AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Ondexxya 200 mg est autorisé pour une durée limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Ondexxya™ 200 mg poudre pour solution pour perfusion

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Andexanet alfa.

L'andexanet alfa est produit par des techniques d'ADN recombinant à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).

Excipients

Trométamol, chlorhydrate de trométamol, chlorhydrate de L-arginine, saccharose 200 mg, mannitol (E421), polysorbate 80 (E433).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion

Poudre lyophilisée stérile de couleur blanche à blanc cassé pour solution pour perfusion conditionnée dans un flacon à usage unique contenant 200 mg du principe actif andexanet alfa.

Après reconstitution de la poudre lyophilisée avec de l'eau stérile pour préparations injectables, le produit obtenu est une solution limpide, incolore ou légèrement jaune.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 10 mg d'andexanet alfa.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour les adultes traités par un inhibiteur direct du facteur Xa (FXa) (apixaban ou rivaroxaban) lorsqu'une réversion des effets anticoagulants est nécessaire en raison d'une hémorragie incontrôlée ou menaçant le pronostic vital.

Posologie/Mode d’emploi

Réservé à l'usage hospitalier.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

L'andexanet alfa est administré en bolus intraveineux à un débit cible d'approximativement 30 mg/min pendant 15 minutes (faible dose) ou 30 minutes (dose élevée) suivi par l'administration d'une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).

Tableau 1: schémas posologiques

Réversion des effets de l'apixaban ou du rivaroxaban

Le schéma posologique recommandé d'Ondexxya est basé sur l'inhibiteur respectif du FXa, sur la dose d'inhibiteur du FXa et sur le temps écoulé depuis la dernière prise de l'inhibiteur du FXa (voir tableau 2).

Tableau 2: résumé du schéma posologique pour la réversion des effets de l'apixaban ou du rivaroxaban

Si le dosage de la dernière prise d'anticoagulant ou l'intervalle entre la dernière dose et l'épisode hémorragique sont inconnus, aucune recommandation posologique n'est disponible. La mesure de la concentration initiale de l'inhibiteur du FXa doit étayer la décision clinique d'instaurer le traitement (si l'information concernant la concentration est disponible dans un délai acceptable).

Réintroduction du traitement antithrombotique

Suite à l'administration d'Ondexxya et à l'arrêt d'une hémorragie majeure, la réintroduction du traitement anticoagulant doit être envisagée pour prévenir tout événement thrombotique dû aux problèmes médicaux sous-jacents du patient. Le traitement antithrombotique peut être réinstauré dès qu'il est médicalement indiqué, après le traitement, si l'état clinique du patient est stable et si une hémostase correcte a été atteinte. L'avis médical doit mettre en regard les bénéfices de l'anticoagulation avec les risques d'une nouvelle hémorragie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Selon les données disponibles sur la clairance de l'andexanet alfa, aucune adaptation de la posologie n'est recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les effets d'une insuffisance rénale sur les niveaux d'exposition de l'andexanet alfa n'ont pas été étudiés. Selon les données disponibles sur la clairance, aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.

Patients âgés (de 65 ans et plus)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Sur les 477 sujets de l'étude ANNEXA-4 portant sur Ondexxya, 431 (90 %) étaient âgés de 65 ans et plus et 315 (66 %) étaient âgés de plus de 75 ans. Aucune différence globale relative à la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et il n'a pas été noté de différences de réponse au traitement entre ces deux groupes de patients selon d'autres rapports d'expérience clinique.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'andexanet alfa n'ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse

Après reconstitution du nombre approprié de flacons d'Ondexxya, la solution reconstituée (10 mg/ml) est administrée sans autre dilution si l'on utilise un pousse-seringue avec grandes seringues stériles ou des poches pour perfusion intraveineuse en polyoléfine (PO) ou chlorure de polyvinyle (PVC) vides appropriées (voir «Remarques concernant la manipulation» à la rubrique «Remarques particulières»). Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique doit être utilisé pour l'administration intraveineuse.

Ondexxya est administré en bolus IV à un débit cible d'approximativement 30 mg/min pendant 15 à 30 minutes, suivi par l'administration d'une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).

