter de prendre Tabrecta.

Les recommandations de modifications de la dose de Tabrecta en raison d'EIM sont présentées dans le tableau 2 (voir également «Effets indésirables»).

Tableau 2: Modifications de la dose de Tabrecta pour la prise en charge des effets indésirables médicamenteux

Effets indésirables médicamenteux

Modification de la dose

PID/Pneumopathie inflammatoire

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) liée au traitement/Pneumopathie inflammatoire de tout grade

Arrêter définitivement Tabrecta.

Hépatotoxicité

Augmentations isolées de l'ALAT et/ou de l'ASAT par rapport à la valeur initiale, sans augmentation concomitante de la bilirubine totale

Grade 3 (> 5,0 à ≤20,0 × LSN):

Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'au rétablissement de la valeur initiale d'ALAT/ASAT.

Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.

Grade 4 (> 20,0 × LSN):

Arrêter définitivement Tabrecta.

Augmentations combinées des taux d'ALAT et/ou d'ASAT accompagnées d'une augmentation de la bilirubine totale en l'absence d'une cholestase ou d'une hémolyse

En cas d'apparition de taux d'ALAT et/ou d'ASAT > 3 × LSN et d'une bilirubine totale > 2 × LSN, indépendamment de la valeur initiale, arrêter définitivement Tabrecta

Augmentation isolée de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale, sans augmentations concomitantes de l'ALAT et/ou de l'ASAT.

Grade 2 (> 1,5 à ≤3,0 × LSN):

Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'au rétablissement de la valeur initiale de bilirubine.

Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à la même dose; dans le cas contraire, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1.

Grade 3 (> 3,0 à ≤10,0 × LSN):

Arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'au rétablissement de la valeur initiale de bilirubine.

Si la valeur initiale est rétablie dans un délai de 7 jours, le traitement par Tabrecta est repris à une dose réduite conformément au tableau 1; dans le cas contraire, arrêter définitivement Tabrecta.

Grade 4 (> 10,0 × LSN):

Arrêter définitivement Tabrecta.

Autres effets indésirables médicamenteux

 

Grade 2:

Maintenir la dose. En cas d'effet indésirable médicamenteux insupportable, envisager l'arrêt temporaire de Tabrecta jusqu'à la disparition de l'EIM, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1.

Grade 3:

Arrêter temporairement Tabrecta jusqu'à la disparition de l'effet indésirable médicamenteux, puis reprendre le traitement par Tabrecta à une dose réduite conformément au tableau 1.

Grade 4:

Arrêter définitivement Tabrecta.

Liste des abréviations: ALAT, alanine aminotransférase; ASAT, aspartate aminotransférase; PID, pneumopathie interstitielle diffuse; LSN, limite supérieure de la normale.

Les grades sont fondés sur les critères CTCAE version 4.03 (CTCAE = Critères de terminologie communs pour les événements indésirables).

Valeur initiale/référence = valeur au début du traitement.

 

Populations particulières de patients

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, car Tabrecta n'a pas été étudié chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Tabrecta pour les enfants et les adolescents ne sont pas avérées. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Tabrecta doit être pris deux fois par jour avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être pris entiers, sans être cassés, croqués ni écrasés. Si une dose de Tabrecta a été omise, ou en cas de vomissement, le patient ne doit pas prendre la dose omise; il doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire

Une PID/pneumopathie inflammatoire pouvant être mortelle est survenue chez des patients traités par Tabrecta (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant de nouveaux symptômes pulmonaires ou une aggravation des symptômes pulmonaires indiquant une PID/ pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre), un examen approprié doit être effectué. En cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire, les patients doivent immédiatement arrêter temporairement de prendre Tabrecta. Si aucune autre cause possible de la PID/pneumopathie inflammatoire n'a été identifiée, le médicament doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hépatotoxicité

Chez les patients ayant été traités par Tabrecta, une augmentation des transaminases est survenue (voir «Effets indésirables»). Les paramètres hépatiques (incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale) doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques. Chez les patients pour lesquels des augmentations des taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées, les tests doivent être effectués plus fréquemment. En fonction de la gravité de l'effet indésirable médicamenteux, Tabrecta doit être arrêté temporairement, la dose doit être réduite ou Tabrecta doit être arrêté définitivement, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Élévations des enzymes pancréatiques

Des cas d'élévation des taux d'amylase et de lipase sont survenus chez les patients traités par Tabrecta (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être contrôlés au début du traitement, puis régulièrement pendant le traitement par Tabrecta. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable médicamenteux, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Tabrecta, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions d'hypersensibilité

Chez les patients traités par Tabrecta dans l'étude GEOMETRY mono-1, aucun cas d'hypersensibilité grave n'a été signalé. Dans d'autres études cliniques, des cas d'hypersensibilité grave ont été rapportés chez des patients traités par Tabrecta (voir «Effets indésirables»). Les symptômes ont inclus fièvre, frissons, démangeaisons, rash cutané, pression artérielle basse, nausées et vomissements. En fonction de la gravité des effets indésirables du médicament, l'administration de Tabrecta doit soit être suspendue temporairement, soit être arrêtée définitivement.

Toxicité embryo-fœtale

Des résultats issus d'études réalisées sur les animaux et le mécanisme d'action permettent de conclure que Tabrecta peut être nocif pour le fœtus lorsque le médicament est utilisé chez les femmes enceintes. L'administration orale du capmatinib à des rates et des lapines gravides pendant l'organogénèse a entraîné une fœtotoxicité et une tératogénicité. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus si Tabrecta est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Tabrecta. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Tabrecta ainsi que jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par Tabrecta et jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose lors de rapports sexuels avec des partenaires qui sont enceintes, qui pourraient être enceintes ou qui pourraient tomber enceintes (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Photosensibilité

Sur la base des résultats issus des expérimentations animales, il existe un risque potentiel que Tabrecta provoque des réactions de photosensibilité (voir «Données précliniques»). Dans les études cliniques, il a été recommandé aux patients de prendre des précautions pour se protéger de l'exposition aux rayons ultraviolets pendant le traitement par Tabrecta en utilisant, par exemple, des crèmes solaires ou des vêtements protecteurs. Il convient de recommander aux patients de minimiser l'exposition directe aux rayons ultraviolets pendant la prise de Tabrecta.