Pour toute information relative à la reconstitution du médicament avant utilisation, voir «Remarques concernant la manipulation» à la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Restrictions d'utilisation

L'efficacité clinique est basée sur la réversion de l'activité anti-FXa chez des volontaires sains ayant reçu de l'apixaban ou du rivaroxaban. L'andexanet alfa ne convient pas en pré-traitement d'une chirurgie en urgence. L'utilisation n'est pas recommandée pour la réversion de l'edoxaban ou de l'énoxaparine en raison d'un manque de données. L'andexanet alfa ne modifie pas les effets des inhibiteurs non basés sur le FXa (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

La surveillance du traitement doit être basée principalement sur les paramètres cliniques indicateurs d'une réponse appropriée (p. ex., obtention de l'hémostase), le manque d'efficacité (p. ex., reprise de l'hémorragie) et les événements indésirables (p. ex., événements thromboemboliques). Il ne faudrait pas que la surveillance du traitement par l'andexanet alfa soit basée sur l'activité anti-FXa. Les tests d'activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l'activité anti-FXa après l'administration de l'andexanet alfa, étant donné qu'ils donnent des niveaux d'activité anti-FXa faussement élevés, ce qui entraîne une sous-estimation importante de l'activité de réversion de l'andexanet alfa.

Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation de données chez des volontaires sains. Aucune validation n'a encore été obtenue. Les données issues de patients hémorragiques sont limitées.

Les données préliminaires suggèrent un risque plus élevé de thrombose chez les patients recevant la plus haute dose d'andexanet, préalablement le dosage le plus faible de l'inhibiteur anti-FXa et chez les patients sous rivaroxaban.

Des patients avec hémorragie intracrânienne (HIC) (GCS > 7 et hématome d'un volume < 60 ml) ont été inclus dans l'étude ANNEXA-4. Le traitement par andexanet alfa de patients présentant une HIC plus sévère n'a pas été étudié.

Événements thrombotiques

Des événements thrombotiques ont été rapportés à la suite d'un traitement par andexanet alfa (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les patients sous traitement par inhibiteur du FXa présentent des états pathologiques sous-jacents qui les prédisposent aux événements thrombotiques. La réversion de l'inhibiteur du FXa expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. De plus, un effet prothrombotique indépendant de l'andexanet alfa ne peut être exclu. La durée de cet effet chez les patients hémorragiques est inconnue. Les paramètres biologiques, tels que l'activité anti-FXa, la mesure de la génération de thrombine (ETP = Endogenous Thrombin Potential) ou les marqueurs de thrombose, peuvent ne pas être de bons indicateurs. Pour réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès qu'elle est médicalement justifiée, une fois le traitement de réversion terminé.

Les patients traités par Ondexxya doivent faire l'objet d'une surveillance des signes et symptômes d'un événement thromboembolique artériel et veineux, d'un événement ischémique et d'un arrêt cardiaque. Afin de réduire le risque thromboembolique, le traitement anticoagulant doit être repris dès que ceci est médicalement judicieux après l'administration d'Ondexxya.

La sécurité d'Ondexxya n'a pas été évaluée chez des patients ayant présenté des événements thromboemboliques ou une coagulation intravasculaire disséminée dans les 2 semaines précédant l'événement hémorragique ayant menacé le pronostic vital et nécessité un traitement par Ondexxya.

Utilisation de l'andexanet alfa en association avec d'autres mesures de soutien

L'andexanet alfa peut être utilisé en association avec des mesures hémostatiques standard de soutien qui doivent être envisagées selon les besoins médicaux.

La sécurité de l'andexanet alfa n'a pas été évaluée chez des patients qui ont reçu des concentrés de complexes prothrombiques, un facteur VIIa recombinant ou du sang complet dans les sept jours précédant l'événement hémorragique, car ces patients ont été exclus des essais cliniques. Sauf en cas de nécessité absolue, les traitements par facteur procoagulant (p. ex., concentré de complexe prothrombique (PCC) de 3 ou 4 facteurs/PCC activé, facteur VIIa recombinant, plasma frais congelé) et par sang complet doivent être évités en raison du manque de données concernant l'association avec ces traitements.

Interaction avec l'héparine

Il est recommandé de ne pas utiliser l'andexanet alfa avant l'héparinisation, par exemple avant, pendant et après la chirurgie, car l'andexanet alfa neutralise l'effet de l'héparine et annule donc l'effet anticoagulant préventif. Suite à cette interaction, ni l'effet de l'héparine ni celui de l'andexanet alfa ne peuvent être surveillés, puisque les tests de coagulation utilisés en clinique ne livrent pas de résultats fiables et ne peuvent pas être utilisés pour le monitoring. La durée de la neutralisation de l'héparine par l'andexanet alfa à considérer n'a pas été étudiée. L'utilisation de l'andexanet alfa comme antidote à l'héparine ou l'héparine de bas poids moléculaire n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).

Réactions liées à la perfusion

En cas de réactions légères ou modérées à la perfusion, une observation attentive peut être suffisante. Lors de symptômes modérés, une brève interruption ou le ralentissement de la perfusion peuvent être envisagés avec reprise de la perfusion après disparition des symptômes.

Interactions

Aucune étude d'interactions avec l'andexanet alfa n'a été réalisée.

Les données obtenues in vitro indiquent une interaction de l'andexanet alfa avec le complexe héparine-anti-thrombine III (ATIII) et la neutralisation de l'effet anticoagulant de l'héparine. Une perte de l'effet de l'héparine a été observée lors de l'utilisation hors RCP de l'andexanet alfa avant une chirurgie avec anticoagulation à l'héparine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de l'andexanet alfa comme antidote à l'héparine ou l'héparine de bas poids moléculaire n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation de l'andexanet alfa chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes concernant la toxicité lors de la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). L'andexanet alfa n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ignore si l'andexanet alfa est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par l'andexanet alfa.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée concernant les effets de l'andexanet alfa sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'andexanet alfa n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité a été évaluée dans le cadre d'essais cliniques incluant 417 sujets sains ayant reçu un inhibiteur du FXa, ainsi que dans un essai de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) chez 477 patients qui ont connu une hémorragie majeure et étaient sous traitement par un inhibiteur du FXa (le plus souvent apixaban et rivaroxaban).

Lors des essais cliniques chez des sujets sains sous inhibiteur du FXa et recevant ensuite de l'andexanet alfa, la fréquence des effets indésirables a été similaire dans le groupe traité par l'andexanet alfa (16,8 %) et dans le groupe recevant un placebo (12,2 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau 3 liste les effets indésirables selon les données intermédiaires de l'étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4, incluant 477 patients souffrant d'hémorragie majeure aiguë et traités par l'andexanet alfa. Les effets indésirables sont présentés par système organe-classe (SOC) et par ordre de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: liste des effets indésirables survenus chez les patients hémorragiques ayant reçu Ondexxya (n = 477)

^a Les symptômes/signes rapportés (rigidité, frissons, hypertension, désaturation en oxygène, agitation et confusion) étaient transitoires et d'intensité légère à modérée.

Description de certains effets indésirables

Dans l'étude ANNEXA 4, 50 patients sur 477 (11 %) ont présenté un ou plusieurs des événements thrombotiques suivants: attaque (22/50), thrombose veineuse profonde (12/50), infarctus du myocarde (9/50), embolie pulmonaire (5/50) et accident ischémique transitoire (2/50). Le délai médian avant l'événement thrombotique était de 10 jours. 19 patients sur 50 ayant présenté un événement thromboembolique l'ont subi au cours des 3 premiers jours. Sur les 477 patients traités par Ondexxya, 308 ont reçu au moins une dose d'anticoagulant à titre prophylactique dans les 30 jours qui ont suivi le traitement. Sur ces 308 patients, 15 patients (5 %) ont présenté un événement thrombotique après la reprise du traitement anticoagulant, tandis que chez les 169 patients qui ne recevaient pas de traitement anticoagulant en prophylaxie, 35 (21 %) ont présenté un événement thrombotique.

Aucun événement thrombotique n'a été observé chez 417 volontaires sains ayant reçu des inhibiteurs du FXa et traités par Ondexxya.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage de l'andexanet alfa. Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC

V03AB38

Mécanisme d'action

L'andexanet alfa est une forme recombinante de la protéine humaine Xa qui a été modifiée pour inhiber l'activité enzymatique du FXa. La sérine du site actif a été remplacée par de l'alanine, rendant la molécule incapable de se cliver et d'activer la prothrombine, et le domaine acide gamma-carboxyglutamique (Gla) a été retiré pour éliminer la capacité de la protéine à former le complexe prothrombinase, retirant ainsi tout effet anticoagulant.