Mutations «driver» oncogènes concomitantes

L'efficacité et la sécurité de Tabrecta n'ont pas été étudiées chez des patients porteurs d'autres mutations «driver» oncogènes, incluant les aberrations tumorales de type EGFR ou ALK.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Effet de Tabrecta sur d'autres médicaments

Substrats des enzymes CYP

Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de caféine (substrat test du CYP1A2) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de l'ASCinf de la caféine de 134% sans que cela n'entraîne une variation de la Cmax de la caféine comparativement à l'administration de caféine seule. L'administration concomitante de Tabrecta avec un substrat du CYP1A2 peut entraîner une hausse de la fréquence et de la sévérité des effets secondaires de ces substrats. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante de Tabrecta et de substrats du CYP1A2 pour lesquels des variations minimales de la concentration pourraient entraîner des effets indésirables médicamenteux graves, par exemple la théophylline et la tizanidine, la dose du substrat du CYP1A2 doit être réduite conformément à l'information professionnelle correspondante.

Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de midazolam (substrat du CYP3A) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition au midazolam (augmentation de l'ASCinf de 9% et augmentation de la Cmax de 22%) comparativement à l'administration du midazolam seul. La survenue d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes entre le capmatinib et les substrats du CYP3A est peu probable, car l'administration concomitante de capmatinib n'a pas présenté d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition au midazolam (un substrat du CYP3A).

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de digoxine (substrat de la P-gp) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 47% de l'ASCinf et de 74% de la Cmax de la digoxine comparativement à l'administration de digoxine seule. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de rosuvastatine (substrat de la BCRP) et de plusieurs doses de capmatinib (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 108% de l'ASCinf et de 204% de la Cmax de la rosuvastatine comparativement à l'administration de rosuvastatine seule. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Tabrecta avec des substrats de la P-gp et de la BRCP. Il conviendra de diminuer la dose des substrats de la P-gp ou de la BCRP conformément à l'information professionnelle correspondante.

Interactions entre des enzymes et Tabrecta

Des études in vitro ont montré que le capmatinib est un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le capmatinib a également montré une faible induction du CYP2B6 et du CYP2C9 dans des hépatocytes humains en culture. D'après des simulations effectuées avec des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), le capmatinib, administré à une dose de 400 mg deux fois par jour, ne devrait pas provoquer d'interaction cliniquement pertinente via le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2C19.

Interactions entre des transporteurs et Tabrecta

Le capmatinib et son métabolite principal CMN288 ont entraîné une inhibition réversible des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes. D'après les données in vitro, le capmatinib ne devrait pas provoquer une inhibition cliniquement pertinente des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 à la concentration obtenue avec la dose thérapeutique. In vitro, le capmatinib n'est pas un inhibiteur de la protéine associée à la résistance multimédicamenteuse (Multidrug Resistance-Associated Protein, MRP2).

Le capmatinib n'est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OAT1 ou OAT3. Les données in vitro indiquent que le capmatinib est un substrat de la P-gp, mais pas un substrat de la BCRP ou de la MRP2. Le capmatinib n'est pas un substrat des transporteurs qui sont impliqués dans l'influx hépatique actif dans les hépatocytes humains primaires.

Effet d'autres médicaments sur Tabrecta

Inhibiteurs puissants du CYP3A

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg de capmatinib et d'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de 42% de l'ASCinf du capmatinib sans variation de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. L'administration concomitante de Tabrecta avec un inhibiteur puissant du CYP3A peut augmenter la fréquence et la sévérité des effets indésirables médicamenteux de Tabrecta. La survenue d'effets indésirables médicamenteux doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients recevant simultanément Tabrecta et des inhibiteurs puissants du CYP3A, notamment la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, la néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole.

Inducteurs puissants du CYP3A

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg de capmatinib et de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminution de 67% de l'ASCinf et de 56% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. Une diminution de l'exposition au capmatinib peut réduire l'activité antitumorale de Tabrecta. L'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inducteurs puissants du CYP3A, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée. Un autre médicament concomitant dont le potentiel d'induction du CYP3A est nul ou minime doit être envisagé.

Inducteurs modérés du CYP3A

D'après des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'administration concomitante d'une dose de 400 mg de carmatinib et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant 20 jours), un inducteur modéré du CYP3A, devrait entraîner à l'état d'équilibre une diminution de 44% de l'ASC0–12h et de 34% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. Une diminution de l'exposition au capmatinib peut réduire l'activité antitumorale de Tabrecta. L'administration concomitante de Tabrecta avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. Un autre médicament concomitant présentant un potentiel nul ou modéré d'induction du CYP3A doit être envisagé.

Médicaments augmentant le pH dans l'estomac

La solubilité du capmatinib dépend du pH et il est peu soluble lorsque le pH augmente in vitro. Les médicaments réduisant la quantité d'acide dans l'estomac, p.ex. les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2, les antiacides, peuvent modifier la solubilité du capmatinib et réduire la biodisponibilité du médicament. Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de capmatinib et de l'inhibiteur de la pompe à protons rabéprazole (20 mg une fois par jour pendant 4 jours) a entraîné une diminution de 25% de l'ASCinf et de 38% de la Cmax du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib seul. La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de Tabrecta avec des inhibiteurs de la pompe à protons. On pourra utiliser un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide a lieu d'un inhibiteur de la pompe à protons. Tabrecta doit être pris au moins 3 heures avant ou 6 heures après un antagoniste des récepteurs H2. Tabrecta doit être pris au moins 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide.