L'andexanet alfa est un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du FXa. Le principal mécanisme d'action est la liaison et la séquestration de l'inhibiteur du FXa, bien qu'il puisse y avoir une contribution mineure par l'inhibition de l'activité de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) par liaison au TFPI. L'interaction entre l'andexanet alfa et le TFPI n'a pas été complètement décrite. L'andexanet alfa se lie directement aux inhibiteurs du FXa avec une haute affinité, rendant ces derniers incapables d'exercer leurs effets anticoagulants.

Pharmacodynamique

Les effets de l'andexanet alfa peuvent être mesurés à l'aide de tests quantifiant l'activité anti-FXa, la fraction libre de l'inhibiteur du FXa et la production de thrombine.

Les tests d'activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l'activité anti-FXa après l'administration de l'andexanet alfa. Étant donné la liaison réversible de l'andexanet alfa à l'inhibiteur FXa, la forte dilution de l'échantillon utilisé dans ces tests conduit à dissocier l'inhibiteur de l'andexanet alfa, ce qui a pour résultat de détecter des niveaux d'activité anti-FXa faussement élevés, entraînant ainsi une sous-estimation importante de l'activité de réversion de l'andexanet alfa.

En plus de sa capacité à se lier aux inhibiteurs du FXa, le rivaroxaban et l'apixaban, à l'edoxaban et au complexe énoxaparine-ATIII, il est avéré que l'andexanet alfa inhibe l'activité du TFPI. La dose et le schéma posologique de l'andexanet alfa nécessaires pour inverser l'activité anti-FXa et pour rétablir la production de thrombine ont été déterminés au cours d'études d'évaluation de doses chez des sujets sains.

L'administration d'andexanet alfa en bolus suivie d'une perfusion continue de deux heures a entraîné une diminution rapide de l'activité anti-FXa (dans les deux minutes suivant la fin de l'administration du bolus) qui est ensuite restée réduite pendant toute la durée de la perfusion continue. L'activité anti-FXa est revenue à des valeurs égales à celles observées avec le placebo environ deux heures après la fin de l'administration en bolus ou de la perfusion continue, tandis que l'activité TFPI dans le plasma est revenue aux valeurs précédant le traitement entre 72 et 93 heures après l'administration d'andexanet alfa.

Le rétablissement de la production de thrombine après l'administration d'andexanet alfa était fonction de la dose et du schéma posologique et ne correspondait pas à l'activité anti-FXa au-delà d'approximativement quatre heures (voir ci-dessous, «Rétablissement de la génération de thrombine»).

Une augmentation de la production de thrombine induite par le facteur tissulaire (FT) au-dessus de la valeur initiale (avant l'anticoagulation) s'est produite dans les 2 minutes suivant l'administration en bolus de l'andexanet alfa et s'est maintenue pendant toute la durée de la perfusion continue. La production de thrombine induite par le FT a été supérieure à celle observée avec le placebo pendant au moins 22 heures pour les inhibiteurs directs du FXa, le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban et pendant une durée maximale de 15 heures pour l'énoxaparine. L'augmentation soutenue de la production de thrombine au-dessus de la plage initiale et par rapport aux valeurs obtenues avec le placebo n'a pas été observée dans un test de production de thrombine activée par contact (un test qui n'est pas affecté par l'interaction entre le FT et le TFPI).

Modélisation et simulation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la population (PK/PD)

La modélisation et les simulations PK/PD reposent sur l'interaction entre la pharmacocinétique de l'andexanet alfa et celle des inhibiteurs du FXa et sur les relations entre les biomarqueurs, ici l'activité anti-FXa, l'activité TFPI et l'ETP. Des incertitudes subsistent quant à la différence d'effet des anticoagulants apixaban ou rivaroxaban, à la durée de l'effet de réversion dépendant de l'effet anti-TFPI et à la nécessité d'une perfusion continue. Les simulations chez les patients hémorragiques sont moins précises que celles chez les volontaires sains en raison de la grande variabilité interindividuelle.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'andexanet alfa ont été évaluées comme suit:

1.études de phase II randomisées, contrôlées contre placebo d'évaluation de doses chez des volontaires sains recevant des inhibiteurs du FXa afin d'établir les doses nécessaires à la réversion;

2.deux études de phase III, une avec l'apixaban, l'autre avec le rivaroxaban, pour confirmer l'efficacité des schémas à dose élevée et faible;

3.une étude ouverte de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) mondiale, multicentrique, prospective et ouverte, menée chez des patients présentant un épisode hémorragique majeur aigu nécessitant une réversion urgente de l'anticoagulation du FXa.