Interactions avec les aliments/boissons

Tabrecta peut être pris avec ou sans nourriture, c'est-à-dire indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer et hommes aptes à procréer

Tests de grossesse

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Tabrecta.

Contraception

Femmes

Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace (méthodes conduisant à un taux de grossesses inférieur à 1%) pendant le traitement par Tabrecta ainsi que jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.

Hommes

Les patients de sexe masculin doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par Tabrecta et jusqu'à au moins 7 jours après la prise de la dernière dose lors de rapports sexuels avec des partenaires qui sont enceintes, qui pourraient être enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.

Grossesse

En l'absence d'études menées chez les femmes enceintes, il n'est pas possible de se prononcer sur les risques liés au médicament. Dans des études menées sur des animaux, une toxicité embryo-fœtale a été rapportée (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Tabrecta ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le capmatinib passe dans le lait maternel après l'administration de Tabrecta. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du capmatinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. En raison du risque d'effets indésirables médicamenteux graves chez l'enfant allaité, il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Tabrecta et pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'influence du capmatinib sur la fertilité chez l'homme. Aucune étude de fertilité sur les animaux n'a été réalisée avec le capmatinib. Les études réalisées sur les animaux n'ont pas révélé de signes d'une influence du capmatinib sur les organes reproductifs femelles ou mâles à un niveau correspondant à une exposition cliniquement pertinente chez l'homme (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines; en effet, des nausées ou une fatigue dues à la prise de Tabrecta peuvent survenir.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Tabrecta a été étudiée chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dans l'étude pivot globale, prospective, non randomisée et ouverte de phase II A2201 incluant plusieurs cohortes (GEOMETRY mono-1) dans toutes les cohortes (N = 373), indépendamment du traitement antérieur ou du statut de la dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). La sécurité de Tabrecta a également été évaluée dans un groupe de patients atteints de CPNPC (N = 458; dont N = 373 patients de l'étude A2201).

La durée médiane de l'exposition à Tabrecta dans toutes les cohortes était de 33,0 semaines (plage: 1 à 281,0 semaines). L'exposition a duré au moins 6 mois et au moins un an chez respectivement 33,6% et 19,2% des patients ayant reçu Tabrecta. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 100 patients (21,8%) ont eu des réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), toutes causes confondues, et 261 patients (57,0%) des interruptions du traitement en raison d'EI, toutes causes confondues. Chez les patients pour lesquels la dose a été réduite ou le traitement a été interrompu en raison d'EI, aucun effet néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été constaté. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 80 patients (17,5%) ont arrêté définitivement de prendre Tabrecta en raison d'EI, quelle qu'en soit la cause. Les EI les plus fréquents (≥0,5%) ayant conduit à un arrêt définitif du traitement par Tabrecta ont été un œdème périphérique (2,2%), une pneumopathie inflammatoire (1,3%), une fatigue (1,1%), une ALAT augmentée (0,9%), une ASAT augmentée (0,7%), des nausées (0,9%), des vomissements (0,7%), une créatinine sanguine augmentée (0,9%), une détérioration générale de l'état de santé physique (0,7%) et une pneumonie (0,7%).

Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 240 patients (52,4%) ont présenté des EI graves, toutes causes confondues. Une dyspnée (6,6%), une pneumonie (5,7%), un épanchement pleural (3,9%), une détérioration de l'état général physique (3,1%), des vomissements (2,6%), des nausées (2,2%) et une embolie pulmonaire (2,2%) ont fait partie des EI graves, toutes causes confondues, survenus chez ≥2% des patients. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 61 patients (13,3%) ont présenté des EI graves liés au traitement. Les EI graves liés au traitement les plus fréquents (≥1,0%) chez les patients traités par Tabrecta ont été des nausées (1,3%) et des vomissements (1,7%).

Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 19 patients (4,1%) sont décédés pendant le traitement par Tabrecta pour d'autres raisons que la maladie maligne sous-jacente. Dans 4 cas de décès survenus sous le traitement, un lien avec le traitement a été supposé par l'investigateur (pneumopathie inflammatoire, arrêt cardiaque, hépatite, pneumonie organisée).

Les EIM les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥20% (tous grades confondus), chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta ont été un œdème périphérique, des nausées, une fatigue, des vomissements, une dyspnée, une créatinine sanguine augmentée et un appétit diminué. Les EIM de grades 3 et 4 les plus fréquemment rapportés, avec une incidence de ≥5%, chez tous les patients atteints de CPNPC ayant été traités par Tabrecta ont été une fatigue, un œdème périphérique, une dyspnée, une alanine aminotransférase augmentée et une lipase augmentée.

Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques sont présentés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA (tableau 3). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont présentés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).

Tableau 3: Effets indésirables médicamenteux chez tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta (n = 458)

Effets indésirables médicamenteux

Tous les degrés de gravité

n (%)

Catégorie de fréquence

Grades 3/4

n (%)

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Cellulite

13 (2,6)

Fréquents

4 (0,9)*

Occasionnels

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

2 (0,3)

Occasionnels

2 (0,3)

Occasionnels

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

102 (22,3)

Très fréquents

6 (1,3)*

Fréquents

Hypophosphatémie

30 (6,6)

Fréquents

12 (2,6)

Fréquents

Hyponatrémie

27 (5,9)

Fréquents

17 (3,7)

Fréquents

Affections vasculaires

Embolie1

30 (6,6)

Fréquents

19 (4,1)

Fréquents

Thrombose veineuse profonde

10 (2,2)

Fréquents

1 (0,2)*

Occasionnels

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

118 (25,8)

Très fréquents

31 (6,8)

Fréquents

Toux

76 (16,6)

Très fréquents

2 (0,4)*

Occasionnels

PID/pneumopathie inflammatoire

17 (3,7)

Fréquents

7 (1,5)*

Fréquents

Affections gastro-intestinales

Nausées

213 (46,5)

Très fréquents

12 (2,6)*

Fréquents

Vomissements

136 (29,7)