Réversion des effets anticoagulants chez des sujets sains âgés de 50 à 75 ans (études 14-503 et 14-504)

Dans une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, des sujets sains d'un âge médian de 56,5 ans et recevant 5 mg d'apixaban deux fois par jour ont reçu de l'andexanet alfa (n = 24) en bolus IV de 400 mg, immédiatement suivi d'une perfusion IV de 4 mg par minute pendant 120 minutes (480 mg) ou un placebo (n = 8).

Dans une étude similaire, des sujets d'un âge médian de 57 ans recevant quotidiennement 20 mg de rivaroxaban ont reçu de l'andexanet alfa (n = 26) sous forme de bolus IV de 800 mg, immédiatement suivi d'une perfusion IV de 8 mg par minute pendant 120 minutes (960 mg) ou un placebo (n = 13).

Réduction de l'activité anti-FXa

Le critère principal d'évaluation des études 14-503 (apixaban) et 14-504 (rivaroxaban) était la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa de la situation initiale au nadir après perfusion.

Parmi les sujets traités par l'apixaban dans l'étude 14-503, la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa était de -92,34 % (± 2,809 %) pour le groupe andexanet alfa et de -32,70 % (± 5,578 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l'anticoagulant.

Parmi les sujets traités par le rivaroxaban dans l'étude 14-504, la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa était de -96,72 % (± 1,838 %) pour le groupe andexanet alfa et de -44,75 % (± 11,749 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l'anticoagulant.

La figure 1 montre l'évolution de l'activité anti-FXa avant et après l'administration d'andexanet alfa. La réduction de l'activité anti-FXa est en corrélation avec le rétablissement de la production de thrombine. Les seuils d'activité anti-FXa pour la normalisation de la production de thrombine (définis par l'ETP moyenne et les écarts-types) ont été estimés à 44,2 ng/ml (dans les limites d'un écart-type de l'ETP normale) à partir des données regroupées des études 14-503 et 14-504, comme l'illustre la figure.

Figure 1: variation de l'activité anti-FXa (ng/ml) chez des sujets sains recevant un traitement anticoagulant par apixaban (A - étude 14-503) et rivaroxaban (B - étude 14-504)

(A)

(B)

Rétablissement de la génération de thrombine

Dans les deux études 14-503 et 14-504, le traitement par l'andexanet alfa a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la production de thrombine chez les sujets sains sous traitement anticoagulant par apixaban ou rivaroxaban comparativement au placebo (p < 0,0001). Le rétablissement de la production de thrombine à l'intérieur de la plage normale (définie comme un écart-type par rapport aux valeurs initiales) en deux minutes et maintenu pendant 20 heures a été obtenu avec le bolus seul et le bolus plus la perfusion pour les patients sous apixaban traités par l'andexanet alfa à faible dose. Chez les sujets sous rivaroxaban, l'administration d'andexanet alfa à haute dose (bolus plus perfusion) a entraîné une production augmentée de thrombine supérieure à deux écarts-types. Aucune évaluation clinique n'a été effectuée chez les sujets traités par apixaban et andexanet alfa à dose élevée et aucune évaluation n'a été effectuée chez les sujets traités par rivaroxaban et andexanet alfa à faible dose lors de ces études.

Variation par rapport aux valeurs initiales de la concentration d'inhibiteur libre du FXa au nadir

Les concentrations moyennes libres d'apixaban et de rivaroxaban étaient respectivement < 3,5 ng/ml et de 4 ng/ml après administration de l'andexanet alfa en bolus et ont été maintenues tout au long de la perfusion en continu. Ces niveaux d'inhibiteur libre du FXa génèrent peu ou pas d'effet anticoagulant.