Très fréquents

12 (2,6)*

Fréquents

Diarrhée

88 (19,2)

Très fréquents

4 (0,9)*

Occasionnels

Constipation

83 (18,1)

Très fréquents

4 (0,9)*

Occasionnels

Lipase augmentée

46 (10,0)

Très fréquents

29 (6,3)

Fréquents

Amylase augmentée

46 (10,0)

Très fréquents

21 (4,6)

Fréquents

Pancréatite aiguë

2 (0,4)

Occasionnels

1 (0,2)*

Occasionnels

Affections hépatobiliaires

Alanine aminotransférase augmentée

63 (13,8)

Très fréquents

31 (6,8)

Fréquents

Hypoalbuminémie

65 (14,2)

Très fréquents

9 (2,0)*

Fréquents

Aspartate aminotransférase augmentée

45 (9,8)

Fréquents

16 (3,5)*

Fréquents

Bilirubine sanguine augmentée

16 (3,5)

Fréquents

3 (0,7)*

Occasionnels

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit2

44 (9,6)

Fréquents

1 (0,2)*

Occasionnels

Rash3

43 (9,4)

Fréquents

4 (0,9)

Fréquents

Urticaire

5 (1,1)

Fréquents

2 (0,4)*

Occasionnels

Affections du rein et des voies urinaires

Créatinine sanguine augmentée

118 (25,8)

Très fréquents

1 (0,2)

Occasionnels

Insuffisance rénale aiguë4

8 (1,7)

Fréquents

1 (0,2)*

Occasionnels

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème périphérique5

251 (54,8)

Très fréquents

42 (9,2)*

Fréquents

Fatigue6

167 (36,5)

Très fréquents

34 (8,1)*

Fréquents

Dorsalgies

76 (16,6)

Très fréquents

4 (0,9)*

Occasionnels

Fièvre7

64 (14,0)

Très fréquents

5 (1,1)*

Fréquents

Douleur thoracique non cardiaque8

63 (13,8)

Très fréquents

8 (0,7)*

Fréquents

Poids diminué

44 (9,6)

Fréquents

3 (0,7)

Occasionnels

 

1 Embolie inclut les désignations privilégiées embolie pulmonaire et embolie.

2 Prurit inclut les termes privilégiés prurit et prurit allergique.

3 Rash inclut les désignations privilégiées rash, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash érythémateux et rash vésiculeux.

4 Insuffisance rénale aiguë inclut les termes privilégiés insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale.

5 Œdème périphérique inclut les termes privilégiés gonflement périphérique, œdème périphérique et surcharge liquidienne.

6 Fatigue inclut les termes privilégiés fatigue et asthénie.

7 Fièvre inclut les termes privilégiés fièvre et température corporelle augmentée.

8 Douleur thoracique non cardiaque inclut les termes privilégiés gêne thoracique, douleur thoracique affectant la musculature squelettique, douleur thoracique non cardiaque, douleur thoracique.

Une hypersensibilité a été observée chez les patients présentant des tumeurs solides traités par Tabrecta en monothérapie (N = 580). Des réactions d'hypersensibilité ont également été observées avec Tabrecta après la mise sur le marché et dans le cadre de programmes d'accès élargi (expanded access programmes)

* Pas d'EIM de grade 4 signalés chez l'ensemble des patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta.

Description de certains effets indésirables

PID/pneumopathie inflammatoire

Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 17 patients (3,7%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 7 patients (1,5%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3, dont un cas mortel de pneumopathie inflammatoire chez 1 patient (0,2%). Parmi les 220 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta et ayant déjà reçu une radiothérapie, 9 patients (4,1%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, et parmi les 238 patients traités par Tabrecta n'ayant pas reçu de radiothérapie auparavant, 8 patients (3,4%) ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 8 patients (1,7%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'une PID/pneumopathie inflammatoire. La PID/pneumopathie inflammatoire est généralement survenue au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. Le délai médian d'apparition d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus était de 7,9 semaines (période: 0,7 à 88,4 semaines).

Hépatotoxicité

Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 66 patients (14,4%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT, tous grades confondus. Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 31 patients (6,8%) ont présenté des augmentations de l'ALAT/ASAT de grade 3 ou 4. Parmi tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 4 patients (0,9%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'augmentations de l'ALAT/ASAT. Les augmentations de l'ALAT/ASAT sont généralement survenues au cours des 3 premiers mois suivant le traitement. Le délai médian d'apparition d'une augmentation de l'ALAT/ASAT de grade 3 ou plus était de 8,9 semaines (période: 2,1 à 201,6 semaines).

Augmentation des enzymes pancréatiques

Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 68 patients (14,8%) ont présenté des augmentations de tout grade des taux d'amylase/lipase. Parmi les 458 patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 41 patients (9,0%) ont présenté des augmentations des taux d'amylase/lipase de grade 3 ou 4. Sur tous les patients atteints de CPNPC traités par Tabrecta, 3 patients (0,7%) ont arrêté le traitement par Tabrecta en raison d'augmentations des taux d'amylase/lipase. Le délai médian d'apparition des augmentations des taux d'amylase/lipase de grade 3 ou plus était de 7,7 semaines (période: 0,1 à 135,0 semaines).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences en matière de surdosage avec Tabrecta dans les études cliniques sont limitées. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'effets indésirables médicamenteux et, en cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX17

Mécanisme d'action

Le capmatinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du récepteur à activité tyrosine kinase MET. La haute sélectivité du capmatinib pour MET a été démontrée dans deux panels de test différents qui indiquent un facteur de sélectivité environ 1000 fois plus élevé au moins par rapport à plus de 400 autres kinases ou variantes de kinases mutées. À des doses tolérables, le traitement par capmatinib conduit à une régression des modèles de xénogreffes de tumeurs dérivés du cancer du poumon avec, entre autres, des mutations entraînant un saut de l'exon 14 de MET ou une amplification de MET. Le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET (aussi bien l'autophosphorylation que la phosphorylation déclenchée par le ligand, le facteur de croissance des hépatocytes [HGF]), la phosphorylation de protéines de signalisation en aval médiée par MET, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de MET.