Réversion de l'anticoagulation par l'inhibiteur du FXa chez les patients présentant une hémorragie majeure aiguë (étude 14-505 ANNEXA-4)

Dans une étude multinationale, prospective, à un bras, ouverte, Ondexxya a été administré à 477 patients traités par des inhibiteurs du FXa, dont 419 sous apixaban ou rivaroxaban, qui se sont présentés pour une hémorragie majeure aiguë. Les deux principaux co-critères d'évaluation étaient: a) la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa de la situation initiale au nadir entre la fin de l'administration du bolus jusqu'à la fin de la perfusion, et b) le taux d'hémostase efficace dans les 12 heures suivant la perfusion, selon l'évaluation par un comité indépendant d'adjudication des critères ignorant les taux d'activité anti-FXa.

Sur les 477 patients ayant reçu Ondexxya, l'efficacité était évaluable chez 347 patients, ce qui se définissait par les patients qui 1) présentaient une activité anti-FXa initiale d'au moins 75 ng/ml sous traitement par l'apixaban ou le rivaroxaban, d'au moins 40 ng/ml sous traitement par l'edoxaban ou d'au moins 0,25 U.I./ml sous traitement par l'énoxaparine et qui 2) remplissaient les critères d'éligibilité pour une hémorragie majeure aiguë.

La diminution médiane (intervalle de confiance [IC] à 95 %) de l'activité anti-FXa observée entre la situation initiale et le nadir était de -93 % (-94 %, -92 %) pour l'apixaban et de -94 % (-95 %; -93 %) pour le rivaroxaban. Sur les 347 patients de la population d'efficacité, l'hémostase efficace était évaluable chez 340 patients selon le comité indépendant. Globalement, l'efficacité hémostatique était bonne ou excellente chez 80 % des 340 patients, chez 79 % des 169 patients recevant de l'apixaban et chez 80 % des 127 patients recevant du rivaroxaban.

Au cours de l'étude ANNEXA-4, 81 (17 %) des 477 patients de la population d'analyse de la sécurité sont décédés. Il y a eu 41 décès d'origine cardiovasculaire liés à des hémorragies, 20 décès d'origine cardiovasculaire non liés à des hémorragies, 15 décès d'origine non cardiovasculaire et 5 décès de cause incertaine ou inconnue. L'intervalle moyen avant le décès a été de 15 jours après le traitement. Parmi les 81 patients décédés, les types d'hémorragie étaient: hémorragie intracrânienne chez 60 patients (74 %), saignements gastro-intestinaux chez 15 patients (19 %) et autres types d'hémorragie chez 6 patients (7 %).

L'amélioration de l'hémostase n'a pas été établie dans une étude contrôlée. Ondexxya ne s'est pas avéré efficace pour le traitement des hémorragies liées aux inhibiteurs du FXa autres que l'apixaban ou le rivaroxaban.

Immunogénicité

345 sujets sains traités par l'andexanet alfa ont été examinés pour la recherche d'anticorps à réaction croisée avec l'andexanet alfa et d'anticorps dirigés contre le facteur X et FXa. Des anticorps anti-andexanet alfa non neutralisants, apparus au cours du traitement, ont été détectés dans environ 10 % des cas (35/345). Ces anticorps étaient généralement à faible titre et aucune conséquence clinique n'a été observée. Aucun anticorps neutralisant ou anticorps dirigés contre le facteur X ou le FXa n'a été détecté. La fréquence des anticorps positifs, non neutralisants, dirigés contre l'andexanet alfa après le traitement chez les patients de l'étude ANNEXA-4 (8,0 % ou 25/314 patients) a été similaire à celle observée chez les sujets sains.

Évolution de la réversion de l'activité anti-FXa

L'évolution de l'administration d'Ondexxya au cours des études menées chez des volontaires sains et de l'étude ANNEXA-4 chez des patients hémorragiques était homogène. Par rapport à la valeur initiale, une diminution rapide et importante de l'activité anti-FXa a été observée après l'administration en bolus d'Ondexxya. Cette diminution s'est maintenue jusqu'à la fin de la perfusion continue d'Ondexxya. L'activité anti-FXa est revenue à des niveaux égaux au placebo environ 2 heures après la fin de l'administration du bolus ou de la perfusion continue. Par la suite, l'activité anti-FXa a diminué à un rythme similaire à celui de la clairance des inhibiteurs du FXa.