Pharmacodynamique

Propriétés pharmacodynamiques

Le capmatinib a induit une régression dans les modèles de xénogreffes pour plusieurs types de cancer, dont un modèle de xénogreffe de cancer du poumon exprimant une variante mutée de MET sans exon 14. La relation entre la pharmacodynamique et l'efficacité a été étudiée dans le modèle de tumeurs murines S114, dans lequel une profonde régression a été associée à une inhibition à plus de 90% de la phosphorylation de MET pendant la plus grande partie de l'intervalle posologique.

Électrophysiologie cardiaque

Après administration de la dose recommandée, le capmatinib n'a pas entraîné d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT. L'intervalle QTcF n'a été modifié chez aucun patient comparativement à une valeur initiale de plus de 500 ms après administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour dans les études cliniques. Une analyse du QT et de la concentration a montré que l'augmentation moyenne estimée du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 1,33 ms. La valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% (IC) à la Cmax moyenne à l'état d'équilibre après administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour était de 2,58 ms.

Efficacité clinique

CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET (non traité ou préalablement traité)

L'efficacité de Tabrecta pour le traitement des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET a été démontrée dans l'étude A2201 (GEOMETRY mono 1) de phase II centrale, globale, prospective, non randomisée et ouverte. Les patients (n = 373) ont été inclus dans les cohortes de l'étude en fonction de leur traitement précédent et de leur statut de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les patients présentant des mutations de MET (n = 160) ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET indépendamment de l'amplification de MET. Les patients ne présentant pas de mutations de MET ont été inclus dans les cohortes avec amplification de MET sur la base du grade de leur amplification de MET.

Dans les cohortes avec mutation de MET, les patients devaient présenter le statut de type sauvage du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (pour les délétions dans l'exon 19 et les mutations par substitution L858R de l'exon 21), un réarrangement négatif du gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et un CPNPC avec mutation de MET avec au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1, ainsi qu'un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui étaient neurologiquement instables ou qui avaient eu besoin de doses plus élevées de stéroïdes au cours des deux semaines précédentes afin de contrôler les symptômes du SNC, les patients souffrant d'une affection cardiaque non contrôlée cliniquement significative ou les patients ayant été traités auparavant par un inhibiteur de MET ou de l'HGF n'ont pas pu être inclus dans l'étude.

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit documentée, qu'une intolérance au traitement soit observée ou que l'investigateur constate que le traitement n'apporte plus de bénéfice clinique au patient.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) déterminé par l'évaluation d'un comité d'examen indépendant en aveugle (Blind Independent Review Committee, BIRC) selon les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la durée de la réponse (duration of response, DOR) selon un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BICR). D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à la réponse (time-to-response, TTR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS), la survie globale (overall survival, OS) et le taux de contrôle de la maladie (disease control rate, DCR). Les données d'efficacité pour les patients non traités et précédemment traités ont été analysées séparément.

Analyse d'efficacité (date de clôture du recueil des données: 15 avril 2019)

Au total, 97 patients adultes présentant un CPNPC localement avancé (2 sujets préalablement traités) ou métastatique (95 sujets) avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET détectée dans un laboratoire central avec un test de l'étude clinique basé sur l'ARN ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET et traités par Tabrecta. La cohorte non traitée (cohorte 5b) a inclus 28 patients. La cohorte de patients précédemment traités (cohorte 4) a inclus 69 patients précédemment traités par 1 ou 2 lignes de traitement systémique dans le cadre d'une maladie avancée.

Les caractéristiques démographiques de la population à l'étude avec un carcinome avec mutation de MET étaient: sexe féminin, 60%; âge médian 71 ans (fourchette d'âge: 49 à 90 ans); patients de 65 ans ou plus, 82%; patients blancs, 75%; patients asiatiques, 24%; patients noirs, 0%; patients n'ayant jamais fumé, 60%; patients avec adénocarcinome, 80%; patients avec indice de performance ECOG 0, 24%; patients avec indice de performance ECOG 1, 75%; présence de métastases du SNC, 12%. Dans la cohorte des patients précédemment traités (n = 69), 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 88% une chimiothérapie à base de platine antérieure, 28% une immunothérapie antérieure et 23% deux traitements systémiques.

Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET précédemment traités sont résumés dans les tableaux 4 et 5. Le critère d'évaluation principal du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par un BIRC a été atteint indépendamment de la ligne de traitement et a ainsi montré que Tabrecta est efficace aussi bien chez les patients atteints de CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités que chez les patients atteints de CPNPC avec mutation de MET précédemment traités.

Tableau 4: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités (cohorte 5b) – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1)

Paramètres d'efficacité

Tabrecta selon le BIRC

n = 28

Tabrecta selon l'investigateur

n = 28

Taux de réponse globale (ORR)a (IC à 95%)b

67,9% (47,6; 84,1)

60,7% (40,6; 78,5)

Réponse complète (CR), n (%)

1 (3,6)

0 (0,0)

Réponse partielle (PR), n (%)

18 (64,3)

17 (60,7)

Durée de la réponse (DOR)a

 

 

Nombre de répondeurs, n

19

17

Médiane, mois (IC à 95%)c

11,14 (5,55; NE)

13,96 (4,27; NE)

Patients avec DOR ≥6 mois

68,4%

76,5%

Patients avec DOR ≥12 mois

36,8%

47,1%

Survie sans progressiona

 

 

Nombre d'événements, n (%)

17 (60,7)

17 (60,7)

Progression de la maladie (PD), n (%)

14 (50,0)

16 (57,1)

Décès, n (%)

3 (10,7)

1 (3,6)

Médiane, mois (IC à 95%)c

9,69 (5,52; 13,86)

11,14 (5,52; 15,24)