Au total, 128 patients de l'étude ANNEXA-4 étaient sous anticoagulants et présentaient des valeurs initiales élevées d'activité anti-FXa (> 150 ng/ml pour l'apixaban, > 300 ng/ml pour le rivaroxaban et > 1,0 UI/ml pour l'énoxaparine). Après l'administration d'Ondexxya, ces patients ont présenté une diminution de l'activité anti-FXa et obtenu des réductions médianes de 96 % pour le rivaroxaban et de 92 % pour l'apixaban.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Pas de données disponibles (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Ondexxya est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

L'exposition aux doses élevée et faible de l'andexanet alfa est proportionnelle à la dose selon l'évaluation de l'AUC_0-∞, de l'AUC_0-last et de la C_max. La pharmacocinétique de l'andexanet alfa n'a pas été étudiée chez les patients hémorragiques pour des raisons de faisabilité.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

La moyenne géométrique (± ET) du volume de distribution (Vd_ss) de l'andexanet alfa est de 9,47 l (min: 6,08, max.: 15,3) pour la dose de 400 mg et 8,94 l (min: 5,36, max.: 23,1) pour la dose de 800 mg et est approximativement équivalente au volume sanguin.

Métabolisme

Pas de données disponibles.

Élimination

La clairance (l/h) de l'andexanet alfa est de 6,52 (min: 4,21, max.: 9,13) l/h pour la dose de 400 mg et 6,29 l/h (min: 3,83, max.: 13,9) pour la dose de 800 mg avec une faible élimination rénale. La demi-vie d'élimination est de 3,78 h (min: 2,59, max.: 6,39) pour la dose de 400 mg et 4,24 h (min: 2,47, max.: 6,52) pour la dose de 800 mg. D'après ce que l'on sait de la cinétique de disposition du FXa natif, l'andexanet alfa est probablement rapidement décomposé dans le plasma par les protéases endogènes, ce qui correspond à sa demi-vie efficace relativement courte (une heure).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'élimination biliaire et/ou fécale des protéines thérapeutiques n'est pas une voie connue d'élimination des protéines. Par conséquent, il n'est pas jugé nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez des patients atteints d'insuffisance rénale. D'après les données pharmacocinétiques disponibles, l'andexanet alfa présente une clairance rénale faible ou nulle et ne nécessiterait donc pas d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Patients âgés

Dans une étude comparant la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez des sujets âgés (65-69 ans) et plus jeunes (26-42 ans) en bonne santé ayant reçu de l'apixaban, la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez les sujets âgés n'était pas statistiquement différente de celle observée chez les sujets jeunes.

Sexe

D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'andexanet alfa.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'andexanet alfa n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/toxicité en cas d'administration répétée

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée, menées jusqu'à pendant deux semaines chez le rat et le singe n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Mutagénicité/carcinogénicité

Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l'andexanet alfa n'a été réalisée. Compte tenu du mécanisme d'action du médicament et des caractéristiques des protéines, aucun effet cancérogène ou génotoxique n'est attendu.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la reproduction et le développement des animaux n'a été menée avec l'andexanet alfa. Aucune étude expérimentale chez l'animal n'a été menée pour évaluer les effets de l'andexanet alfa sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Médicament reconstitué

La stabilité chimique et physique de la solution a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante ou pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C dans le flacon de conditionnement primaire. La solution reconstituée dans la poche pour perfusion intraveineuse est stable pendant 8 heures à température ambiante. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée et de vue des enfants.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique «Stabilité après ouverture».

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution

Avant de commencer la reconstitution, préparer ce qui suit:

·Le nombre calculé de flacons (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

·Le même nombre de seringues de solvant de 20 ml (ou plus), dotées d'une aiguille 20 G (ou plus).

·Des tampons imbibés d'alcool.

·Une grande seringue stérile (40 ml ou plus). Si la préparation est administrée au moyen d'un pousse-seringue, plusieurs seringues doivent être utilisées pour contenir le volume final du produit reconstitué.