Survie globale

 

Nombre d'événements, n (%)

13 (46,4)

Médiane, mois (IC à 95%)c

15,24 (12,22; NE)

Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; ORR, taux de réponse globale; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

ORR: CR+PR

adéterminé suivant les critères RECIST v1.1.

bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95%

cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier

 

Tableau 5: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités (cohorte 4) – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1)

Paramètres d'efficacité

Tabrecta selon le BIRC

n = 69

Tabrecta selon l'investigateur

n = 69

Taux de réponse globale (ORR)a (IC à 95%)b

40,6% (28,9; 53,1)

42,0% (30,2; 54,5)

Réponse complète (CR), n (%)

0 (0,0)

1 (1,4)

Réponse partielle (PR), n (%)

28 (40,6)

28 (40,6)

Durée de la réponse (DOR)a

 

 

Nombre de répondeurs, n

28

29

Médiane, mois (IC à 95%)c

9,72 (5,55; 12,98)

8,31 (4,34; 12,06)

Patients avec DOR ≥6 mois

64,3%

58,6%

Patients avec DOR ≥12 mois

21,4%

27,6%

Survie sans progressiona

 

 

Nombre d'événements, n (%)

55 (79,7)

57 (82,6)

Progression de la maladie (PD), n (%)

49 (71,0)

49 (71,0)

Décès, n (%)

6 (8,7)

8 (11,6)

Médiane, mois (IC à 95%)c

5,42 (4,17; 6,97)

4,80 (4,11; 7,75)

Survie globale

 

Nombre d'événements, n (%)

44 (63,8)

Médiane, mois (IC à 95%)c

13,57 (8,61; 21,19)

Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; PD, progression de la maladie; ORR, taux de réponse globale; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

ORR: CR+PR

adéterminé suivant les critères RECIST v1.1.

bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95%

cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier

 

Analyse d'efficacité (date de clôture du recueil des données: 30 août 2021)

Cette analyse d'efficacité repose sur les données de 60 patients atteints d'un CPNPC avec mutation de MET non traités qui ont été inclus dans la cohorte 5b (28 patients) complétée par la cohorte 7 (32 patients) et de 100 patients atteints d'un CPNPC avec mutation de MET déjà traités qui ont été inclus dans la cohorte 4 (69 en traitement de deuxième/troisième ligne), complétée par la cohorte 6 (31 patients en traitement de deuxième ligne).

Les caractéristiques initiales correspondaient à celles de l'analyse initiale (voir celle-ci). Dans les cohortes des patients précédemment traités (cohortes 4 et 6) (n = 100), 91% avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 86% une chimiothérapie à base de platine antérieure, 32% une immunothérapie antérieure et 16% deux traitements systémiques.

Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET précédemment traités sont résumés dans les tableaux 6 et 7.

Tableau 6: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) (date de clôture du recueil des données: 30 août 2021)

Paramètres d'efficacité

Cohorte 5b

(N = 28)

Cohorte 7

(N = 32)

Tabrecta

selon le BIRC

Tabrecta selon l'investigateur

Tabrecta

selon le BIRC

Tabrecta selon l'investigateur

Taux de réponse globale (ORR)a (IC à 95%)b

67,9%

(47,6; 84,1)

60,7%

(40,6; 78,5)

68,8%

(50,0; 83,9)

56,3%

(37,7; 73,6)

Réponse complète, n (%)

2 (7,1)

0 (0,0)

1 (3,1)

1 (3,1)

Réponse partielle, n (%)

17 (60,7)

17 (60,7)

21 (65,6)

17 (53,1)

Durée de la réponse (DOR)a

 

 

 

 

Nombre de répondeurs, n

19

17

22

18

Médiane, mois (IC à 95%)c

12,58

(5,55; NE)

13,83

(4,27; 25,33)

16,59

(8,34; NE)

15,21

(6,77; NE)

Patients avec DOR ≥6 mois

68,4%

76,5%

72,7%

77,8%

Patients avec DOR ≥12 mois

47,4%

52,9%

50,0%

61,1%

Survie sans progressiona

 

 

 

 

Nombre d'événements, n (%)

18 (64,3)

23 (82,1)

19 (59,4)

22 (68,8)

Progression de la maladie (PD), n (%)

15 (53,6)

22 (78,6)

15 (46,9)

18 (56,3)

Décès, n (%)

3 (10,7)

1 (3,6)

4 (12,5)

4 (12,5)

Médiane, mois (IC à 95%)c

12,42

(8,21; 23,39)

11,99

(5,52; 16,92)

12,45

(6,87; 20,50)

9,79

(5,75; 16,36)

Survie globale

 

 

Nombre d'événements, n (%)

17 (60,7)

13 (40,6)

Médiane, mois (IC à 95%)c

20,76 (12,42; NE)

NE (12,85; NE)

Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; ORR, taux de réponse globale; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

ORR: CR+PR

adéterminé suivant les critères RECIST v1.1.

bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95%

cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier

 

Tableau 7: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) (date de clôture du recueil des données: 30 août 2021)

Paramètres d'efficacité

Cohorte 4 (2/3L)

N = 69

Cohorte 6 (2L)

N = 31

Tabrecta

selon le BIRC

Tabrecta selon l'investigateur

Tabrecta

selon le BIRC

Tabrecta selon l'investigateur

Taux de réponse globale (ORR)a (IC à 95%)b

40,6%

(28,9; 53,1)

43,5%

(31,6; 56,0)

51,6%

(33,1; 69,8)

45,2%

(27,3; 64,0)

Réponse complète (CR), n (%)

1 (1,4)

1 (1,4)

0 (0,0)

0 (0,0)

Réponse partielle (PR), n (%)

27 (39,1)

29 (42,0)

16 (51,6)

14 (45,2)

Durée de la réponse (DOR)a

 

 

 

 

Nombre de répondeurs, n

28

30

16

14

Médiane, mois (IC à 95%)c

9,72

(5,55; 12,98)

8,31

(5,45; 12,06)

9,05

(4,17; NE)

15,75

(4,17; 27,60)

Patients avec DOR ≥6 mois

64,3%

60,0%

62,5%

64,3%

Patients avec DOR ≥12 mois

32,1%

33,3%

43,8%

50,0%

Survie sans progressiona

 

 

 

 

Nombre d'événements, n (%)

60 (87,0)

63 (91,3)

23 (74,2)

23 (74,2)

Progression de la maladie (PD), n (%)

54 (78,3)

55 (79,7)

21 (67,7)

21 (67,7)

Décès, n (%)

6 (8,7)

8 (11,6)

2 (6,5)

2 (6,5)

Médiane, mois (IC à 95%)c

5,42 (4,17; 6,97)

4,80 (4,11; 7,75)

6,93 (4,17; 13,34)

6,90 (5,55; 17,31)

Survie globale

 

 

 

 

Nombre d'événements, n (%)

53 (76,8)

17 (54,8)

Médiane, mois (IC à 95%)c

13,57 (8,61; 22,24)

24,28 (13,54; NE)

Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; NE, non évaluable; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; ORR, taux de réponse globale; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

ORR: CR+PR

adéterminé suivant les critères RECIST v1.1.

bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95%

cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier

 

Pharmacocinétique

Absorption

Chez l'homme, l'absorption a lieu rapidement après l'administration orale du capmatinib. Chez les patients atteints d'un cancer, les pics plasmatiques (Cmax) de capmatinib ont été atteints environ 1 à 2 heures (Tmax) après l'administration d'une dose orale de 400 mg de capmatinib en comprimés. L'absorption après administration orale des comprimés de capmatinib est estimée à plus de 70%. Des augmentations de l'exposition systémique (ASCinf et Cmax) proportionnelles à la dose ont été observées pour des doses de capmatinib comprises entre 200 à 400 mg deux fois par jour.

Influence de la consommation de nourriture

La nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du capmatinib de manière cliniquement significative. Tabrecta peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lorsque le capmatinib a été administré à des sujets sains avec de la nourriture, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 46% de l'ASCinf du capmatinib comparativement à l'administration du capmatinib à jeun. La Cmax est restée inchangée. Un repas pauvre en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib chez les sujets sains.

Lorsque le capmatinib a été administré à des patients atteints d'un cancer à raison de 400 mg deux fois par jour, l'exposition (ASC0–12h) après administration du capmatinib avec de la nourriture était similaire à l'exposition après administration du capmatinib à jeun.

Distribution

Le capmatinib est lié à 96% aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de sa concentration. Chez les patients atteints d'un cancer, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre (Vss/F) est de 164 l.

Le rapport sang-plasma était de 1,5 (concentrations comprises entre 10 et 1000 ng/ml), mais il a diminué à 0,9 pour des concentrations plus élevées (concentration de 10 000 ng/ml), ce qui indique une saturation de la distribution dans les globules rouges.

Métabolisme

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo ont montré que le capmatinib est principalement éliminé par le métabolisme impliquant le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et l'aldéhyde oxydase. La biotransformation du capmatinib a lieu principalement grâce à des réactions métaboliques de phase I, notamment la C-hydroxylation, la formation de lactame, la N-oxydation, la N-désalkylation, la formation d'acide carboxylique et des combinaisons de celles-ci. Les réactions de phase II incluent la glucuronoconjugaison de métabolites oxydés. Le composant radioactif présent le plus souvent dans le plasma est le capmatinib intact (42,9% de l'ASC0–12h de la radioactivité). Le métabolite circulant le plus important, le M16 (CMN288), est pharmacologiquement inactif et représente 21,5% de la radioactivité dans l'ASC0-12h plasmatique.

Élimination

On s'attend à ce qu'un état d'équilibre soit atteint environ 3 jours après l'administration orale de capmatinib 400 mg deux fois par jour avec une moyenne géométrique pour le taux d'accumulation de 1,39 (coefficient de variation (CV): 42,9%). La demi-vie d'élimination effective (calculée sur la base de la moyenne géométrique du taux d'accumulation) du capmatinib est de 6,54 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CLss/F) du capmatinib a été de 19,8 l/h.

Le capmatinib est principalement éliminé par voie métabolique et excrétion finale dans les fèces. Après une seule administration orale de capmatinib[14C] à des sujets sains, 78% de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les fèces, dont 42% sous forme de capmatinib intact, et 22% dans l'urine. L'élimination du capmatinib intact dans l'urine est négligeable.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une étude a été réalisée avec des participants non cancéreux et présentant différents grades de troubles de la fonction hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh; les participants ont reçu une dose unique de 200 mg de capmatinib. La moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) du capmatinib était diminuée d'environ 23% et 9%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) ou modérée (n = 8) et augmentée d'environ 24% chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère (n = 6), comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale (n = 9). Comparativement aux participants présentant une fonction hépatique normale, la Cmax était diminuée d'environ 28% et 17%, respectivement, chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, tandis que chez les participants présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax était similaire (plus élevée de 2%) à celle des participants présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib.

Troubles de la fonction rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 207 patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (ClCr) ≥90 ml/min), 200 patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à 89 ml/min) et 94 patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min), une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au capmatinib. Tabrecta n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Âge/sexe/appartenance ethnique/poids corporel

Dans l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1), 61% des 373 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 18% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au capmatinib.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les études de pharmacologie de sécurité réalisées avec le capmatinib n'ont pas montré d'effets significatifs sur le SNC et les fonctions respiratoires chez le rat ni d'effets sur la fonction cardiovasculaire chez le singe. Le capmatinib a inhibé le courant potassique hERG de 50% à 18,7 microM.

Toxicité en cas d'administration répétée

Des études de toxicité en cas d'administration répétée réalisées sur le rat et le singe cynomolgus ont révélé les organes ou systèmes cibles suivants: le pancréas, le cerveau/système nerveux central (SNC), le foie et éventuellement le rein.