·Poches composées de polyoléfine (PO) ou de chlorure de polyvinyle (PVC) (250 ml ou moins) pour perfusion intraveineuse pour contenir le volume final du produit reconstitué (si le produit est administré au moyen de poches pour perfusion IV).

·Eau pour préparations injectables.

·Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique.

Il est inutile de ramener l'andexanet alfa à température ambiante avant la reconstitution ou l'administration au patient. Les règles d'asepsie habituelles doivent être respectées durant la reconstitution.

Chaque flacon est reconstitué conformément aux instructions suivantes:

1.Retirer l'opercule de chaque flacon.

2.Essuyer le bouchon en caoutchouc de chaque flacon avec un tampon imbibé d'alcool.

3.À l'aide d'une seringue de 20 ml (ou plus) et d'une aiguille 20 G (ou plus), prélever 20 ml d'eau pour préparations injectables.

4.Introduire l'aiguille de la seringue à travers le centre du bouchon en caoutchouc.

5.Pousser lentement le piston pour injecter les 20 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon en dirigeant le flux vers la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse.

6.Agiter doucement chaque flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. NE PAS SECOUER les flacons pour éviter toute formation de mousse. La durée de dissolution pour chaque flacon est d'environ trois à cinq minutes.

7.La solution reconstituée doit faire l'objet d'une inspection visuelle à la recherche de particules et/ou d'une coloration anormale avant l'administration. Ne pas utiliser en présence de particules opaques ou en cas de coloration anormale.

8.Pour une reconstitution la plus efficace possible de la dose nécessaire, et pour réduire le risque d'erreur, injecter 20 ml d'eau pour préparations injectables dans chaque flacon nécessaire avant de passer à la prochaine étape.

9.La solution reconstituée d'Ondexxya dans les flacons est stable pendant une durée maximale de 8 heures à température ambiante ou peut être conservée pendant une durée maximale de 24 heures à 2 °C à 8 °C.

Administration au moyen d'un pousse-seringue

1.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l'aide d'une seringue de grand volume (40 ml ou plus) équipée d'une aiguille 20 G (ou plus).

2.Préparer le bolus et la perfusion dans des seringues de grand volume séparées.

3.En raison du volume supplémentaire, le bolus et la perfusion à haute dose doivent être séparés en seringues supplémentaires (respectivement deux seringues pour le bolus et pour la perfusion).

4.Pour éviter tout transfert involontaire d'air, veiller à maintenir l'aiguille vers le haut et à ne pas poser la seringue entre les prélèvements dans les différents flacons.

5.Connecter l'équipement auxiliaire (p.ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pousse-seringue) en préparation de l'administration.

6.Administrer la solution reconstituée au débit approprié.

7.Jeter tous les flacons, seringues, aiguilles utilisés, y compris toute partie de la solution reconstituée non utilisée.

Administration au moyen de poches pour perfusion intraveineuse

1.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l'aide d'une seringue de grand volume (40 ml ou plus) équipée d'une aiguille 20 G (ou plus).

2.Transférer la solution reconstituée de la seringue dans une poche pour perfusion intraveineuse en polyoléfine (PO) ou en chlorure de polyvinyle (PVC) vide appropriée avec un volume de 250 ml ou moins.

3.Répéter les étapes 1 et 2 autant de fois que nécessaire pour transférer le volume complet du bolus et de la perfusion dans des poches en PO ou PVC pour perfusion IV.

4.Il est recommandé de diviser le bolus et la perfusion en deux poches distinctes pour assurer un débit d'administration correct. Bien qu'il soit également permis de combiner le bolus et la perfusion dans une seule poche pour perfusion intraveineuse en PO ou PVC, la bonne vitesse de perfusion doit être assurée lors du passage du bolus à la perfusion.

5.Connecter l'équipement auxiliaire (p.ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pompe IV) en préparation de l'administration.

6.Administrer la solution reconstituée au débit approprié.

7.La solution reconstituée d'Ondexxya dans des poches pour perfusion intraveineuse est stable pendant une durée maximale de huit heures à température ambiante.

Élimination

Tous les flacons, seringues, aiguilles utilisés, y compris toute partie de la solution reconstituée non utilisée, doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67759 (Swissmedic)

Présentation

Conditionnement: 4 ou 5 flacons (A)

Poudre en flacon de 20 ml (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Juin 2023