Des troubles réversibles du pancréas ont été observés chez le rat et le singe dans des études d'une durée de 28 jours et de 13 semaines, notamment une vacuolisation et/ou une apoptose des cellules acineuses du pancréas sans inflammation, occasionnellement accompagnées d'une augmentation de l'amylase ou de la lipase. Chez le rat, les doses de 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez le mâle et de 30 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez la femelle ont été associées à des modifications réversibles de faible grade du pancréas dans des études de 28 jours et/ou de 13 semaines. Chez le singe, les résultats incluent une apoptose réversible des cellules acineuses du pancréas de faible grade dans tous les groupes avec une augmentation de l'amylase sérique à la dose élevée de 150 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 28 jours, et des augmentations de l'amylase et de la lipase pour un petit nombre d'animaux à une dose de 75 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 13 semaines.

Dans une étude de toxicité d'une durée de 28 jours réalisée sur le rat, des signes de toxicité pour le SNC (tels que tremblements et/ou convulsions) et des manifestations histopathologiques d'une vacuolisation de la substance blanche dans le thalamus ont été observés à une dose de 60 mg/kg/jour chez les femelles et de 120 mg/kg/jour chez les mâles. Par ailleurs, les résultats d'une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines réalisée sur le rat ont reproduit les effets sur le système nerveux central et les observations histopathologiques dans le cerveau, et ont également montré que les effets sur le SNC et les lésions cérébrales étaient réversibles. Ces résultats ont été observés à des doses ≥2,2 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Dans certains cas, les lésions cérébrales ont été associées à un décès précoce et/ou des convulsions ou des tremblements. Dans des études réalisées sur le singe cynomolgus, aucun signe de toxicité pour le SNC ou d'anomalies du cerveau n'a été observé. Les concentrations de capmatinib dans les tissus cérébraux du rat correspondaient à peu près à 9% des concentrations plasmatiques.

De légères modifications des taux sériques d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT et/ou SDH) ont été observées dans plusieurs études différentes réalisées sur le rat et le singe. Ces modifications étaient limitées à des augmentations minimales à légères, très variables, pour lesquelles aucune relation dose-effet claire n'a été identifiée. Ces augmentations des enzymes hépatiques ont souvent été observées dans le foie sans corrélat histologique, à l'exception d'une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe qui a montré une infiltration neutrophile sous-capsulaire minimale à faible, réversible, en relation avec la nécrose d'une cellule unique chez le mâle à une dose de 75 mg/kg/jour.

Dans une étude d'une durée de 28 jours réalisée sur le singe, des modifications histopathologiques ont été observées dans les reins; des dépôts légers à modérés d'une matière amphophile, semblable à des cristaux, entourée de cellules géantes plurinucléées, ont été observés dans l'interstitium rénal et/ou la lumière tubulaire à des doses de 75 mg/kg/jour (2,2 fois l'exposition humaine) et supérieures. Dans une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe, aucun précipité et aucune toxicité rénale n'ont toutefois été observés à aucune des posologies testées (jusqu'à 75 mg/kg/jour, 2,9 fois l'exposition humaine). Les examens réalisés afin d'identifier les cristaux ont montré qu'il ne s'agissait pas de capmatinib ni de ses métabolites, mais de précipités de phosphate de calcium.

Dans les études générales de toxicologie réalisées sur le rat et le singe, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté à des doses correspondant à des expositions allant jusqu'à environ 3,6 fois l'exposition humaine à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC.

Mutagénicité

Le capmatinib n'a pas été mutagène dans le test de mutation inverse in vitro sur bactéries (test d'Ames) et il n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro dans les lymphocytes sanguins périphériques humains. Dans le test in vivo du micronoyau de moelle osseuse chez le rat, le capmatinib n'a pas été clastogène.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le capmatinib.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de développement embryo-fœtal réalisées sur le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant l'organogénèse des doses orales de capmatinib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour, respectivement. À une dose de 30 mg/kg/jour chez le rat et de 60 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était respectivement environ 1,4 et 1,5 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 400 mg deux fois par jour.

Chez le rat et le lapin, un poids fœtal diminué et une incidence accrue de malformations fœtales ont été observés pour une exposition prénatale au capmatinib à des doses correspondant à l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée (MRHD) de 400 mg deux fois par jour ou à des doses inférieures, sur la base de l'aire sous la courbe (ASC).

Chez le rat, une toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la prise alimentaire) a été observée à une dose de 30 mg/kg/jour. Les effets sur le fœtus à des doses ≥10 mg/kg/jour (avec une exposition systémique maternelle de 0,56 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) ont inclus un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation interne incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs, une courbure manquante ou réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, une langue plus étroite ou petite).

Chez le lapin, aucun effet maternel n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine). Les effets sur le fœtus ont inclus des petits lobes pulmonaires à une dose ≥5 mg/kg/jour (avec une exposition systémique de 0,016 fois l'exposition à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) et un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs/postérieurs, une courbure manquante ou réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, des petits lobes pulmonaires, une langue plus étroite ou petite) à des doses de 60 mg/kg/jour (avec une exposition maternelle systémique correspondant à 1,5 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour).

Photosensibilité

Des tests de photosensibilisation in vitro et in vivo réalisés avec le capmatinib suggèrent que le capmatinib a un potentiel de photosensibilisation. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) pour la photosensibilisation in vivo était de 30 mg/kg/jour (Cmax de 14 000 ng/ml), environ 2,9 fois supérieure à la Cmax chez l'homme à une dose de 400 mg deux fois par jour.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine. Protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le médicament ou le matériel résiduel non utilisés doivent être éliminés de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

67648 (Swissmedic)

Présentation

Tabrecta 150 mg: Boîte de 120 comprimés pelliculés. [A]

Tabrecta 200 mg: Boîte de 120 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mars 2023